共价肠黏附性TGR5激动剂在炎症性肠病中的应用

本发明属于医药，具体涉及一类马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备治疗炎症性肠病药物中的应用。

背景技术：

1、炎症性肠病(ibd)是一类肠道慢性炎症性疾病的总称，具有连续的谱系，根据宏观症状和微观受累部位的不同主要分为两大类，克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)。ibd虽然是一种全球性疾病，但各个国家的发病率并不均衡，欧美国家的发病率高于亚洲国家。在北美地区，克罗恩病发病率为6.3/10万～23.8/10万；在亚洲地区，克罗恩病发病率约为0.54/10万。近年来，随着我国经济社会的高速发展、人口的不断增加，部分居民饮食摄入的高热量化，炎症性肠病的发病率逐年攀升，逐渐成为一种影响居民生活质量指数的消化系统常见疾病。炎症性肠病患者的症状主要为间歇性腹痛、腹泻和血性腹泻；另外还有一些肠外表现，例如关节、肝脏、胆囊和皮肤等部位的病变，病程迁延，难以治愈，长期反复发作会增加肠道癌变的风险。炎症性肠病病因未明，目前认为与肠道免疫反应失衡、肠道通透性增高、菌群代谢紊乱密切相关。ibd经典治疗药物主要是5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物靶向制剂等，上述药物的治疗目的均集中在降低肠道炎症反应上，只能诱导缓解，延缓复发，不能达到临床治愈，能够修复肠上皮屏障和调节结肠菌群代谢的全新药物仍有待开发。

2、tgr5又名gpbar1，是一种g蛋白偶联受体，配体有天然初次级胆汁酸、人工合成的甾体以及非甾体类化合物。配体与tgr5受体蛋白结合后活化g蛋白，g蛋白激活下游腺苷酸环化酶，从而提高胞内camp的浓度，进而激活蛋白激酶a(pka)，可使多种pka下游蛋白磷酸化，发挥多种生物学效应。目前研究表明tgr5参与糖脂代谢、胆汁酸循环，还具有调节免疫反应的生物活性。炎症细胞如巨噬细胞表达tgr5，tgr5被激活后可以通过降低免疫细胞炎症因子和细胞趋化因子的表达水平发挥免疫调节的作用。研究表明，tgr5激动剂int-777可通过tgr5/camp/pka信号通路，减少小胶质细胞中nlrp3炎症小体的激活，下调促炎因子的表达以减轻脑部神经炎症。int-777缓解小鼠急性胰腺炎主要是通过减少胞内ros的产生、降低促炎细胞因子(il-1β、il-6和tnfα)的表达而实现的，tgr5激动剂在体外还可以通过camp/pka/c-flip/jnk信号转导通路抑制肠上皮细胞的凋亡，进而缓解肠道屏障紊乱。

3、目前,在研的系统性tgr5激动剂易导致较强的毒副作用，如tgr5在胆囊上高表达，被激活后会导致胞内camp水平升高引起平滑肌松弛，从而使胆囊舒张，造成胆囊池体积增大，并且能够逆转正常进食情况下胆囊收缩素cck分泌引起的胆囊收缩作用，胆汁排出受阻将会增加胆结石形成的风险。除此之外，tgr5激动剂可活化k_ca1.1(一种钙离子依赖性钾离子通道蛋白)显著降低外周血管张力和血压，对机体心血管系统产生一定的影响。tgr5激动剂的毒副作用，阻碍了该类药物进一步的研发及临床使用。为了降低全身性副作用，非体循环tgr5激动剂也成为该类药物的重要研究方向，此策略旨在减少药物在体内的暴露量，靶向作用于肠道上的tgr5，有效降低药物全身循环产生的毒副作用。非体循环tgr5激动剂设计开发的主要设计策略有增加分子量、提高分子极性、增强脂溶性或软药策略等。这类分子大都违反类药五原则，由于溶解性或脂溶性问题，多存在体外药效较优但体内药效较差的问题。因此，进一步提高非体循环tgr5激动剂的体内药效也成为该类药物开发的关键问题。

4、前期，我们设计、合成了一类新型的肠限制性tgr5激动剂，并研究了该类激动剂在治疗糖尿病药物中的应用(cn 116063284 a)。该类化合物对tgr5的激动活性较好，在体内具有较高的降糖活性，且过膜性较差，有效减弱了对胆囊的毒副作用。在此基础上我们又进一步拓展了结构类型，探索了该类分子在炎症性肠病中的治疗作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种共价肠黏附性tgr5激动剂，通过该类分子在肠道激活肠上皮tgr5受体，在体内发挥抗溃疡性结肠炎的活性；同时，该类分子能够与肠黏蛋白形成共价结合，减少了药物在肠道的过膜性，增了药物在肠道的滞留时间。

2、本发明所述具有抗溃疡性结肠炎活性的含有与黏蛋白共价结合片段的化合物结构通式如(ⅰ)所示，马来酰亚胺片段经不同类型的连接链l与tgr5激动剂相连

3、

4、所述的连接链l为烷基链或者peg链。

5、所述的烷基链其长度n为2-10，优选6。

6、所述的peg链其长度m为1-4，优选1-2。

7、其中，所述的tgr5激动剂选自：

8、

9、优选为：

10、

11、所述的共价肠黏附性tgr5激动剂，其优选化合物为：

12、

13、本发明所述含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性的tgr5激动剂合成路线如下：

14、步骤1、中间体14的合成：以四氯烟酸(化合物12)为原料，先与二氯亚砜反应成酰氯形式化合物，再与n-环丙基-四氢喹啉(化合物13)发生反应生成中间体14，具体合成路线如路线1

15、

16、路线1：中间体14的合成。试剂和条件：(a)socl2,dmf,80℃；triethylamine,ch2cl2,r.t.

17、步骤2、终产品h2、h3、h5的合成：将4-溴-2,5-二氯苯酚(中间体15)做为原料，与丙烯酸乙酯发生亲核取代反应得到中间体16，钯碳还原中间体16得中间体17，再与中间体14发生取代反应得到中间体18，naoh溶液中水解酯键得到中间体19，中间体19与不同长度的连接体反应的到中间体20-22，在盐酸甲醇溶液中发生脱boc反应得到中间体23-25，与马来酰亚胺发生缩合反应得到终产品h2、h3、h5，具体合成路线如路线2。

18、

19、路线2：终产品h2、h3、h5的合成。试剂和条件：(a)triethylamine,palladiumacetate,dmf,160℃；(b)pd/c,h2,etoh,70℃；(c)k2co3,dmf,160℃；(d)naoh,meoh/h2o；(e)hatu,diea,dmf,60℃；(f)meoh/hcl；(g)hatu,diea,dmf,60℃.

20、本发明所述的含马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用。

21、本发明所述的含马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备治疗炎症性肠病药物中的应用。

22、本发明所述的含马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗溃疡性结肠炎药物中的应用。

技术特征：

1.含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述tgr5激动剂的马来酰亚胺片段经不同类型的连接链l与tgr5激动剂相连，其结构通式如(ⅰ)所示，

2.如权利要求1所述的含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述激动剂选自：

3.如权利要求2所述的含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述激动剂优选为：

4.如权利要求1所述的含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述的连接链l为烷基链或者peg链。

5.如权利要求4所述的含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述的烷基链为其中n为2-10，优选6。

6.如权利要求4所述的含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述的peg链为其中m为1-4，优选1-2。

7.如权利要求3所述的含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，其优选化合物为：

8.如权利要求1-7任一所述的含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，具体为在制备抗炎症性肠病药物中的应用。

9.如权利要求8所述的含有马来酰亚胺片段的共价肠黏附性tgr5激动剂在制备抗炎药物中的应用，所述的炎症性性肠病为溃疡性结肠炎。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类共价肠黏附性TGR5激动剂，及其在炎症性肠病中的应用。本发明的目的是提供一种能够与肠道黏蛋白形成共价键的TGR5激动剂，这类分子能够激动TGR5活性，降低对胆囊的毒副作用；同时，还能够抑制炎症因子的表达，降低促炎因子的表达，缓解溃疡性结肠炎的炎症水平。

技术研发人员：赵世振,于东明,杨文义,武利萍,魏书堂,董彦军,黄小童
受保护的技术使用者：河南大学第一附属医院
技术研发日：
技术公布日：2025/3/27