一种窦房结If通道抑制剂单层渗透泵控释片及其制备方法

本发明属于医药，具体涉及一种窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术：

1、心力衰竭是一种由心脏结构或功能异常导致心室收缩或充盈障碍引起的复杂综合征，多发生于老年人，且患病率和发病率随患者年龄升高而增加。已有多项临床研究表明，静息心率增加，加大心肌耗氧量，会直接或间接增加心力衰竭在内的心血管疾病的发病率、再住院率和死亡风险。降低静息心率可缓解并发症，改善预后，降低患者死亡风险。以β受体阻滞剂为代表的多种作用于心率的药物已被广泛用于临床，但依旧存在一定局限。

2、伊伐布雷定作为首个窦房结if电流特异性阻滞剂，通过降低if电流幅度和窦房结舒张期去极化的斜率，单纯减慢心率，来改善心衰预后，而对心内传导、心室复极、心肌收缩力无影响，可广泛应用于禁止使用或限制使用β受体阻滞剂的患者。盐酸伊伐布雷定片由法国施维雅公司首次研发并于2006年上市，用于心率≥70次/分钟的冠心病成人慢性稳定型心绞痛和nyhaⅱ～ⅳ级慢性心力衰竭，可与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，以及用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂的患者。

3、盐酸伊伐布雷定片临床用药中最常见的不良反应是心动过缓和光幻视，3.3％患者报告了心动过缓，0.5％出现了严重的心动过缓(≤40次/分钟)，心动过缓与速释片剧烈的血药浓度波动有关。专利cn116983272a公开了一种盐酸伊伐布雷定缓释片，选择混合型亲水凝胶骨架材料达到缓释效果；与盐酸伊伐布雷定片对比，其所提供的盐酸伊伐布雷定缓释片口服给药后beagle犬体内药物tmax约为服药后1h，达峰时间较快，缓释效果不显著。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片，包括片芯和包裹在片芯外的半透性衣膜，在所述半透性衣膜上开设有释药小孔；

2、所述片芯以重量百分比计包括：窦房结if通道抑制剂5％～30％，助悬剂3％～20％，粘合剂1％～10％，填充剂30％～90％，润滑剂0.1％～3％；

3、所述窦房结if通道抑制剂为伊伐布雷定或其药用盐，所述药用盐可以是硫酸盐、盐酸盐等可药用的盐；

4、所述助悬剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素中的一种或几种的组合。

5、优选地，在本发明中，助悬剂中所述羟丙甲纤维素的重均分子量为164000～1000000。

6、进一步地，所述半透性衣膜为以下组合之一：

7、(1)控释包衣层

8、(2)里层控释包衣层和外层薄膜包衣层的组合。

9、更进一步地，所述控释包衣层的增重为5％～9％，所述薄膜包衣层增重为2％～12％。

10、更进一步地，所述控释包衣层以重量百分比计包括：成膜材料50％～80％，致孔剂20％～50％。

11、进一步地，在片芯中，所述粘合剂为玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或羟丙纤维素中的一种或几种的组合，所述填充剂为微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖中的一种或几种的组合，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇中的一种或几种的组合。

12、进一步地，在控释包衣层中，所述成膜材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素或丙烯酸树脂中的一种或几种的组合，所述致孔剂选自聚乙二醇、甲基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或几种的组合；在薄膜包衣层中，薄膜衣成膜材料为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇或甲基纤维素中的一种或几种的组合。

13、进一步地，所述释药小孔的孔径为0.4mm～1.0mm。

14、本发明的目的之二是提供上述窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：

15、步骤1，将窦房结if通道抑制剂、助悬剂、粘合剂和填充剂混合，加入润湿剂制软材，湿整粒后干燥至颗粒水分为2％～4％，干整粒；加入润滑剂混合；压片，制得片芯；

16、步骤2，配制半透性衣膜的包衣液，用包衣液对片芯进行包衣，得到所述单层渗透泵控释片。

17、进一步地，步骤1中，所述润湿剂为无水乙醇、水或乙醇溶液。

18、在本发明的一个实施例中，采用无水乙醇作为润湿剂制粒。

19、具体来说，对于控释包衣层，将成膜材料和致孔剂，加入至包衣溶剂中得到控释包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣后老化即可；对于薄膜包衣层，将薄膜衣成膜材料和水制成薄膜包衣液，将控释包衣后的片剂置于包衣锅内包衣即可。

20、更进一步地，对于控释包衣液，包衣溶剂可选自丙酮、丙酮-水溶液、二氯甲烷-异丙醇、二氯甲烷中的一种或几种的组合。

21、更进一步地，对于薄膜衣成膜材料采用市售常规产品即可，并无特定要求。在本发明的一个实施例中，薄膜衣成膜材料采用薄膜包衣预混剂。

22、针对盐酸伊伐布雷定片释药过快导致血药浓度波动剧烈的问题，本发明设计将窦房结if通道抑制剂(伊伐布雷定或其药用盐)制备成单层渗透泵控释片，以实现缓慢稳定释放、血药浓度波动平稳的技术效果。在发明人的前期实验中，对于渗透泵控释片常用的助悬剂聚氧乙烯(peo)进行了考察，结果发现对于伊伐布雷定这一特定药物来说，采用peo作为助悬剂时，其裸露在高温60℃30天条件下，有关物质增长较快，制剂稳定性相对较差，因此本发明选用羟丙甲纤维素作为助悬剂。

23、与盐酸伊伐布雷定片相比，本发明的单层渗透泵控释片tmax明显延长，缓释效果明显，cmax降低，血药浓度波动较小，具有显著临床效益；选择纤维素类材料作为助悬剂，并结合半透膜包衣技术，可以减少片芯受胃肠道ph环境影响，增加制剂稳定性。

技术特征：

1.一种窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片，包括片芯和包裹在片芯外的半透性衣膜，在所述半透性衣膜上开设有释药小孔，其特征在于，

2.根据权利要求1所述的窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片，其特征在于，所述半透性衣膜为以下之一：

3.根据权利要求2所述的窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片，其特征在于，所述控释包衣层的增重为5%～9%，所述薄膜包衣层的增重为2%～12%。

4.根据权利要求2所述的窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片，其特征在于，所述控释包衣层以重量百分比计包括：成膜材料50%～80%，致孔剂20%～50%。

5.根据权利要求2所述的窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片，其特征在于，在片芯中，所述粘合剂为玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或羟丙纤维素中的一种或几种的组合，所述填充剂为微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖中的一种或几种的组合，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求2所述的窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片，其特征在于，在控释包衣层中，所述成膜材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素或丙烯酸树脂中的一种或几种的组合，所述致孔剂选自聚乙二醇、甲基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或几种的组合；在薄膜包衣层中，薄膜衣成膜材料为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇或甲基纤维素中的一种或几种的组合。

7.根据权利要求1所述的窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片，其特征在于，所述释药小孔的孔径为0.4mm～1.0mm。

8.权利要求1至7任一项所述窦房结if通道抑制剂单层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述润湿剂为无水乙醇、水或乙醇溶液。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，对于控制包衣层，将成膜材料和致孔剂，加入至包衣溶剂中得到控释包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣；对于薄膜包衣层，将薄膜衣成膜材料和水混合得到薄膜包衣液，将控释包衣后的片剂置于包衣锅内包衣。

技术总结
本发明公开了一种窦房结I<subgt;f</subgt;通道抑制剂单层渗透泵控释片及其制备方法。该窦房结I<subgt;f</subgt;通道抑制剂单层渗透泵控释片包括片芯和包裹在片芯外的半透性衣膜，在半透性衣膜上开设有释药小孔；所述片芯包括窦房结I<subgt;f</subgt;通道抑制剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、润滑剂；所述窦房结I<subgt;f</subgt;通道抑制剂为伊伐布雷定或其药用盐。针对盐酸伊伐布雷定片释药过快导致血药浓度波动剧烈的问题，本发明设计将其制备成单层渗透泵控释片，与盐酸伊伐布雷定片相比，本发明的单层渗透泵控释片T<subgt;max</subgt;明显延长，缓释效果明显，C<subgt;max</subgt;降低，血药浓度波动较小，具有显著临床效益。

技术研发人员：尹莉芳,郑忠辉,王苑琳,秦超,严真,王宜运,翟欣宇,李灿,陈国慧
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2025/3/27