一种负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达和制备方法及应用

本发明属于生物材料，具体涉及一种负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达和制备方法及应用。

背景技术：

1、迄今为止，癌症仍然是威胁人类健康的主要危险因素，恶性肿瘤的病发给无数家庭带来沉重的打击，传统的癌症治疗手段主要包括手术治疗、放疗和化疗，虽然具有一定的治疗效果，但不可避免的会出现肿瘤组织残存、对正常组织造成损害和肿瘤细胞的多药耐药性等问题。随着科学技术的发展，诸如分子靶向治疗和免疫疗法等新型治疗方式也不断地被应用，但其较窄的可适用群体范围和长期使用后的多药耐药性给其发展带来巨大的挑战。与游离药物相比，使用纳米载体负载抗肿瘤药物不仅可以实现药物在肿瘤部位的特异性积累、有效减少对正常组织的毒副作用，还可以通过延长药物在体内的半衰期增加药物的作用时间；但对于实体瘤，肿瘤组织中异常的血管结构、高间质压力和肿瘤微环境中致密的细胞外基质网络在很大程度上抑制了纳米药物在肿瘤内的渗透和细胞内化，同时溶酶体内部的酸性环境存在使纳米药物降解的风险，而具有自主运动能力的纳米马达可以克服这些缺点，同时在微纳尺度上增加肿瘤的渗透性。

2、纳米马达可以通过磁场、超声波或者光照等方式驱动，具有高度的可控性，现有纳米马达虽然已实现了肿瘤间质的高效渗透和溶酶体逃逸能力，但其单一的结构设计使得其在肿瘤治疗中表现出较差的治疗效果。

技术实现思路

1、为了解决纳米药物肿瘤靶向性差、肿瘤组织渗透能力不足、化学动力学/光动力疗法效率低的问题，本发明的目的在于提供一种负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达和制备方法及应用，该方制备的纳米马达能够在808nm近红外光刺激下特异性地自运动到肿瘤细胞部位，具有长时间血液循环稳定性、自供氧以及清除谷胱甘肽的能力，可经钙/铁离子超载、化学动力学效应和光动力效应等高效杀伤肿瘤细胞。

2、为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、一种负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，包括以下步骤：

4、在纳米cao2颗粒表面形成铁离子/3,3'-二硫代二丙酰肼配位物，得到核壳结构型的钙/铁纳米颗粒；

5、在钙/铁纳米颗粒上装载二氢卟吩e6和酰肼化透明质酸，得到负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达。

6、进一步的，核壳结构型的钙/铁纳米颗粒通过以下过程制得：将氯化亚铁乙醇溶液与3,3'-二硫代二丙酰肼乙醇溶液混合均匀，然后加入cao2纳米颗粒乙醇悬液，搅拌下反应，得到核壳结构型的钙/铁纳米颗粒。

7、进一步的，核壳结构型的钙/铁纳米颗粒粒径为100～300nm。

8、进一步的，氯化亚铁乙醇溶液的浓度为80mg/ml，3,3'-二硫代二丙酰肼乙醇溶液的浓度为2～3mg/ml，氯化亚铁乙醇溶液与3,3'-二硫代二丙酰肼乙醇溶液的体积比为0.015ml：1～3ml；

9、氯化亚铁乙醇溶液的浓度为80mg/ml，cao2纳米颗粒乙醇悬液的浓度为3～5mg/ml，氯化亚铁乙醇溶液与cao2纳米颗粒乙醇悬液的的体积为0.015ml：0.3ml；反应时间为12～16h。

10、进一步的，负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达通过以下过程制得：向钙/铁纳米颗粒乙醇悬浮液与二氢卟吩e6混合，在黑暗环境下一次搅拌，得到载二氢卟吩e6的钙/铁纳米颗粒；

11、将载二氢卟吩e6的钙/铁纳米颗粒悬液与酰肼化透明质酸水溶液混合，在黑暗环境下二次搅拌，得到负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达。

12、进一步的，钙/铁纳米颗粒与二氢卟吩e6的质量比为1.5～3.5mg：4.5～6.5mg；

13、载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米颗粒与酰肼化透明质酸的质量比为1:(1.5～2)。

14、进一步的，一次搅拌的时间为12～24h，二次搅拌的时间为30-40min。

15、进一步的，cao2纳米颗粒通过以下过程制得：将氯化钙水溶液与聚乙烯吡咯烷酮水溶液的混合液与氢氧化钠溶液混合，然后加入过氧化氢溶液，反应10～30min，得到cao2纳米颗粒。

16、进一步的，氯化钙水溶液的浓度为15～30mg/ml，聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为40～80mg/ml，氯化钙水溶液与聚乙烯吡咯烷酮水溶液的体积比为1:1，过氧化氢溶液的质量百分浓度为30％，氯化钙水溶液与过氧化氢溶液的体积为2.5ml：0.4ml，

17、一种负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达，所述负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的粒径为200～300nm，zeta电位为-18mv。

18、一种负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达在制备抗肿瘤药物中的应用。

19、进一步的，抗肿瘤药物为用于治疗胰腺癌的高效纳米药物。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

21、(1)负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达具有不对称结构，在近红外光刺激下可以特异性地自运动到肿瘤细胞部位，改善了传统纳米药物的肿瘤组织的渗透力和溶酶体逃逸能力，有利于肿瘤的高效治愈；

22、(2)cao2具有酸响应性，肿瘤微环境可加速cao2分解并进一步生成过氧化氢、氧气和钙离子，在丰富钙超载肿瘤治疗的同时，也为铁离子介导的类芬顿反应、化学动力效应和光动力效应治疗肿瘤效果的提升奠定基础；

23、(3)纳米cao2颗粒表面形成含二硫键的铁配位物涂层能够和肿瘤细胞内的内源性谷胱甘肽发生反应，使谷胱甘肽耗竭，降低细胞内活性氧的消耗率，有利于提高光动力疗法的治疗效率；

24、(4)本发明的钙/铁基纳米马达搭载有光敏剂分子二氢卟吩e6，其可在近红外光刺激下产生活性氧和大量的热量，有利于肿瘤的光动力和光热联合治疗。

25、(5)本钙/铁基纳米马达负载的酰肼化透明质酸不仅具有优异的肿瘤靶向性，还具有优异的生物相容性和负电性，通过其修饰的纳米马达具有长循环特性，为提升肿瘤治疗效率奠定了基础。

技术特征：

1.一种负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，其特征在于，核壳结构型的钙/铁纳米颗粒通过以下过程制得：将氯化亚铁乙醇溶液与3,3'-二硫代二丙酰肼乙醇溶液混合均匀，然后加入cao2纳米颗粒乙醇悬液，搅拌下反应，得到核壳结构型的钙/铁纳米颗粒。

3.根据权利要求1所述的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，其特征在于，核壳结构型的钙/铁纳米颗粒粒径为100～300nm。

4.根据权利要求1所述的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，其特征在于，氯化亚铁乙醇溶液的浓度为80mg/ml，3,3'-二硫代二丙酰肼乙醇溶液的浓度为2～3mg/ml，氯化亚铁乙醇溶液与3,3'-二硫代二丙酰肼乙醇溶液的体积比为0.015ml：1～3ml；

5.根据权利要求1所述的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，其特征在于，负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达通过以下过程制得：向钙/铁纳米颗粒乙醇悬浮液与二氢卟吩e6混合，在黑暗环境下一次搅拌，得到载二氢卟吩e6的钙/铁纳米颗粒；

6.根据权利要求5所述的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，其特征在于，钙/铁纳米颗粒与二氢卟吩e6的质量比为1.5～3.5mg：4.5～6.5mg；

7.根据权利要求1所述的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，其特征在于，一次搅拌的时间为12～24h，二次搅拌的时间为30-40min。

8.根据权利要求1所述的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的制备方法，其特征在于，cao2纳米颗粒通过以下过程制得：将氯化钙水溶液与聚乙烯吡咯烷酮水溶液的混合液与氢氧化钠溶液混合，然后加入过氧化氢溶液，反应10～30min，得到cao2纳米颗粒。

9.一种根据权利要求1-8任意一项所述方法制备的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达，其特征在于，所述负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达的粒径为200～300nm，zeta电位为-18mv。

10.一种根据权利要求1-8任意一项所述方法制备的负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达和制备方法及应用，属于肿瘤治疗用生物材料领域。本发明的纳米马达的制备方法如下：在纳米CaO<subgt;2</subgt;颗粒表面形成铁离子/3,3'‑二硫代二丙酰肼配位物，得到核壳结构型的钙/铁纳米颗粒；在钙/铁纳米颗粒上装载二氢卟吩e6和酰肼化透明质酸，得到负载二氢卟吩e6的钙/铁基纳米马达。该纳米马达具有光驱动运动性、供氧、清除谷胱甘肽、光动力/化学动力效应、肿瘤靶向性等功能，可用于高效抗肿瘤药物制备中。

技术研发人员：钱军民,夏宇翔,李鑫钰,锁爱莉,王亚萍
受保护的技术使用者：西安交通大学
技术研发日：
技术公布日：2025/3/27