一种血管硬化剂生产的工艺方法与流程

本发明涉及医用血管硬化剂，具体涉及一种血管硬化剂生产的工艺方法。

背景技术：

1、硬化剂是一种用于治疗静脉曲张或血管畸形的腐蚀性化学制剂，对病变血管内皮具有杀伤作用。治疗机制是其通过注射进入血管后，与血管内皮接触使细胞受损脱落，从而引起血液中的血小板和凝血因子在胶原组织中裸露聚集，在凝血因子的作用下形成血栓起到治疗效果。按照作用机理分类，目前已报道的硬化剂主要有清洁剂类、化学性和渗透型三大类。清洁类硬化剂主要包括鱼肝油酸钠、sts、聚多卡醇和乙醇胺油酸脂；化学性硬化剂主要有铬酸甘油酯和无水乙醇；渗透型硬化剂有高渗盐水、高渗葡萄糖溶液和sclerodex。

2、其中无水乙醇具有强烈的侵蚀作用能迅速导致组织坏死，是血管畸形中治疗效率最高的液体硬化剂，但是伴随着强烈的侵蚀作用的是许多难以控制的并发症，如周围神经损伤、中枢神经抑制、癫痫发作等，并且随着治疗用量的加大，并发症的发生率越高。聚多卡醇具有固定的亲水端和疏水端，在溶液表面能够定向排列，使溶液表面张力显著降低，形成泡沫。因其在血管内注射时无痛、过敏反应少、无溶血现象发生，疗效显著，故成为我国应用最为广泛的泡沫硬化剂。目前泡沫硬化具有良好的疗法疗效和安全性，已有逐步取代液体硬化疗法的趋势。但是在聚多卡醇的使用中可能会出现血管外坏死和溃疡的现象，因此在应用过程中应适当降低使用浓度。但是随着人民对医疗健康服务需求的日益增长，为提高静脉畸形的治疗效果，需要一种理想的硬化剂，这种硬化剂应几乎没有任何不良反应，并且对畸形的静脉具有特异性。

技术实现思路

1、针对背景技术存在的问题，本发明提供了一种血管硬化剂生产的工艺方法，该方法操作简单，能够明显改善了血管硬化剂的性能，其通过以下技术方案实现：

2、步骤a：将月桂醇和三乙胺加入反应釜中，脱气脱水后分批缓慢通入环氧乙烷，在温度为80~95℃，压强为0.3~0.4mpa下，反应5~6小时；

3、步骤b：待反应完毕后，过滤浓缩得到聚多卡醇粗品；

4、步骤c：将聚多卡醇粗品加入乙腈重结晶纯化后添加一定量的添加剂制得聚多卡醇，所述的添加剂选自黄原胶、脂肪酸山梨坦、蛋黄卵磷脂、透明质酸中的一种或几种；

5、步骤d：向聚多卡醇中加入一定量的注射用水，微孔过滤得到聚多卡醇溶液；

6、步骤e：在使用前将步骤d得到的聚多卡醇溶液通过tessari法制得稳定的聚多卡醇泡沫，即制得血管硬化剂。

7、优选的，所述的步骤a具体制备方法为：将月桂醇和三乙胺的按照质量比为20:1的比例加入反应釜中，脱气脱水后在真空条件下缓慢升至80~95℃，在压强为0.3~0.4mpa下反应5~6小时，在此过程中缓慢通入环氧乙烷直至反应结束。

8、进一步优选的，所述的步骤a脱气脱水的方法为：向反应釜中加入分子筛干燥剂，随后将反应釜抽真空后鼓入氮气置换，重复三次。

9、优选的，所述的步骤b具体制备方法为：反应完毕后加入盐酸调节ph值至中性，过滤除去不溶物，浓缩后得到聚多卡醇粗品。

10、优选的，所述的步骤c重结晶纯化的操作步骤为：先将聚多卡醇粗品溶解于100℃乙腈中制成接近饱和的溶液，趁热过滤除去不溶性杂质，冷却滤液，使晶体自过饱和溶液中析出，抽气过滤，将滤饼从母液中分出，用少量的石油醚洗涤，干燥，该步骤重复三次。

11、优选的，所述的步骤d具体制备方法为：向聚多卡醇中加入一定量的注射用水，配制成0.5%的聚多卡醇溶液，采用3.015nm的超滤膜滤过灭菌得到聚多卡醇溶液。

12、优选的，所述的步骤e中tessari法为：将两支一次性注射器通过一个医用三通连接，将聚多卡醇溶液及气体在两支注射器间快速推注混合，从而获得泡沫。

13、进一步优选的，所述的聚多卡醇溶液与气体的比例为1:3，气体采用室内空气。

14、相比于现有的技术，本发明的有益效果在于：

15、聚多卡醇是一种国际常用的硬化剂，与气体混合后形成泡沫，注射进入血管后形成一个栓子代替相应体积的血液，阻断血流，其不易被血液稀释冲走，延长了药物与血管壁的作用时间。泡沫稳定性和血管置换能力是评价泡沫血管硬化剂的重要指标，泡沫稳定性越高，与血管内皮细胞的接触面积越大，时间越长。血管置换能力包括最远置换距离和置换时间，血管置换能力越大，代表硬化剂注入血管后推开血液的距离越大，时间越长。

16、本发明中向聚多卡醇中添加黄原胶、脂肪酸山梨坦、蛋黄卵磷脂、透明质酸后，泡沫停留在血管中的时间明显延长，最低停留时间比未添加时增加2倍多。随着添加量的增加，停留时间也不断上升，当添加量达到20g时，停留时间达到最大值，在此基础上即使继续增加添加量，稳定性也未得到提升。血管置换能力呈现出相同的变化。其中，添加剂为黄原胶时泡沫稳定性和血管置换能力最强。此外，稍微改变本发明的制备工艺，血管硬化剂的性能未出现明显变化。

技术特征：

1.一种血管硬化剂生产的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种血管硬化剂生产的工艺方法，其特征在于，所述的步骤a具体制备方法为：将月桂醇和三乙胺的按照质量比为20:1的比例加入反应釜中，脱气脱水后在真空条件下缓慢升至80~95℃，在压强为0.3~0.4mpa下反应5~6小时，在此过程中缓慢通入环氧乙烷直至反应结束。

3.根据权利要求1所述的一种血管硬化剂生产的工艺方法，其特征在于，所述的步骤a脱气脱水的方法为：向反应釜中加入分子筛干燥剂，随后将反应釜抽真空后鼓入氮气置换，重复三次。

4.根据权利要求1所述的一种血管硬化剂生产的工艺方法，其特征在于，所述的步骤b具体制备方法为：反应完毕后加入盐酸调节ph值至中性，过滤除去不溶物，浓缩后得到聚多卡醇粗品。

5.根据权利要求1所述的一种血管硬化剂生产的工艺方法，其特征在于，所述的步骤c重结晶纯化的操作为：先将聚多卡醇粗品溶解于100℃的乙腈中制成接近饱和的溶液，趁热过滤除去不溶性杂质，冷却滤液，使晶体自过饱和溶液中析出，抽气过滤，将滤饼从母液中分出，用少量的石油醚洗涤，干燥，该步骤重复三次。

6.根据权利要求1所述的一种血管硬化剂生产的工艺方法，其特征在于，所述的步骤d具体制备方法为：向聚多卡醇中加入一定量的注射用水，配制成0.5%的聚多卡醇溶液，采用3.015nm的超滤膜滤过灭菌得到聚多卡醇溶液。

7.根据权利要求1所述的一种血管硬化剂生产的工艺方法，其特征在于，所述的步骤e中tessari法为：将两支一次性注射器通过一个医用三通连接，将聚多卡醇溶液及气体在两支注射器间快速推注混合，从而获得泡沫。

8.根据权利要求7所述的一种血管硬化剂生产的工艺方法，其特征在于，所述的聚多卡醇溶液与气体的比例为1:3，气体采用室内空气。

技术总结
本发明涉及医用血管硬化剂技术领域，具体涉及一种血管硬化剂生产的工艺方法，该方法为在月桂醇和三乙胺中通入环氧乙烷，反应得到聚多卡醇粗品；重结晶纯化后添加一定量的添加剂制得聚多卡醇，向聚多卡醇中加入一定量的注射用水，微孔过滤得到聚多卡醇溶液；在使用前将聚多卡醇溶液通过Tessari法制得稳定的聚多卡醇泡沫，即为血管硬化剂。通过该方法得到的血管硬化剂为泡沫硬化剂，其具备一定的泡沫稳定性和血管置换能力。该工艺具有制备方法简单，原料价格低廉的优点，适合工业化生产。

技术研发人员：宋君,孔文豪,李乐,王和,张莉
受保护的技术使用者：山东博克化学股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/3/20