一种用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂及其制备方法与流程

本发明属于生物医药，具体涉及一种用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂及其制备方法。

背景技术：

1、肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据病理学类型分为小细胞肺癌(sclc)和非小细胞肺癌(nsclc)，其中nsclc占80％～85％。由于大部分肺癌患者就诊时已是中晚期，失去了最佳的手术治疗机会，只能以全身治疗为主。因此，药物治疗成为晚期nsclc的主要治疗手段，也正因为如此，关于肺癌的治疗手段，尤其是非小细胞肺癌的治疗方面的研究一直是热点，也是进展最为迅速的肿瘤之一。

2、在非小细胞肺癌的治疗手段中，近几年，分子靶向治疗成为研究热点，比如表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、抗血管生成药物、间变淋巴瘤激酶(alk)抑制剂等。尽管靶向治疗成为非小细胞肺癌治疗比较新颖的疗法，但化疗治疗依旧是晚期nsclc治疗基石。从有关研究报道中可知，基因突变的敏感人群，靶向治疗无进展生存期、耐受性等要比化疗更好，但总体生存时间上靶向治疗依旧难以超越化疗。2004年美国医学会杂志上的一项meta分析结果表明，以铂类药物为基础的两药联合治疗的效果优于单药治疗或三药联合治疗，从而确立了以铂类药物为基础的两药联合治疗方案在晚期nsclc治疗中的地位。已有大量的i期临床试验证实，第3代化学治疗药物与顺铂或卡铂联合治疗晚期nsclc有效，其中包括紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、长春碱、长春瑞滨、依托泊苷和白蛋白紫杉醇等化学治疗药物在临床广泛应用。然而，晚期肺癌的化疗的疗效仍十分有限，以第3代化学治疗药物联合铂类药物治疗晚期nsclc为例，其对治疗的客观缓解率为17％～22％，晚期患者的无疾病进展生存时(pfs)为4～6个月，中位生存期(os)为7.4～8.1个月，1年生存率为31％～36％，2年生存率为10％～13％。

3、基于上述背景，研究和开发更多的抑瘤效果好的治疗肺癌尤其是非小细胞肺癌的新药、扩大治疗途径，仍然是当今医学急需解决的问题。

技术实现思路

1、本发明第一目的在于提供一种用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，按重量份数计，包括0.03-0.05份丙酮酸钠、0.01-0.03份增效剂、100份注射用水；所述增效剂的结构式如式i所示：

2、式i。

3、优选地，所述增效剂的制备方法包括以下步骤：

4、

5、（1）向3,4-二氨基苯酚溶液中加入丙酮酸钠，搅拌反应，反应结束后收集沉淀，洗涤干燥后得到中间体1；

6、（2）将中间体1和4-氯-1,2-苯二胺加入dmf中，再加入催化剂，于惰性气体氛围中反应，反应结束后对反应液进行后处理，得到中间体2；

7、（3）将对羟基苯甲醛与丙炔基氯在催化剂条件下反应12-24 h，反应液经纯化后得到中间体3；

8、（4）将中间体3与1-叠氮-4-氯苯加到四氢呋喃/水的混合溶剂中，再加入硫酸铜和抗坏血酸钠进行反应，反应结束后，反应液经纯化处理得到中间体4；

9、（5）将所述中间体2和所述中间体4加到乙醇中，再加入催化剂进行回流反应，反应结束后，向反应液中加水，收集析出的沉淀物并进行洗涤、干燥，经柱层析纯化后得到所述增效剂。

10、优选地，步骤（1）中所述3,4-二氨基苯酚与丙酮酸钠的摩尔比为1:（1-1.5），所述搅拌反应的时间为8-10 h。

11、优选地，步骤（2）中所述中间体1和4-氯-1,2-苯二胺的摩尔比为（1.20-1.51）:1；所述催化剂由无水碳酸钾和铜粉组成；所述中间体1、无水碳酸钾和铜粉的摩尔比为（6-7）:（8-9）:1。

12、优选地，步骤（2）中所述反应的温度为120-140℃，反应的时间为24-48 h。

13、优选地，所述后处理过程为：将反应液冷却至室温，然后将反应液倒入水中，用乙醚或乙酸乙酯萃取产物，收集有机相并干燥后进行柱层析纯化。

14、优选地，步骤（3）中所述对羟基苯甲醛、丙炔基氯与催化剂的摩尔比为1:（1-1.2）：（0.5-1.5）；所述催化剂为碳酸钾；所述反应的温度为20-40℃。

15、优选地，步骤（4）中所述中间体3、1-叠氮-4-氯苯、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为（5-6）:（5-6）:1:（2-2.5）；所述反应的时间为12-24 h。

16、优选地，步骤（5）中所述中间体2、中间体4和催化剂的摩尔比为1:（1-1.2）:（0.5-1）；所述催化剂为过硫酸钠。

17、本发明第二目的在于提供一种上述用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂的制备方法，按照上述第一目的中的重量份数将丙酮酸钠、增效剂与注射用水复配，即得。

18、与现有技术相比，本发明的有益效果主要在于：

19、本发明提供了一种用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，包括抗肺疾病常用药物丙酮酸钠和本发明特制的增效剂，该增效剂是发明人基于长期的研究和化学药物的分子结构设计和改进制备得到的。实验结果表明，将增效剂与丙酮酸钠配合具有优异的抗肿瘤效果，尤其是显示出对非小细胞肺癌肿瘤的抑制的选择性。

技术特征：

1.一种用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，按重量份数计，包括0.03-0.05份丙酮酸钠、0.01-0.03份增效剂、100份注射用水；所述增效剂的结构式如式i所示：

2.根据权利要求1所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，所述增效剂的制备方法包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，步骤（1）中所述3,4-二氨基苯酚与丙酮酸钠的摩尔比为1:（1-1.5），所述搅拌反应的时间为8-10h。

4.根据权利要求2所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，步骤（2）中所述中间体1和4-氯-1,2-苯二胺的摩尔比为（1.20-1.51）:1；所述催化剂由无水碳酸钾和铜粉组成；所述中间体1、无水碳酸钾和铜粉的摩尔比为（6-7）:（8-9）:1。

5.根据权利要求2所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，步骤（2）中所述反应的温度为120-140℃，反应的时间为24-48 h。

6.根据权利要求2所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，所述后处理过程为：将反应液冷却至室温，然后将反应液倒入水中，用乙醚或乙酸乙酯萃取产物，收集有机相并干燥后进行柱层析纯化。

7.根据权利要求2所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，步骤（3）中所述对羟基苯甲醛、丙炔基氯与催化剂的摩尔比为1:（1-1.2）：（0.5-1.5）；所述催化剂为碳酸钾；所述反应的温度为20-40℃。

8.根据权利要求2所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，步骤（4）中所述中间体3、1-叠氮-4-氯苯、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为（5-6）:（5-6）:1:（2-2.5）；所述反应的时间为12-24 h。

9.根据权利要求2所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂，其特征在于，步骤（5）中所述中间体2、中间体4和催化剂的摩尔比为1:（1-1.2）:（0.5-1）；所述催化剂为过硫酸钠。

10.根据权利要求1-9任一所述的用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂的制备方法，其特征在于，按照所述重量份数，将丙酮酸钠、增效剂与注射用水复配，即得。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于治疗非小细胞肺癌的丙酮酸盐制剂及其制备方法。所述丙酮酸盐制剂包括0.03‑0.05份丙酮酸钠、0.01‑0.03份增效剂、100份注射用水；所述增效剂的制备方法包括：向3,4‑二氨基苯酚溶液中加入丙酮酸钠进行反应，得到中间体1；中间体1与4‑氯‑1,2‑苯二胺反应，得到中间体2；对羟基苯甲醛与丙炔基氯反应，得到中间体3；中间体3与1‑叠氮‑4‑氯苯反应，得到中间体4；再将中间体2和中间体4反应，得到增效剂。实验结果表明，将增效剂和丙酮酸钠配合具有优异的抗肿瘤效果，尤其是显示出对非小细胞肺癌肿瘤的抑制的选择性。

技术研发人员：蒋志君,朱强,蒋罗茵,杨丹丹,王松,许海波
受保护的技术使用者：江苏长泰药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/4/6