吲哚三唑衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用

本发明属于药物化学，具体涉及吲哚三唑衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。

背景技术：

1、白念珠菌是一种条件致病菌，常见于口腔、肠道等，是正常肠道菌群中的一种微生物。在人体免疫力低下时，白念珠菌可造成皮肤或黏膜感染，也可引起全身性的感染，侵入血液、心脏等组织，即造成侵袭性感染。世界范围内大部分地区，白念珠菌是侵袭性真菌病最重要的病原体，严重威胁人类生命健康。氟康唑因具有抗真菌谱广、口服吸收好、生物利用度高等优点在临床上用于真菌感染的治疗。但是，随着氟康唑的广泛使用，抗真菌药物的耐药性越来越强。耐药性的出现使问题更加紧迫和复杂，这给临床治疗白色念珠菌等真菌的感染带来了巨大的挑战。因此，发现新的抗真菌药物极为重要。有效的方法之一是对现有的抗真菌药物进行结构修饰与改造，其中对氟康唑的修饰和改造是研究的热点。研究表明，氟康唑分子中的三唑环、二氟苯基以及醇羟基是氟康唑发挥抗真菌效力的重要药效结构片段。

2、吲哚衍生物具有多种生物活性，如抗炎、杀菌以及抗肿瘤等。近年来，研究表明吲哚及其衍生物具有很好的抗真菌作用，对白念珠菌也显示出良好的抑制活性。本发明保留氟康唑的一个三唑环、二氟苯基和醇羟基，在其侧链引入有抗菌作用的吲哚结构，设计合成吲哚三唑类衍生物，将所有合成的化合物进行体外抗白念珠菌活性测试，希望为抗真菌药物的研发和克服耐药性提供新的思路。

技术实现思路

1、本发明的第一目的在于提供吲哚三唑衍生物，结构为：

2、。

3、本发明的第二目的在于提供吲哚三唑衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。

4、耐药白念珠菌为耐药白念珠菌atcc14053、ca6、ca23、ca 602、ca 550。

5、本发明的第三目的在于提供吲哚三唑衍生物的制备方法，具体为：

6、（1）在干燥圆底瓶中加入7ml dmf，冰水浴冷却，注射器缓慢滴加0.44ml三氯氧磷，并在冰水浴中搅拌30分钟；当溶液变为粉红色时，向圆底瓶中缓慢加入用1.5ml dmf溶解的4mmol取代吲哚，在冰水浴中反应1小时；将反应溶液倒入冰水中，用5mol/l的naoh调节ph值至10，在80℃下加热1小时；冷却至室温，用稀盐酸调节ph值至4，大量固体析出，过滤，滤饼用水反复洗涤；滤饼干燥，得到中间体a；

7、（2）0.3mmol中间体a和0.3mmol取代苯胺在5ml乙醇中溶解，加入5滴哌啶，在85°c下回流5小时，冷却至室温，加入0.3mmol nabh4，室温下反应2小时，tlc监测至反应结束后，将反应溶液旋干，溶解在乙酸乙酯中，并转移到分液漏斗中；有机层用水洗涤两次，用饱和食盐水洗涤一次，然后用无水na2so4干燥，浓缩后旋干得到中间体b；

8、（3）干燥的圆底瓶中加入0.3mmo中间体b、0.3mmol 1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙烷]-1h-1,2,4-三氮唑甲磺酸盐和koh（50mg，0.9mmol），加入二甲基亚砜（5ml），在85℃下反应，tlc监测显示反应结束后，将反应溶液转移到分离漏斗中，加入20ml乙酸乙酯；有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯纯化，得到吲哚三唑衍生物。

9、取代吲哚为：吲哚、4-溴吲哚、5-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、5-氯吲哚、5-溴吲哚、6-氟吲哚、6-溴吲哚、4-甲基吲哚。

10、取代苯胺为：苯胺、对甲氧基苯胺、对碘苯胺、对乙酰基苯胺。

11、本发明优点：

12、本发明提供吲哚三唑衍生物在制备抗白念珠菌耐药株药物中的应用，吲哚三唑衍生物单独使用对白念珠菌耐药株有抗菌作用，有望进一步解决白念珠菌耐药株感染。本发明提供的化合物，对标准耐药白念珠菌和临床耐药白念珠菌均有效。

技术特征：

1.吲哚三唑衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用，其特征在于，吲哚三唑衍生物的结构为：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的耐药白念珠菌为耐药白念珠菌atcc14053、ca6、ca 23、ca 602、ca 550，其中ca6、ca 23、ca 602、ca 550为临床耐药白念珠菌。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的吲哚三唑衍生物的制备方法为：

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的取代吲哚为：吲哚、4-溴吲哚、5-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、5-氯吲哚、5-溴吲哚、6-氟吲哚、6-溴吲哚、4-甲基吲哚。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胺为：苯胺、对甲氧基苯胺、对碘苯胺、对乙酰基苯胺。

技术总结
本发明公开了吲哚三唑衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。吲哚三唑类化合物结构中含有吲哚环与三唑环，对耐药真菌，特别是耐氟康唑的白念珠菌具有良好的抑制作用，有望进一步解决白念珠菌耐药株感染的问题。

技术研发人员：倪广惠,樊则飞,郑永仁,王睿睿,杨丽娇,后亚飞,邹非,张天宇,付永燕,张悦,徐志昌
受保护的技术使用者：云南中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2025/4/21