一种超微粉中药组合物及其制备方法

专利名称:一种超微粉中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，尤其是一种以中药超微粉为原料的中药组合物，属中药领域。同时还涉及该中药组合物的制备方法。
背景技术：
一、西黄制剂选题依据《中华人民共和国卫生部部颁标准》中药成方制剂第9册收载的中成药品种—西黄丸，由牛黄、麝香、乳香(制)、没药(制)四味药组成(其中的没药(制)即为制没药、乳香(制)即为制乳香)，类似的制剂还有西黄胶囊(收载于《中华人民共和国卫生部部颁标准》中药成方制剂第17册)、加味西黄丸(收载于《中华人民共和国卫生部部颁标准》中药成方制剂第3册)，主要是改变了药物配比，加味西黄丸还增加了蟾酥(制)，但其功效均以解毒散结，消肿止痛为主。用于毒瘀互结，痈疽疮疡，阴疽肿痛，痈疽疔毒，瘰疬，流注，癌肿等症，已广泛应用于临床，有着较为理想的效果。但还存在如下不足1、牛黄、麝香为动物类药材，乳香、没药为树脂类药材，药物中有效成分不明确，以药粉入药合理，但本品由于树脂类药材粉碎粒度较大，丸剂不易崩解，造成生物利用度不高，药材浪费。
2、药物技术含量低，药材服用量大，且方中药材价格较贵，给本品的普及应用带来困难。
综上，如果利用超微振动磨将西黄复方药物超微粉碎混合，就可极大提高留粉药物表面积，提高生物利用度，节省药材，降低成本，解决市售西黄类制剂存在的不足。
二、超微粉碎研究进展1超微粉碎原理及意义超微粉碎技术是使物料微细及超细化的机械加工方法，是提供超微粉体的重要手段之一。近20年来，该项技术获得迅速发展，国外已广泛应用于冶金、陶瓷、纺织及航空航天等工业领域，国内无机物的纳米技术(如磁带用磁粉)获得了较快的发展。中药行业引入微粉概念始于20世纪90年代末，虽然起步较晚，但由于粉碎是中药生产及应用中的基本加工技术，因此超微粉碎也愈来愈引起人们的关注，超微粉碎技术已显露出特有的优势和广阔的应用前景。
在中药材的粉碎过程中，药材受到强烈的正向挤压力和切向剪切力的作用，运用高速、高能量进行粉碎，细胞被挤压、剪切，细胞壁被撕裂、断开，细胞被破碎成碎片或被压破，所得到的粉末粒径一般达300目以上、中心粒径达15～35μm，细胞破壁率达95％以上，“破壁”的药粉其所含化学成分直接暴露出来，与传统的中药药粉(化学成分存在于完整的细胞壁内)相比，产生了“质”的变化，初步的药理实验已证实细胞级超细微粉能明显提高药效，在中药现代化方面有广泛应用。其原理目前初步认为细胞破壁后的超微粉末可以全成分保留其中的各种成分，这些成分之间形成油/水型或水/油型固态乳化物，细胞级超细微粉易被小肠吸着、停留时间长，利于吸收，同时直接暴露的化学成分及乳化态的全成分易于透膜吸收，大大提高了其生物利用度。
中药超微粉碎给中药剂型改革和中药现代化带来了一场革命，提高了细胞破壁率、比表面积、有效成分溶出度、生物利用度，能增强药理作用、减少用药量、节省药材和保护药材资源，同时还可改善气味、口感，提高药品质量，相对目前常规粉碎、水煎煮或有机溶剂提取等方法具有无可比拟的优势。尤其对于树脂类药材、动物药及贵重药材如血竭、水蛭、麝香、牛黄等，由于这些药材中成分不明确，不宜提取，大多经常规粉碎后入丸散应用，而引入超微粉碎技术后，将对传统的制剂工艺带来产生的影响，使原有物料处于一种超微细粉末的“新的状态”，充分发挥超微细粉独特的理化性质，中药的有效成分不但不会丢失或减少，而且还会被人体充分吸收利用，中医药的特色将得到更大的发挥。
2中药超微粉碎存在的问题尽管中药超微粉碎研究已成热潮，但有一些具有实际应用意义的问题或难题，至今没有得有效的解决，这些问题或难题包括(1)在药材粉碎过程中，随着颗粒粒径的减小，所需进一步粉碎的能量不断增大，当颗粒粒径达到一定程度后，粉碎效率明显降低(2)既便在粉碎完成后，由于粒径的减小仍然容易导致表面能增加，使颗粒处于不稳定状态；流动性差，易聚集形成假大颗粒；可湿性增加，易吸潮；吸附性增加，易吸附空气中的杂质。(3)由于以上问题的存在，导致中药微粉在制剂过程中出现粉体流动性差、分剂量不准确、易吸潮、片剂不易成型等技术问题，严重影响了中药微粉的实际应用，成为中药超微粉碎技术或中药超微粉与中药制剂相衔接的瓶颈。
在其他工业领域，也存在以上类似的问题，如磁粉或墨粉的生产，解决方法就是加水粉碎，使生成的细粉迅速分散到水中，减弱其聚集作用，待粉碎完成后，再将水排除、烘干，即得到细致均匀的磁粉或墨粉。但这一方法并不能直接移植至中药领域，因为前者都是矿物质，性质相对稳定，既不溶于水中，受热又不会破坏，也不存在制剂的过程；而中药则不同，所含成分复杂、性质各不相同，如果也加液粉碎，那么粉碎后的固液分离过程(无论是过滤还是加热浓缩)必将对液体中的成分造成破坏。因此，在中药领域，加液(一般指水)超微粉碎的方法，一直被认为是不可行的。
所以，现在并没有一种真正意义上的超微粉中药，也没有真正工业可行的超微粉碎方法
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的超微粉碎方法，尤其是应用于中药材的超微粉碎方法，可以得到中心粒径小于20μm的超微粉。
本发明目的是这样实现的结合已有的研究结果，本发明所要解决的技术问题是运用超微技术，设计一套新的工艺过程，使老药方产生新效果，以达到提高技术含量、减少服用量、节省药材、方便患者服用的目的。
此时，本发明的原料药为牛黄超微粉 10～20份 麝香超微粉 10～80份制乳香超微粉 400～600份 制没药超微粉 400～600份另根据需要，原料药中还可以有制蟾酥超微粉1～5份，因此最终优选后的原料药为
处方1
牛黄超微粉 15份 麝香超微粉 15份制乳香超微粉 550份 制没药超微粉 550份
处方2
牛黄超微粉 15份 麝香超微粉 75份制乳香超微粉 500份 制没药超微粉 500份
处方3
牛黄超微粉 15份 麝香超微粉 75份制乳香超微粉 500份 制没药超微粉 500份制蟾酥超微粉 2.4份以上超微粉的中心粒径都小于20μm。
需要再次指出的是，根据国家食品药品监督管理局颁发的《关于中成药处方中使用天然麝香、人工麝香有关事宜的通知》，要求对于国家药品标准处方中含有麝香，但该品种或该品种的生产企业未列入第3号公告的，将处方中的麝香以人工麝香等量投料使用，依据此规定将处方中麝香以人工麝香投料，因此本品处方中涉及的麝香也可以是人工麝香。另外，处方中的牛黄也可以是人工牛黄。
接下来发明人的思路是超微粉碎是细胞级的粉碎过程，化学成分间直接接触，易发生化学反应，因而要根据各药味的药性特点来分组粉碎；然后根据需要将超微粉加入适宜的辅料，制成所需剂型。
依据以上思路，发明人进行了分析研究，最终制定了如下技术方案a.取干燥净药材，常规粉碎过20～100目筛，加0.01～5倍量适宜的固体分散介质，用振动磨超微粉碎10～60分钟，即得。
b.取干燥净药材，常规粉碎过20～100目筛，加0.2～5倍量适宜的液体分散介质，用振动磨超微粉碎10～60分钟，即得。
在上述方案中，所涉及到的分散介质按粉碎后混合物状态，可分成两大类，具体为固体分散剂可以选自但不限于如下的一种或几种的组合聚乙二醇、微粉硅胶、微晶纤维素、环糊精、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、羧甲淀粉钠、丙烯酸树脂。
液体分散剂可以选自但不限于如下的一种或几种的组合大豆油、麻油、花生油、菜子油、玉米油、芝麻油、红花油、油酸乙酯、椰子油酯类、向日葵油单甘油酯、蜂蜡、聚乙二醇类、甘油、丙二醇、山梨醇、磷脂、胆固醇、吐温、司盘、帕洛沙姆。
最后，该超微组合物可以制成如下剂型中的任一种丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、口服凝胶剂、固体/半固体的透皮制剂和口服乳剂等制剂中的应用，尤其在制备中药软胶囊、硬胶囊囊液中的应用。
以上粉碎过程是达到本发明目的的关键所在，通过超微化粉碎，提高了药材的利用率，提高药效的同时也减小了药材用量，方便了患者。
有益效果本发明的技术方案，从实用的角度考虑，结合制剂的需要，加适宜分散介质超微粉碎制备半成品，直接制成所需制剂。因而所选分散介质不是水，而是多种药用辅料，该方法一定程度上解决了超微粉碎应用到中药制剂中的适应性问题，突破了常规超微粉碎效率不断降低的技术困挠，打破了先制粉再制剂的思维模式，也摒弃了中药不能加介质超微粉碎的传统观念，这一方法越过了中药超微粉碎与中药制剂相衔接的瓶颈，是将粉碎与制剂完美结合的最佳工艺，必将极大推动超微粉碎技术在中药单味药、复方尤其是复方中的应用，是超微粉碎技术在中药药剂中应用的新趋势，达到节约药材、简化制剂工艺的双赢效果。具体来说，本专利方法除具有提高粉碎粒度，提高生物利用度，节省药材等优势外，还具有以下优势1.充分考虑药材性质药材植物类药材、矿物类药材，虽韧性强如灵芝孢子，但一般超微粉碎即可达到粉碎效果，而树脂类药材，常规工艺粉碎过程中极易“返粗”或受热变软、蛋白变性等问题，粉碎物中有明显的片状物，为钢棒之间挤压所致；且放置过程中极容易重新聚合。而根据药材性质，加适宜的基质进行超微粉碎，具有以下优点a.完全避免了粉碎过程中复聚现象，药物粉碎过程中迅速被分散，避免黏连、复聚；b.极大的提高了药材的粒度，其中加固体分散介质所得混合物90％粒子粒径在20μm以内，其中心粒径在12μm以内；加液体分散介质，以湿法粉碎粒度更细，所得混合物90％粒子粒径在10μm以内，其中心粒径在4μm以内较常规超微粉碎粒度大大提高；c.采用加分散介质粉碎法，粉碎时间比原来缩短，粉碎效率比原来大大提高；d.更重要的是，采用此法操作，可避免超微粉碎物在放置过程中的聚合，解决该类成分存储中稳定性差的问题。
2.充分考虑制剂的需要 将粉碎与制剂结合起来，从制剂的角度出发，考虑制剂的稳定性、生物利用度的提高等因素，选择合适的分散介质，例如若制备成胶囊剂，常选择加入5～10％的微粉硅胶进行粉碎，所得混合物稳定性好、流动性强，可直接用于充填胶囊；若拟制备软胶囊，可选择加入植物油或PEG400，另加适宜的助悬剂、稳定剂等药剂学常用辅料，一并粉碎，所得流体或半流体直接用于充填软胶囊。
3.没有后续工艺，解决工艺生产中存在问题由于该工艺为粉碎后直接制成制剂，因此不存在液体、固体难于分离等问题；又因粉碎中加入了分散介质，使超微粉体的流动性大大改善，吸湿性降低，使制剂更容易成型、稳定，避免了超微粉体固有的缺陷。
4.辅料本身的优点对改善超微粉碎的作用①微粉硅胶的应用又名白炭黑，其无臭、无味，不溶于水；与绝大多数药物不发生反应，有良好的流动性和附着力；促崩解，作润滑剂，能增加溶出，固体分散，因其质轻、体积大，流动性好，用作分散介质，能显著改善超微粉的流动性，避免分子间团聚，保证制剂的重量差异，其在超微粉碎过程中应用意义重大。
②聚乙二醇400的应用作为美国药典推荐用软胶囊辅料，引入到超微粉碎中，进一步高度分散，能大大提高生物利用度，效果更突出，这一点在药理试验中有报道；在药物粉碎过程中直接加入聚乙二醇400，可使其及时、充分地与药物成分相结合，其结合效果是传统“先粉碎后混合”方法所不能比拟的。
③环糊精的应用分散介质中加入适量羟丙环糊精或β-环糊精，可对待粉碎药材如麝香、冰片或药材中挥发油类成分有直接包和作用，且包封率及包和效率高，可有效保护挥发性或升华性强的成分，提高此类成分在制剂中的稳定性。
5、方便制剂，提高制剂稳定性采用加入适宜分散介质超微粉碎的方法，所得超微混合物根据临床需要可直接制成制剂，且所得混合物高度均匀乳化，粒度小，稳定性好，无分层现象，可用该方法解决留粉药材制备软胶囊易分层、沉淀等长期困扰的难题，同样也能提高如胶囊剂、散剂等其他制剂超微粉体的稳定性，且制备工艺简便易行，是将粉碎与制剂完美结合的最佳工艺，必将在今后的超微制剂生产中被推广。
6、单味药材、中药复方均可本专利所提出方法，不仅适用于中药材的加工，还可以用于含动物药、树脂药、贵重药留粉的中药复方的进一步开发利用，如本发明原制剂西黄制剂，其每年销售额的40％以上用于购买中药材，若采用加分散介质超微粉碎，在保证疗效的基础上，减量应用，可节省约50％的药材，其直接经济收益非常可观，所以该技术具有非常广阔的市场前景。
为进一步说明本发明所取得的有益效果，发明人从粉碎效果、超微混合物稳定性和药理试验三方面进行说明一、粉碎效果对西黄丸(处方组成为牛黄、麝香、醋制乳香、醋制没药，其中醋制乳香、醋制没药均为树脂类药材，)为代表，分别进行常规超微粉碎和加1倍量PEG-丙二醇(9∶1)超微粉碎，分别粉碎30分钟，采用WJ9200激光粒度仪分别测定粒度，结果见表1。
由表1可看出，常规超微粉碎的西黄丸最大粒径约为200μm(为复聚的碎片，约占4～6％，可过筛检查)，中心粒径在24μm左右；加液体分散介质后，最大粒径在21μm左右，中心粒径在4μm左右；因此，加分散介质后，极大的提高了药材的粒度，效果显著。
二、制剂稳定性试验目的 比较常规超微粉碎和加介质超微粉碎所得半成品的稳定性试验药物①西黄丸常规超微粉制备软胶囊内容物取净西黄丸药材，预粉碎后，超微粉碎，所得微粉加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)作基质，作软胶囊内容物，供稳定性试验用；②西黄丸加分散介质直接粉碎制备软胶囊内容物取净西黄丸药材，预粉碎后，加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)作基质，超微粉碎，所得混合物作软胶囊内容物，作稳定性试验用。
试验方法离心实验 分别取5g样品置离心管中，以3000rpm离心20min，观察有无分层现象，研究结果见表2。
耐寒耐热实验 分别取适量样品置低温2-5℃，30d；及高温50-53℃，24h，观察样品的色泽、稠度、均匀性有无变化，研究结果见表2。
室温留样观察法 分别取样品适量，各装三只具塞试管，采用室温留样观察法测定样品3个月后，外观性状是否稳定，研究结果见表2。
由试验结果可知，以新思路超微粉碎所得混合物，稳定性好，无分层现象，可初步确定以该方法解决留粉药材制备软胶囊易分层、沉淀等长期困扰的难题。
三、药理试验验证本发明药物制剂具有清热解毒，和营消肿的功能，用于痈疽疔毒，瘰疬，流注，癌肿等疾病的治疗。发明人还根据其功能主治，从食道癌、肝癌、胃癌三大肿瘤及相关药效学着手对本品药效学进行了研究。
受试药物超微西黄制剂，给药剂量按相当生药量折算，设计给药剂量相当普通西黄丸剂量的1/3(超微粉1组)、1/2(超微粉2组)、2/3(超微粉3组)。
西黄丸九寨沟天然药业有限公司，批号030305。
受试动物Wistar大鼠，雌雄兼用，150～210g；昆明种小鼠，雌雄各半，18～22g；均由山东医科大学实验动物中心提供。
主要仪器3F-3型高速微量离心机，华兴机轮公司生产；双目倒置读数显微镜，长春第一光学仪器厂生产；TF光热测痛仪，中国医学科学院药物研究所生产；电子天平，AEL-200型，日本SHIMADZU公司产品。
试验1抗肿瘤作用试验研究试验方法取接种7d的肝癌(HepA)小鼠腹水，用灭菌生理盐水按1∶4稀释，每只鼠腹腔接种0.2ml(约25×106个细胞/ml)，接种后第2天随机分组，每天灌胃给药一次，共计9d。然后记录各组小鼠存活时间，并计算生命延长率。
生命延长率(％)＝给药组平均存活天数/对照组平均存活天数×100％。
取接种7-10d的小鼠肉瘤(S180)瘤块，按1∶4加入灭菌生理盐水匀浆成细胞悬液，分别于每只鼠右腋下接种0.2ml(约25～28×106癌细胞/ml)。接种后第2天随机分组，每天给药，共计9d，第10d处死小鼠、剥离瘤块称重，并计算瘤重抑制率。
抑瘤率＝1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重×100％。结果见表3。
表3结果表明，西黄丸与本品超微粉1、2、3均能不同程度延长腹水型肝癌小鼠的生存期，可抑制小鼠S180实体瘤的生长，与对照组相比有显著性差别。其抗肿瘤作用本品超微粉2与西黄丸相当。
表4结果表明，西黄丸与本品超微粉1、2、3可使腹腔巨噬细胞吞噬指数增加，吞噬能力提高。本品超微粉2与西黄丸作用相当。
综上所述，本品制剂能抑制小鼠肉瘤(S180)和肝癌(HepA)的生长。荷瘤小鼠灌胃给药，抑瘤率均大于30％，生命延长率均大于130％，疗效较好。实验还表明该药能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数，增加巨噬细胞吞噬功能。
试验2改善微循环试验研究1.对大鼠血液流变性的作用取Wistar大鼠，造模，对急性血瘀模型大鼠的治疗作用结果见表5。
表5结果表明，西黄丸与本品超微粉1、2、3能显著降低模型大鼠的纤维蛋白原含量、血沉和血小板黏附率。给药前后血液相对黏度的改变表明其主要通过降低血浆粘度来降低全血粘度，从而显著改善大鼠血液循环。本品超微粉2与西黄丸作用相当。
2.对大鼠肠细膜微循环的作用取健康大鼠60只，禁食不禁水12h后，用20％乌拉坦(0.4ml/100g)腹腔注射麻醉，背位固定，于一侧壁切开长约3～4cm的切口，拉出十二指肠插管结扎后复位准备给药，再拉出一段空肠，平铺于特制的有机玻璃灌流水池内，用大头针将肠管固定，肠系膜平铺于充以30℃的15ml洛氏营养液灌流池，用双目倒置显微镜放大80倍进行观察测量(显微镜头内装有测微尺)。试验分为6组，每组10只。试验结果见表6。
表6结果表明，西黄丸与本品超微粉1、2、3组均可显着增加大鼠肠细膜毛细血管管径和毛细血管流速，本品超微粉2与西黄丸作用相当。
综上所述，本品制剂可降低高粘高凝大鼠血液粘度，减少血小板的数量，也可能降低其粘附率，通过此作用可达到活血化瘀的目的。另本品制剂还可使肠系膜血管扩张，血细胞流速加快，毛细血管开放数增加，说明可改善肠系膜微循环。
试验3增强免疫力试验研究1.对S37肉瘤小鼠免疫器官重量的影响取小鼠50只，每组10只，于接种S37瘤株后次日开始给药，每日1次，连续给药10天，并于停药后次日将小鼠脱颈致死，取出脾脏、胸腺，用滤纸吸干水分，扭力天平称重，并计算脾指数和胸腺指数。结果见表7。
表7结果表明，西黄丸与本品超微粉1、2、3组均可显著提高S37肉瘤小鼠的脾指数和胸腺指数，促进其免疫功能。本品超微粉2与西黄丸作用相当。
2.对荷S37肉瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响取接种S37肉瘤后50只小鼠，随机分为五组，给药方法同上，连续给药10天，于第10天早给药后，每鼠腹腔注射5％鸡红细胞混悬液0.4ml，10小时后脱颈处死，称重，消毒后腹腔注射2.5mlHank’s液(pH7.0～7.2)，轻揉腹部，在腹腔壁上剪一小口，吸取腹腔液2ml置于试管中，混匀后，吸少许滴于载玻片上，将玻片放在铺有湿纱布的搪瓷盘中，放入培养箱37℃孵育30分钟，用生理盐水冲洗去附在玻片表面的细胞，吸干，甲醇固定5分钟，用瑞氏染液染色10分钟，然后用水冲洗去浮色，晾干，显微镜下观察，计算巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数，结果见表8。
表8结果表明，西黄丸与本品超微粉1、2、3组均可显著地提高吞噬百分率和吞噬指数。本品超微粉2与西黄丸作用相当。
综上所述，本品制剂可增强小鼠特异和非特异性的细胞及体液免疫功能。
试验4镇痛、消炎等试验的研究对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响试验研究小鼠50只，随机分为5组，每组10只；每日给药1次，连续3天；末次给药后30min，小鼠左耳涂以二甲苯0.05ml/只致炎，右耳作对照；15min后脱颈臼处死，沿耳廓基线剪下双耳，用6mm角膜环钻在左右耳相同位置冲下耳片，在电子分析天平上称重(精确到0.1mg)，左耳重量减去右耳重量之差值(单位mg)即为肿胀度，计算各组平均肿胀度并求出肿胀抑制率(％)，结果见表9。
表9结果表明，西黄丸与本品超微粉1、2、3均能降低二甲苯致炎小鼠耳廓肿胀率，说明其具有一定的抗炎作用。本品超微粉2与西黄丸作用相当。
2.对光热致痛法所致小鼠痛阈值的影响选用在TF光热测痛仪上预测痛阈值在3～10s范围的雌性小鼠52只，体重22～26g，随机分为5组，每组10～11只，在TF光热测痛仪上测定给药后30、60、120min各组小鼠的痛阈值，结果见表10。
表10结果表明，西黄丸与本品超微粉1、2、3组小鼠给药后不同时间测定的痛阈值均较给药前或对照组有一定的延长趋势，药后痛阈值与对照组相比有显著性差异。本品超微粉2与西黄丸作用相当。
综上所述，本品制剂能降低二甲苯致炎小鼠耳廓肿胀率，说明其具有一定的抗炎作用；并能明显提高小鼠光热致痛的痛阈值，说明其具有良好的镇痛作用。
试验5小鼠急性毒性试验一日内给小鼠灌胃本品制剂85g/kg，相当于临床70kg人每公斤体重日用量的145倍以上，连续观察七天，小鼠一般状况良好，无一死亡，说明本品低毒、安全。
试验6大鼠长期毒性试验取Wistar大鼠，试验前稳定7天，观察一般状况体重、进食、粪便、活动等情况均无异常，按体重随机分为四组，空白组与超微粉高剂量组、中剂量组、低剂量组，每组30只，每笼5只，然后开始给药，按1ml/100g鼠重每天定时灌胃给药。每7天测一次体重并按体重变化调整给药量，连续给药45天，给药期间注意观察动物活动、毛色粪便、进食、体重变化等情况。每周称量一次体重，每周定食、定水，24小时后称剩余量，加入量与剩余量之差即为日食量、日饮水量。给药21天后，禁食不禁水12h，进行血液学、血生化学检验，每组各取20只动物处死进行病理解剖及病理组织学检查。其余大鼠做10天恢复期观察，复测上述指标连续给药21天，对大鼠的活动、行为、进食、饮水、毛色、粪尿等一般状况未见显著影响，且无一死亡，大鼠的血液学、血液生化学和重要脏器病理组织指指标均无显著改变，给药结束后经过10天恢复观察，未观察到其它的后遗和继发的毒性生作用。提示超微粉制剂的安全、低毒。
由以上药效学试验结果，除证明其治疗作用外，还进一步说明其只需1/2处方量，即可达到甚至超过原处方的效果，说明该药用物质已发生了质的变化，是一种新的药用物质。
具体实施方式以下通过具体的实施例进一步说明本发明的工艺过程，但不限制本发明实施例一处方牛黄 10g 麝香 85g制乳香 400g 制没药 600g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过40目筛，加0.2倍量微粉硅胶作分散剂用振动磨低温下超微粉碎45分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，用水泛丸，置通风干燥处阴干，即得超微丸剂。
实施例二处方牛黄 20g 麝香 10g制乳香 600g 制没药 400g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过80目筛，加0.2倍量微粉硅胶作分散剂用振动磨低温下超微粉碎20分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装胶囊，即得超微胶囊剂。
实施例三处方牛黄 10g 麝香 10g制乳香 550g 制没药 600g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过20目筛，加0.5倍量辛癸酸甘油酯作基质，用振动磨低温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装软胶囊，即得超微软胶囊剂。
实施例四处方牛黄 15g 麝香 15g制乳香 550g 制没药 550g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过20目筛，加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)混合物作基质，用振动磨常温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装软胶囊，即得超微软胶囊剂。
实施例五处方牛黄 15g 麝香 75g制乳香 500g 制没药 500g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过40目筛，加0.2倍量微粉硅胶作分散剂用振动磨低温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，用水泛丸，置通风干燥处阴干，即得超微丸剂。
实施例六处方牛黄 15g 麝香 75g制乳香 500g 制没药 500g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过80目筛，加0.4倍量微粉硅胶-聚乙二醇4000(2∶1)作分散剂，用振动磨低温下超微粉碎45分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装胶囊，即得超微胶囊剂。
实施例七处方牛黄 15g 麝香 75g制乳香 500g 制没药 500g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过20目筛，加0.5倍量辛癸酸甘油酯-吐温80(9∶1)作基质，用振动磨常温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装软胶囊，即得超微软胶囊剂。
实施例八处方牛黄 15g 麝香 75g制乳香 500g 制没药 500g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过20目筛，加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)混合物作基质，用振动磨低温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装软胶囊，即得超微软胶囊剂。
实施例九处方牛黄 15g 麝香 75g制乳香 500g 制没药 500g制蟾酥 2.4g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过40目筛，加0.2倍量微粉硅胶作分散剂用振动磨低温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，用水泛丸，置通风干燥处阴干，即得超微丸剂。
实施例十处方牛黄 15g 麝香 75g制乳香 500g 制没药 500g制蟾酥 2.4g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过80目筛，加0.4倍量微粉硅胶-聚乙二醇4000(2∶1)作分散剂，用振动磨低温下超微粉碎45分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装胶囊，即得超微胶囊剂。
实施例十一处方牛黄 15g 麝香 75g制乳香 500g 制没药 500g制蟾酥 2.4g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过20目筛，加0.5倍量辛癸酸甘油酯-吐温80(9∶1)作基质，用振动磨低温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装软胶囊，即得超微软胶囊剂。
实施例十二处方牛黄 15g 麝香 75g
制乳香 500g 制没药 500g制蟾酥 2.4g制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过20目筛，加1.5倍量PEG400-丙二醇(9∶1)混合物作基质，用振动磨低温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物，装软胶囊，即得超微软胶囊剂。
实施例十三处方牛黄 15g 麝香 75g制乳香 500g 制没药 500g制蟾酥 2.4g制法制法取上述药材，干燥、洁净，混合，常规粉碎过40目筛，加0.2倍量微粉硅胶作分散剂用振动磨低温下超微粉碎30分钟，制得中心粒径小于10μm的超微混合物；另按聚丙烯酸钠∶明胶∶高岭土∶甘油＝4∶3∶6∶20比例取聚丙烯酸钠、明胶、高岭土、甘油，将明胶加适量水溶胀，于60℃水浴中加热溶解后，缓慢加入聚丙烯酸钠、高岭土、甘油进行搅拌，分散至均匀，恒温45℃，加入上述所得超微混合物，搅拌1小时，然后均匀涂布于无纺布上，厚度约为1.5mm，面积4cm×5cm，并覆盖聚乙烯塑料膜，即得超微贴敷剂。
附表表1 不同超微粉碎方法粉碎粒度检查表
表2 稳定性研究结果表
表3 对移植性小鼠肿瘤S180和HepA的抑制作用(x±s，n＝10)
注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01表4 对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响(x±s，n＝10)
注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表5对急性血瘀模型大鼠血液黏度影响的研究(x±s)
注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表6 对大鼠肠细膜微循环的作用(x±S，n＝10)
注各组给药前后自身比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表7 对S37肉瘤小鼠免疫器官重量的影响(x±S，n＝10)
注*P＜0.05，**P＜0.01与NS比较表8 对荷S37肉瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响(x±S，n＝10)
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与NS比较表9 对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(X±s)
注与对照组比较*P＜0.05表10 对光热致痛法所致小鼠痛阈值的影响(X±s)
注与对照组比较*P＜0.05
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于该中药组合物是由如下重量份的中药超微粉制成的牛黄超微粉10～20份、麝香超微粉10～80份、制乳香超微粉400～600份、制没药超微粉400～600份。
2.如权利要求
1所述中药组合物，其特征在于各原料药的优选配比为牛黄超微粉15份、麝香超微粉15份、制乳香超微粉550份、制没药超微粉550份。
3.如权利要求
1所述中药组合物，其特征在于各原料药的优选配比为牛黄超微粉15份、麝香超微粉75份、制乳香超微粉500份、制没药超微粉500份。
4.如权利要求
1、2或3所述的中药组合物，其特征在于原料药中还可以有制蟾酥超微粉1～5份。
5.如权利要求
4所述中药组合物，其特征在于各原料药的优选配比为牛黄超微粉15份、麝香超微粉75份、制乳香超微粉500份、制没药超微粉500份、制蟾酥超微粉2.4份。
6.如权利要求
1至5中任一所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物可以制成如下剂型中的任一种丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、口服凝胶剂、固体/半固体的透皮制剂和口服乳剂。
7.如权利要求
6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于可以是以下方法中的任意一种a.取干燥净药材，常规粉碎过20～100目筛，加0.01～5倍量适宜的固体分散介质，用振动磨超微粉碎10～60分钟，即得各药材超微粉，再将这些超微粉制成所需剂型。b.取干燥净药材，常规粉碎过20～100目筛，加0.2～5倍量适宜的液体分散介质，用振动磨超微粉碎10～60分钟，即得各药材超微粉，再将这些超微粉制成所需剂型。
8.如权利要求
7所述的制备方法，其特征在于方法a中所用固体分散介质可以选自但不限于如下的一种或几种的组合固体聚乙二醇、微粉硅胶、微晶纤维素、环糊精、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、羧甲淀粉钠、丙烯酸树脂。
9.如权利要求
7所述的制备方法，其特征在于方法b中所用液体分散介质可以选自但不限于如下的一种或几种的组合大豆油、麻油、花生油、菜子油、玉米油、芝麻油、红花油、油酸乙酯、椰子油酯类、向日葵油单甘油酯、蜂蜡、液体聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、磷脂、胆固醇、吐温、司盘、帕洛沙姆。
10.如权利要求
1至5中任一所述中药组合物在制备用于治疗毒瘀互结，痈疽疮疡，阴疽肿痛，痈疽疔毒，瘰疬，流注，癌肿等症的药物中的应用。
专利摘要
本发明公开了一种中药组合物，尤其是一种中药超微粉组合物，属中药领域。该中药组合物是由牛黄、麝香、制乳香、制没药及制蟾酥等药的超微粉制备而成，对毒瘀互结，痈疽疮疡，阴疽肿痛，痈疽疔毒，瘰疬，流注，癌肿等症有显著的治疗作用。本发明同时还公开了该中药组合物的制备方法。
文档编号A61K9/48GK1994353SQ200610200008
公开日2007年7月11日 申请日期2006年1月5日
发明者高淑英 申请人:北京凯瑞创新医药科技有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan