专利名称:苯氧丙醇胺类化合物的制作方法
本发明是关于新的苯氧丙醇胺类及其制备工艺，它们的新的中间体以及有关这些化合物的药物制剂之制备。
按本发明，苯氧丙醇胺类是下式化合物
其中n-1或2R-氢，低级烷酰基或苯基低级烷酰基。
X1-苯氧甲基，其邻位可以有单氟或单氯取代。
X2-低级烷基，苯氧甲基其邻位可以有单氟或单氯取代，或为苯基并可以有氟、氯、三氟甲基或低级烷氧基单取代。
Y-氢或甲基。
Z-下式基团，
R1-氨甲基亦可为N-单-低级烷基化或N-双-低级烷基化的氨甲基，或为下式残基-C(O)R2，-C(R3)＝CH-(CH2)m-C(O)R2，-C(H，R3)-(CH2)m+1C(O)R2，-C(H，R3)-(CH2)p-OH或
-C(R3)＝CH-C(CH3)＝CH-COOCH3。
R″-氢，低级烷氧基，低级烷酰氧基，氨磺酰基，苄氧基或苯氧基，其上亦可有下述环取代物即氟、氯、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基或R1中的一个基团，-O-(CH2)qOH，-O-(CH2)q-COOR4，-O-(CH2)q-O-(CH2)t-R5或
。
R2-氢，低级烷基，低级烷氧基，二甲氨乙氧基，低级烷氧羰乙基，或为氨基其上亦可被单-低级烷基化或双-低级烷基化。
R3-氢或甲基。
R4-低级烷基。
R5-氢，低级烷基或苯基，其对位并可被氯、氟、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基所取代。
R6-低级烷基或苯基其对位亦可被氟、氯低级烷基或低级烷氧基所取代。
m和p-整数0-6。
v-整数2-4。
q和t-整数1-6。
本发明还有以上化合物的生理适合的盐类。
这里的术语“低级”是指1-6个碳原子的残余基，而以1-4个碳原子为优。烷基和烷氧基可以是直键或支键，其相应实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基和甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基以及异丁氧基。低级烷酰氧残基是从低级烷羧酸衍生而来，如甲酸，乙酸，丙酸和丁酸。
Ⅰ式化合物与酸形成的盐同样为本发明的目的物。
此类盐的例子为生理适合的矿物酸所成的盐，该酸如盐酸，溴氢酸，硫酸，磷酸;或有机酸如甲磺酸，乙酸，丙酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苯乙酸，或水杨酸。
Ⅰ式之羧酸可以盐的形式存在，此类盐的例子为碱金属，碱土金属，铵以及烷基铵盐如钠、钾、钙、三甲基铵和乙醇铵盐。
Ⅰ式化合物至少具有二个不对称碳原子，因此存在光学活性对映体，非对映体或其外消旋体。
按本发明的方法，Ⅰ式化合物可以这样得到，即用下式环氧化合物
或如下式之β酮卤代物
与如下式之第一胺
或与如下式之第二胺相作用
并将所得化合物中的X1-C(O)或X2-C(O)-基团还原成X1-CHOH或X2-CHOH基。
其中，Ⅱ-Ⅴ式中n和Z具有前述意义，Hal是卤素，X3和X4中其一为X1，另一为X2，当Ⅱ式或Ⅲ式化合物与Ⅳ式化合物反应时X3为X1。
b)如果需要，可更改存在于式Ⅰ化合物中的X1，X2，Y或Z基团上的活性官能团。
c)如需要，可将式Ⅰ化合物中二醇的羟基烷酰化或苯烷酰化。
d)如需要，可将式Ⅰ化合物转化为盐。
式Ⅱ化合物与式Ⅳ或Ⅴ化合物的反应可以按环氧化合物与胺反应产生醇胺类的已知方式进行。反应诸物最好一起放入溶媒中，加热。作为溶剂可考虑用惰性有机溶剂例如二甲亚砜，乙腈;或醚类如四氢呋喃、二氧六囨;或醇类如乙醇。反应温度不苛刻，反应顺利进行的温度在60℃至反应混合液的沸点之间。
式Ⅲ与式Ⅳ或Ⅴ化合物的反应可在卤代烃类如氯仿那样的非质子溶媒中，在高达200℃的温度下按已知方式顺利进行。
下式化合物也是本发明的目的物，
其中X1，R，Y，Z和n具有前述意义。并且这些化合物的生理合适的盐类是新的。本发明还涉及式Ⅴ-1化合物的制备工艺以及基于这些化合物的药物制剂。
式Ⅴ-1化合物可以按下法获得a)将具有以下通式的环氧化合物
或β-酮卤代物
与具有通式Ⅳ的胺类反应，并把存在于所得化合物中的
基团还原成为X1-CH(OH)基。或b)还原下式化合物中的一种
c)如需要，可更改存在于Ⅴ-1化合物中的X1，Y或Z基团上的活性官能团。
d)如需要，可将式Ⅴ-1化合物的醇羟基烷基化或苯烷基化。以及e)如需要，可将式Ⅴ-1中之化合物转化为盐。
在上述诸式中的X1，Y，Z残基和n具有前述意义。
式Ⅱ-1或式Ⅲ-1化合物与式Ⅳ化合物的反应可在惰性有机溶媒中进行，以质子溶媒为宜，如低级烷醇，乙醇。反应温度不苛刻，可在室温及溶媒回流温度之间。
式Ⅵ化合物的还原可以在催化氢化下进行，如在贵重金属催化剂钯或铂的存在下，或用复合金属氢化物如NaBH4处理。这类还原常用的反应条件能用于本例。催化氢化宜在惰性溶媒中如低级烷醇像乙醇，在室温或稍高的温度下如20-80℃进行。用复合金属氢化物还原时宜在低级烷醇如甲醇中，20-30℃下进行。
式Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ和式
化合物可用复合金属氢化物还原，类似还原式Ⅵ化合物一样。还原化合物Ⅶ和Ⅷ时NaBH4是合适的复合金属氢化物。化合物Ⅸ则用LiAlH4还原为宜。
当化合物Ⅲ或Ⅲ-1与化合物Ⅳ或Ⅴ反应时，产生的酮基X1-C(O)-或X2-C(O)-可按已知的方式还原成二级醇基。本还原反应可以在与上述化合物Ⅵ-
还原的同样条件下进行，此时用复合金属氢化物特别是NaBH4更为合适，因为它具有选择性。
这样得到的反应产物式Ⅰ或式Ⅴ-1，其上的活性取代基特别是-C(O)R2或-C(R3)＝CH-(CH2)m-C(O)R2可以在功能上予以改变。羧基的酯化可按已知方式进行，例如用卤代烷(如碘甲烷)和碱。而酯基的皂化则可顺利地在碱性条件下进行，如用碱金属氢氧化物的水-醇溶液(像水-醇氢氧化钾)在低级烷醇(如乙醇)溶剂中有催化剂(如钯碳)存在的情况下侧键R′或R″上存在的双键可以被氢化为单键。羟基残基R″可按已知方法醚化，例如使其与磺酰化物或者与具有相应醚残基的卤代物反应，反应需在低级烷醇(如n-丙醇)溶媒中并有碱(如氢氧化钾)存在或在二甲亚那样的溶媒中有叔丁醇钾存在下进行。
一个可以是单-低级烷基化的或双-低级烷基化的甲氨酰基R′或R″能被还原为相应的氨甲基例如用LiAlH4这样的复合金属氢化物时。用类似的方法一个低级烷氧羰基能被还原为羟甲基。
式Ⅰ化合物中相对于氮原子γ位上的两个醇羟基或式Ⅴ-1化合物的醇羟基能用已知方法烷酰化或苯烷酰化，例如用相应的羧酸或在像盐酸那样的强酸存在下用相应酸的酰卤化物进行。
式Ⅵ-
化合物能用已知方法制备，例如式Ⅸ化合物能用X1-C(H，OH)-COOH之酸与式Ⅳ之胺的反应来制备。
在式Ⅰ和式Ⅴ-1化合物中优先选用的化合物是在苯基Z上取代基R″为羟基、低级烷酰氧基、氨磺酰基者，或R′中的一个基团，-O-(CH2)q-OH或-O-(CH2)q-O-(CH2)t-R5，R5为氢，低级烷基或苯基者。
式Ⅰ和式Ⅴ-1化合物中优先选用的还有，那些其中R为氢原子者;X1为苯氧甲基，X2为苯氧甲基或苯基者，特别优先选用与苯氧甲残基X1或X2相连的碳原子具有S构型者或与苯残基相连的碳原子具有R构型者。
式Ⅰ和式Ⅴ-1中优先选用的化合物还有其中Y是甲基者特别是与甲残基Y相连的碳原子具有R构型者。
式Ⅰ和式Ⅴ-1化合物中优先选用的还有那些其中Z为苯基或被甲氨酰基，甲氧羰基或2-(乙氧基或甲氧基)-羰基-1-甲乙烯基所取代的噻嗯基者。
式Ⅰ和式Ⅴ-1化合物中优先选用的还有，其中Z为被6-羟己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或(乙氧基或甲氧基)-羰基甲氧基所取代的苯基者。
还有式Ⅴ-1化合物中优先选用的是其中Z为对-羟苯基者。
特别优先选用的化合物是式Ⅰ和Ⅴ-1中R为氢，X1为苯氧甲基，X2为苯氧甲基或苯基，Y为甲基以及Z为苯基或被甲氨酰基，甲氧甲酰基或2-(乙氧基或甲氧基)-羰基-1-甲乙烯基所取代的噻嗯基，或被6-羟基己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或(乙氧基或甲氧基)-羰甲氧基所取代的苯基者。
特别优先选用的化合物还有，式Ⅴ-1中R是氢，X1是苯氧甲基，Y是甲基，Z是对-羟苯基者。
还有，式Ⅰ和Ⅴ-1化合物中特别优先选择的是，其中与甲基残基Y连接的碳原子具有R-构型者，与苯氧甲基残基X1或X2连接的碳原子具有S-构型者，以及与苯基残基X2相接的碳原子具有R-构型者。
式Ⅰ化合物中被优先选用的例子是1，-1′-〔〔(R)-α-甲基-对-〔2-(苯乙氧基)乙氧基〕苯乙基〕亚胺基〕双〔(S)-3-苯氧基-2-丙醇〕以及甲基(E)-对-〔(R)-2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧基-丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯、甲基对-〔(R)-2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕-氨基〕丙基〕苯甲酸酯以及6-〔对-〔(R)-〔双〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕-丙基〕苯氧基-1-己醇。
式Ⅴ-1化合物中被优先选用的例子是(S)-1-〔〔(R)-α-甲基-对-〔2-(乙氧基)乙氧基〕苯乙基〕氨基〕-3-苯氧丙醇以及甲基2-〔对〔2-〔〔，(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-苯氧基〕乙酸酯，甲基(E)-对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧基丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，对〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，甲基对-〔(R)-2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸酯。
对〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚以及6-〔对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕己醇。
式Ⅰ和式Ⅴ-1化合物的胺及其生理适用的盐能用作药物制剂制备中的活性物质去治疗肥胖和(或)治疗糖尿病，特别是治疗肥胖成人的糖尿病。
动物试验中，服用上述化合物后发现分解代谢，首先是脂肪的分解代谢，增加了。另外发现这些化合物促进了大鼠及肥胖型高血糖小鼠棕色脂肪组织的形成。众所周知，棕色脂肪组织缺损在肥胖起源上起到实质上的作用。在肥胖性高血糖小鼠中这类化合物具有明显的抗糖尿病效果，此情况下，他们具有低血糖活性且可降低尿糖。这些化合物对心脏的工作及循环仅表现了微小活性。按不同化合物的活性强度及不同病人的需求情况成人剂量合计0.5-1000毫克/每天，优先选用2-2-200毫克/每天，这一剂量可一次服用亦可一天内分几次服用。
在上述化合物的动物试验中，可以测出体内蛋白质含量增加及脂肪含量降低。所以这些化合物导致体内由于脂肪的消耗而形成的贫乏成份的增加，据此它们首先可用作人类药物，以治疗与高蛋白分解有关的情况，例如手术后恢复期。此时服用剂量与治疗肥胖症和(或)糖尿病的剂量相同。
上述化合物亦可用来喂养发胖着的动物像肉牛、猪、羊和家禽。服用的剂量和剂型可以与维生素一样。这些化合物亦可被用作饲料添加剂，其剂量为0.01-100毫克/公斤取决于物质、动物的种类及年龄。
药物制剂包含有活性物质及适宜的药用有机或无机的载体物质，诸如水，凝胶，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，聚烷烯乙二醇，凡士林及其类似物。
药物制剂优先选用口服剂型如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、水剂、糖浆、悬剂或酊剂等，亦可采用非胃肠道给药如针剂，悬剂和乳剂。药物制剂能被消毒和(或)含有像防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、变化渗透压的盐类和缓冲物质那样的成份。
下列试验结果明显地表明上述化合物的活性(1)氧消耗活性重160-180克的雄性大白鼠，绝食24小时后，放入代谢笼中，笼子是通风的，风量恒定在6立升室内空气/分，该空气在11℃露点时达到平衡，所消耗的空气样品每次在重新平衡后的14分钟内收集起来，分析其氧含量和二氧化碳含量。4小时适应时间后动物分成6组，口服安慰剂(5%阿拉伯胶)或受试物质(混悬在5%阿拉伯胶中)。然后在12小时内进行测定，表Ⅰ中给出了服药后头三个小时氧消耗平均值的百分比和整个试验过程(12小时)的适应期氧消耗。安慰剂组相应的偏差校正已被考虑在内。
(2)脂质异化活性重320-360克的4只雄性大白鼠置于代谢笼中，不供给食物，在12小时内测定其氧消耗和二氧化碳的产生值。4小时后动物口服安慰剂(5%阿拉伯胶)或受试物质(混悬在阿拉伯胶中)。在表Ⅱ中给出了服药后8小时内呼吸商(CO2/O2)减少的平均值与服受试物质前三小时的比较，计算中考虑了安慰剂组中出现的偏差。
表Ⅱ
(3)对尿糖血糖和棕色脂肪组织形成的活性雌性高血糖肥胖小鼠接受限量食物3克/天/动物。受试化合物(悬浮在5%阿拉伯胶中)或安慰剂(5%阿拉伯胶)每天口服两次，为期15天，一星期收集6天尿，测定尿糖。在试验结束时测定血糖和肩胛间的棕色脂肪组织的重量。
以控制值的百分比给出的试验结果列入表Ⅲ中。
表Ⅲ
下列诸例中使用的诸原料，特别是式Ⅴ化合物的胺类其中X4为低级烷基或苯基其环上可以被氟、氯、三氟甲基或低级烷氧基单取代，以及式Ⅳ的胺类，均为已知或能用描述于后的已知方法或欧洲专利6735，21636和94595的方法制备。
例1和例10e的胺原料的制备将(RS)-4-(2-噻嗯基)-2-丁醇，乙酰氯和氯化铝在二氯甲烷中反应得(RS)-3-(5-乙酰基-2-噻基)-1-甲基-丙基乙酯。用氢氧化钠在甲醇中皂化得(RS)-5-(3-羟基丁基)-2-噻嗯基甲基酮。在乙醇中乙醇钠存在下将其与三乙基磷酸乙酯反应得乙基(E)-5-〔(RS)-3-羟丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯，再与对-甲苯磺酰氯反应，然后用叠氮钠处理，得乙基(E)-5-〔(RS)-3-叠氮丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯，产物用三苯基膦还原并随即水解得乙基(E)-5-〔(RS)-3-氨丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯。ε320＝17465
例5的胺原料的制备将2-(2-噻嗯基)-乙基-对-甲苯磺酸酯、乙酰氯和氯化铝在二氯甲烷中反应得2-〔(5-乙酰基-2-噻嗯基)乙基〕-对-甲苯磺酸酯(熔点111-112℃，乙醇)。此物在二甲亚砜中用叠氮钠将其转变为5-(2-叠氮乙基)-2-噻嗯基甲基酮。用次溴酸钠氧化得5-(2-叠氮乙基)-2-噻吩羧酸。熔点53-55℃，此物与氯化亚砜反应得相应的酰氯，将其与氨反应得5-(2-叠氨乙基)-2-噻吩甲酰胺(熔点104-105℃，乙醇)。与三苯基膦作用并水解得5-(2-氨乙基)-2-噻吩甲酰胺熔点134-136℃(乙腈)。
例6及10g的胺原料的制备将5-〔(RS)-2-羟丙基〕-2-噻嗯基甲基酮与三乙基膦酸乙酯放入乙醇中在乙醇钠存在下反应得乙基(E)-5-〔(RS)-2-羟丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯。再与对-甲苯磺酰氯反应得乙基(E)-β-甲基-5〔(RS)-2-〔(对-甲苯磺酰基)〕氧代〕丙基-2-噻吩丙烯酸酯(熔点121℃，二氯甲烷及乙醇)。在二甲基亚中与叠氮钠反应得乙基-(E)-5-〔(RS)-2-叠氮丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯。用三苯基膦还原并水解得乙基(E)-5-〔(RS)-2-氨丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯，ε320＝17970例7的胺原料的制备，4-(5-乙酰基-2-噻嗯基)-2-丁酮与乙二醇，三乙基原甲酸酯和对-甲苯磺酸在二氯甲烷中反应，选择性地得到甲基5-〔2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基〕-2-噻嗯基酮。用次溴酸钠氧化随即水解得5-(3-氧丁基)-2-噻吩羧酸。用硼氢化钠还原得5-(3-羟基丁基)-2-噻吩羧酸，在二甲基乙酰胺中用碘甲烷及碳酸氢钠与其反应使其转变为甲酯。在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理，然后在二甲基亚中与叠氮反应得甲基5-(3-叠氮丁基)-2-噻吩羧酸酯，通过皂化反应可由此得到相应的酸。用二氯亚砜与其反应可制备酰氯，此酰氯与浓氨在乙醚中反应可得5-(3-叠氮丁基)-2-噻吩甲酰胺。将叠氮基用三苯基膦还原随即水解得(R，S)-5-(3-氨丁基)-2-噻吩甲酰胺。熔点65-75℃，ε256＝7780，ε275＝9900。
例8的胺原料的制备(RS)-5-(3-羟丁基)-2-噻嗯基甲基酮与对-甲苯磺酰氯反应得(RS)-3-(5-乙酰基-2-噻嗯基)-1-甲丙基-对-甲苯磺酸酯，熔点61-63℃。将其与叠氮钠反应得甲基(RS)-5-(3-叠氮丁基)-2-噻嗯基酮，催化氢化后得2-乙酰基-5-〔(RS)-3-氨丁基〕噻吩。
例9的胺原料的制备2-(对-甲苯磺酰氧基)-丙基噻吩与乙酰氯及三氯化铝在二氯甲烷中反应得5-乙酰基-2-(对-甲苯磺酰氧基)-丙基噻吩。用叠氮钠在二甲基亚砜中反应得5-(3-叠氮丙基)-2-噻嗯基甲基酮。用次溴酸钠氧化得5-(3-叠氮丙基)-2-噻吩基甲酸，熔点71-72℃。将此酸与氯化亚砜作用，随即用浓氨处理得5-(3-叠氮丙基)-2-噻吩基甲酰胺，熔点85-87℃，用三苯基处理并水解得5-(3-氨丙基)-2-噻吩基甲酰胺，熔点143.5-144℃(水)。
例10a胺原料的制备对-(2-溴代乙基)-苯乙酮与叠氮钠在二甲亚砜中反应得对-(2-叠氮乙基)-苯乙酮。以次溴酸钠氧化得对-(2-叠氮乙基)-苯甲酸(熔点130-131℃，丙酮-己烷)，用氯化亚砜将其转变为相应的酰氯，随即再用氨处理转变为对-(2-叠氮乙基)苯甲酰胺。再用三苯基膦处理并水解得对-(2-氨乙基)苯甲酰胺，熔点132-133℃(乙醇)。
例10b的胺原料，甲基5-(3-氨丙基)-2-噻吩基甲酸酯的制备，将5-(3-叠氮丙基)-2-噻吩基甲酸用碘甲烷酯化，将这样得到之甲基5-(3-叠氮丙基)-2-噻吩基甲酸酯催化氢化之即得。
例10f的胺原料的制备，将α-甲基-2-噻吩乙醇，乙酰氯以及氯化铝在二氯甲烷中反应得(RS)-2-(5-乙酰基-2-噻嗯基)-1-甲乙基乙酸酯。用氢氧化钠在甲醇中将其皂化得5-〔(RS)-2-羟丙基〕-2-噻嗯基甲基酮，随即将所得物与对甲苯磺酰氯反应得(RS)-2-(5-乙酰基-2-噻嗯基)-1-甲乙基-对-甲苯磺酸酯。熔点101-103℃。将其在二甲亚砜中与叠氮钠作用得5-〔(RS)-2-叠氮丙基〕-2-噻嗯基甲基酮，在氢氧化钠水溶液中用溴将上述化合物氧化得5-〔(RS)-2-叠氮丙基〕-2-噻吩基甲酸。用氯化亚砜反应得相应的酰氯，将此酰氯与氨反应可得5-〔(RS)-2-叠氮丙基〕-2-噻吩基甲酰胺(熔点79-80℃，乙醚)。用三苯基膦处理并水解得5-〔(RS)-2-氨丙基〕-2-噻吩基甲酰胺。熔点91-92℃，从乙腈中重结晶。
例24的胺原料的制备，对-氨磺酰基苯甲醛与二乙基腈甲基磷酸酯/氢钠在四氢呋喃中反应得1-腈基-2-(4-氨磺酰苯基)-乙烷，在甲醇中以其尼-钴为催化剂加氢，得3-(4-氨基磺酰苯基)-丙胺。
下述实例更详细地描述了本发明。
实例12克乙基(E)-5-〔(RS)-3-〔〔(R)-2-羟苯乙基〕丁基〕-β-甲基-2-噻吩基丙烯酸酯(熔点72℃)与850毫克苯基缩水甘油基醚在20毫升二甲亚砜中加热至90℃，20小时后再加入850毫克苯基缩水甘油基醚混合物加热至90℃再20小时，反应液冷却后倒入水中用二氯甲烷提取。粗品经色层分离后得1.8克乙基(E)-5-〔(RS)-3-〔〔(R)-2-羟基-苯乙基〕-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯〔α〕D＝-27°(0.1%甲醇)，ε323＝16170。
实例2类似例1的方法从1.6克5-〔(RS)-3-〔〔S)-β-羟基-间-(三氟甲基)苯乙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩甲酰胺(熔点165-166℃)与1.25克苯基缩水甘油基醚可制得800毫克5-〔(RS)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕-〔(RS)-2-羟基-间-(三氟甲基)苯乙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩基甲酰胺，ε271＝ε276＝12210。
实例35-〔(RS)-3〔〔(R)-2-羟基苯乙基〕-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩基甲酰胺，〔α〕D＝-25°(0.1%，甲醇)，ε276＝11780，制法类似例1。
实例45-〔(RS)-3-〔〔(R)-β-羟基苯乙基〕-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻嗯基甲基酮，〔α〕D＝-10°(0.1%，甲醇)，ε296＝11930，制法类似例1。
实例53.4克5-(2-氨乙基)-2-噻吩基甲酰胺与2.7毫升2，3-环氧丙基苯基醚在30毫升二甲亚中加热至90℃，共18小时。反应混合物倒入水中用二氯甲烷提取。将干燥的二氯甲烷溶液蒸馏，残剩物用乙醚-甲醇在硅胶上用色谱法分离。得1.5克5-〔2-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕-2-噻吩基甲酰胺，ε277＝12580。
实例6类似例5，从乙基(E)-5-〔(RS)-2-氨丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯与2，3-环氧丙基苯基醚可得乙基(E)-5-〔(RS)-2-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧基丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯，ε324＝17260。
实例7类似例5从2，3-环氧丙基苯基醚及(RS)-5-(3-氨丁基)-2-噻吩甲酰胺制得5-〔(RS)-3-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧基丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩甲酰胺，ε270＝12740，ε276＝13090。
实例8类似例5从2，3-环氧丙基苯基醚及2-乙酰基-5-〔(RS)-3-氨丁基〕噻吩制得5-〔(RS)-3-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧基丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻嗯基甲基酮，ε270＝10770，ε277＝10220，ε296＝11860。
实例9921毫克5-(3-氨丙基)-2-噻吩甲酰胺，0.68毫升2，3-环氧丙基苯基醚在15毫升二甲亚中加热至90℃，14小时。反应混合物倒入水中用二氯甲烷提取。干燥的二氯甲烷提取液减压蒸馏，残剩物在残胶上层析。可得800毫克5-〔3-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-2-噻吩甲酰胺，焙点129-130℃，ε276＝12130。
实例10类似例9制备a)对-〔2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕-苯甲酰胺，熔点133-135℃，ε222＝16200;
b)甲基5-〔3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-2-噻吩甲酸酯，熔点90-91℃，ε277＝13510;
c)5-〔(RS)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻吩
酰胺，熔点126-128℃，ε276＝12310;
d)5-〔2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕-2-噻吩甲酰胺，熔点115-117℃，ε276＝11930;
e)乙基(E)-5-〔(RS)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯，ε321＝17130;
f)5-〔(RS)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-2-噻吩甲酰胺，ε277＝11370;
g)乙基(E)-5-〔(RS)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-2-噻吩丙烯酸酯，ε320＝17390;
h)5-〔(RS)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-2-噻嗯甲基酮，ε264＝9850，ε294＝12100。
实例111.02克对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺和1.8克R-氧化苯乙烯在30毫升二甲亚砜中加热到100℃，70小时。反应液高真空下蒸馏，残剩物在硅胶上层析得0.8克纯的无定形的对-〔(R)-3-〔〔(R)-β-羟基苯乙基〕〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺。
〔α〕20D＝-60°(C＝0.6，甲醇)，ε220＝18190，ε234＝13765，用氯仿/n-丙醇/25%NH3(230∶20∶2)洗脱。
实例12类似例11制备了无定形产物a)甲基对-〔(R)-2〔〔(R)-β-羟苯乙基〕〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸酯。〔α〕20D＝-68°(C＝0.5，甲醇);ε220＝17030;ε237＝13680;以及b)甲基对-〔(R)-2〔〔(R)-β-羟苯乙基〕〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，〔α〕20D＝-63°(C＝0.5，甲醇)，ε270＝17310，ε277＝17900。
实例133.8克S-1-甲基-3-(4-氨基羰基苯基)丙胺和3.60克2，3-环氧丙基苯基醚在30毫升乙醇和20毫升乙腈中，加热回流8小时。然后将反应液在真空下蒸发，残余物用250克硅胶层析，得2.4克无定形的对-〔(S)-3-双〔〔(RS)-2-羟基苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺，〔α〕20D＝+29°(C＝0.4，甲醇)ε220＝24050，ε237＝12940，首先用氯仿/n-丙醇/25%氨(1000∶50∶5)之混合液洗脱下。
3.5克纯对-〔(S)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，熔点133-136℃(乙腈)，〔α〕20D＝-2°(C＝0.8，甲醇)，ε223＝15510，ε236＝13820，随后用混合液氯仿/n-丙醇/25%氨(100∶10∶1)洗脱下。
实例14类似例13用R-1-甲基-3-(4-氨基羰基苯基)丙胺制备a)对-〔(R)-3〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，熔点132-136℃(乙腈);
〔α〕20D＝+2°(C＝1.0，甲醇)，ε222＝15250，ε236＝13630;以及b)对-〔(R)-2-双〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，无定形，〔α〕20D＝-29°(C＝0.4，甲醇)，ε220＝23700;ε236＝13010。
实例15类似例13用(S)-2，3-环氧丙基苯基醚和R-1-甲基-3-(4-氨基羰基苯基)丙胺制备a)对-〔(R)-3-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺，熔点129-130°(乙醇)，〔α〕20D＝+3°(C＝1.0，甲醇)，ε233＝14990，ε236＝13290;以及b)对-〔(R)-3-双〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺，〔α〕20D＝-24°(C＝0.56，甲醇)，ε221＝22510，ε237＝12650。
实例16类似例13制备
a)(RS)-对-〔3-〔(2-羟基-3-苯氧丙基)氨基〕丙基〕苯甲酰胺，熔点121-122℃(丙酮)，ε222＝15170;ε235＝13540;以及b)(RS)-对-〔3-双〔(2-羟基-3-苯氧丙基)氨基〕丙基〕苯甲酰胺，无定形，ε220＝25010，ε236＝13930。
实例17类似例13用甲基对-〔(R)-2-氨丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯制备a)甲基(E)-对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，熔点70-72℃(丙酮-己烷)，〔α〕20D＝-22℃(C＝0.7，甲醇)，ε271＝19960，ε276＝20030;以及b)甲基(E)-对-〔(R)-2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，无定形，〔α〕20D＝-37℃(C＝0.27，甲醇)，ε271＝15570，ε277＝19910。
实例18类似例13用(S)-2，3-环氧丙基苯基醚和甲基对-〔(R)-2-氨丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯制备a)甲基对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，熔点63-64℃(乙醚-己烷)，〔α〕20D＝-25°(C＝0.9，甲醇)，ε220＝19950，ε272＝19125，ε277＝19125;以及b)甲基对-〔(R)-2-〔双〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，无定形，〔α〕20D＝-9.4°(C＝0.8，甲醇)，ε220＝27200，ε271＝17700，ε277＝18000。
实例19类似例13用(S)-2，3-环氧丙基苯基醚和对-〔(R)-2-氨丙基〕苯乙酮制备a)4′-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯乙酮，熔点72-78℃(乙腈)，〔α〕20D＝-26°(C＝1.0，甲醇)，ε253＝15280，ε276＝4700;以及b)4′-〔(R)-2-〔双〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯乙酮，无定形，〔α〕20D＝-24°(C＝1.0，甲醇)，ε256＝11780，ε270＝9570，ε277＝7650。
实例20类似例13用2，3-环氧丙基苯基醚和甲基对-〔(R)-2-氨丙基〕苯甲酸酯制备a)甲基对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸酯，无定形，〔α〕20D＝-23°(C＝0.9，甲醇)，ε222＝13890，ε238＝14890;以及b)甲基对-〔(R)-2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-苯甲酸酯，无定形，〔α〕20D＝-35°(C＝1.0，甲醇)，ε220＝23480，ε238＝13190。
实例21类似例13用2，3-环氧丙基2′-氟苯基醚和R-1-甲基-3-(4-氨基羰基苯基)丙胺制备a)对-〔(R)-3-〔〔(RS)-(邻-氟苯氧基)-2-羟丙基〕氨基〕-丁基〕苯甲酰胺，熔点114-116℃(乙腈)，〔α〕20D＝+2.4°(C＝1.0，甲醇)，ε220＝14145，ε236＝13720;以及b)对-〔(R)-3-〔双〔(RS)-(邻-氟苯氧基)-2-羟丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，无定形，〔α〕20D＝-33°(C＝0.6，甲醇)ε220＝21670，ε236＝12860。
实例22类似例13用2，3-环氧丙基2′-氯苯基醚和甲基对-〔(R)-2-氨丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯制备甲基对-〔(R)-2-〔〔(RS)-3-(邻-氯苯氧基)-2-羟丙基〕-氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，无定形，〔α〕20D＝-19°(C＝1.0，甲醇)，ε218＝19865，ε274＝19865，ε281＝18910。
实例234.0克3-对羟苯基乙胺和5.25克苯基缩水甘油基醚之混合物在100毫升二甲亚中加热至100℃，17小时。溶媒减压蒸除，残剩物用400克硅胶色谱法分离，用氯仿/n-丙醇/浓氨(1000∶10∶1)洗脱，首先得4.3克无定形物对-〔2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯酚，ε218＝20710;从后一组份中得4.2克纯净的(RS)-对-〔2-〔(2-羟基-3-苯氧丙基)氨基〕乙基〕苯酚。熔点122-124℃，ε221＝15130。
实例24类似例23用3-(4-氨磺酰苯基)丙胺和苯基缩水甘油基醚制备(RS)-对-〔3-〔(2-羟基-3-苯氧丙基)氨基〕丙基〕苯磺酰胺，熔点119-120℃(乙腈)。ε221＝20160;以及对-〔2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-苯磺酰胺，无定形，ε222＝27450。
实例25类似例23用苯基缩水甘油基醚和甲基对-〔(R)-2-氨丙基〕-5-苯基-3，5-二甲戊-2，4-二烯酯制备甲基对-〔(R)-2-〔〔(RS)-3-苯氧基-2-羟丙基〕氨基〕丙基〕-5-苯基-3，5-二甲戊-2，4-二烯酯，无定形，〔α〕20D＝-20°(C＝0.5，甲醇)，ε270＝11860，ε276＝12850，ε294＝13610。
实例26类似例23用苯基缩水甘油基醚及甲基对-〔(R)-2-氨丙基〕-4-苯基-4-氧代丁酸酯制备甲基对-〔(R)-2-〔〔(RS)-3-苯氧基-2-羟丙基〕氨基〕丙基〕-4-苯基-4-氧代丁酸酯，无定形，〔α〕20D＝-20°(C＝0.3，甲醇)，ε251＝15250。
实例27342毫克对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，在5毫升甲醇中，此溶液用含44毫克盐酸的1毫升甲醇处理。溶液浓缩至3毫升，用3毫升乙醚处理，在0℃放置数小时后抽滤析出的结晶，用甲醇-乙醚重结晶。得对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺盐酸盐，熔点156-158℃，〔α〕20D＝+12°(C＝0.7，甲醇)，ε234＝13410，ε222＝14970。
按类似方法用草酸制备草酸盐，熔点199-200℃〔α〕20D＝+8°(C＝0.8，甲醇)，ε222＝15920，ε235＝13680。
实例281.0克对-〔(R)-3〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，500毫克四氢铝锂和100毫升无水四氢呋喃之混合物回流加热2小时。小心地将此混合物先用20毫升温乙醚并随后用2毫升硫酸钠水溶液处理，滤除析出的沉淀，滤液减压蒸发。残剩物溶于6毫升甲醇，用250毫克草酸处理，然后将25毫升乙醚加入此澄明液中，将此混合液放入冰箱结晶，得0.8克对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苄胺草酸盐。
熔点225℃，〔α〕20D＝+7°(C＝0.5，水)，ε218＝14250。
实例29类似例28制备对-〔(R)-3-双〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苄胺，无定形，〔α〕20D＝-19°(C＝1.0，甲醇)，ε220＝21010。
实例301.0克甲基(E)-对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯在50毫升四氢呋喃中的溶液在搅拌下滴加到0.5克LiAlH4和50毫升无水四氢呋喃的混合物中，然后将此混合物加热回流90分钟，冷却，小心地先用20毫升湿乙醚并随后用2毫升Na2SO4水溶液处理，将沉淀物减压滤除，滤液真空蒸发，得1.0克无色油状物，用50克硅胶以氯仿/n-丙醇/饱和氨(1000∶100∶5)层析，得650毫克纯，无定形(RS)-3-〔对-〔(R)-2〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯基〕-1-丁醇，〔α〕20D＝-20°(C＝0.6，甲醇)，ε218＝16800。
实例310.5克对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺在25毫升氯化氢气体饱和的乙酸中加热到40℃，24小时，即刻在真空下除去溶媒，结晶性的残剩物在乙腈中重结晶，得对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-乙酰氧基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺盐酸盐，熔点83-85℃，〔α〕20D＝+10°(C＝0.6，甲醇)，ε222＝15020，ε234＝13590。
实例32类似例23制备a)对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚，熔点107-108℃，〔α〕20D＝-28°(C＝1.0，甲醇)，ε221＝15810;以及b)对-〔(R)-2-〔〔双〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-苯酚，无定形，〔α〕20D＝-5.5°(C＝1.0，甲醇)，ε221＝20850。
实例33在加入100毫克10%Pd/c后，600毫克甲基对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯在50毫升乙醇中的溶液，常压用氢气氢化直至一当量之氢被吸收。滤除催化剂，减压蒸除溶剂。得纯，无定形甲基(RS)-对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-氢化肉桂酸酯，〔α〕20D＝-21°(C＝1.0，甲醇)，ε218＝17240。
实例34类似例33制备甲基(RS)-对-〔(R)-2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-氢化肉桂酸酯，无定形，〔α〕20D＝-24°(C＝1.0，甲醇)，ε219＝24650。
实例351.0克对-〔2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯酚，487毫克氢氧化钾，1.02克1-(2-苯乙氧基)-2-甲磺酰氧基乙烷及20毫升n-丙醇组成的混合物，加热到120℃，22小时，反应液倒入冰水中用乙酸乙酯提取。有机提取层用水洗涤，干燥，减压蒸除溶媒。残剩物用80克硅胶以氯仿/n-丙醇/饱和氨(500∶10∶1)层析，得700毫克纯(RS)-1-〔〔3-〔对-〔2-(苯乙氧基)乙氧基〕苯基〕丙基〕氨基〕-3-苯氧基-2-丙醇，熔点76-78℃(丙酮-己烷)，ε220＝18760。
实例36类似例35制备a)(S)-1-〔〔(R)-α-甲基-对-〔2-(苯乙氧基)乙氧基〕苯乙基〕氨基〕-3-苯氧基-2-丙醇，无定形，〔α〕20D＝-22°，(C＝0.7，甲醇)，ε222＝18750。
b)1，1′-〔〔(R)-α-甲基-对-〔2-(苯乙氧基)乙氧基〕苯乙基〕亚胺基〕双〔(S)-3-苯氧基-2-丙醇〕，无定形，〔α〕20D＝-5°(C＝0.7，甲醇)，ε217＝26900。
实例37300毫升6-氯己醇加入到由602毫克对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚和246毫克叔丁醇钾在10毫升二甲亚中组成的溶液中。反应混合液在80℃搅拌1小时。此反应混合物高真空蒸发，残剩物在硅胶上以氯仿/n-丙醇/饱和氨(1000∶50∶3)色谱法分离。得500毫克纯，无定形6-〔对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕己醇，〔α〕20D＝-21°(C＝0.9，甲醇)，ε222＝17230。
实例38类似例37从对-〔(R)-2-〔双-〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚制得6-〔对-〔(R)-〔双〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕-1-己醇为一无定形物质，〔α〕20D＝+8°(C＝1.0，甲醇)，ε221＝25020。
实例39525毫克4-溴丁酸乙酯，加入到574毫克对-〔2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯酚和含300毫克叔丁醇钾的10毫升二甲亚所组成的溶液中，此混合物在室温和氩气下搅拌6小时。将溶媒减压蒸除，残剩物在75克硅胶上以氯仿/n-丙醇/饱和氨(500∶10∶1)色谱法分离得600毫克纯，无定形乙基4-〔对-〔2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕丁酸酯，ε221＝17510。
实例40类似例23从(S)-苯基缩水甘油基醚和甲基6-〔对-〔(R)-2-氨丙基〕苯基〕-5-庚烯羧酸酯得到以下化合物甲基6-〔对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯基〕-5-庚烯羧酸酯，无定形，〔α〕20D＝-21°(C＝0.5，甲醇)，ε248＝11090。
从4-〔(R)-2-乙酰氨基丙基〕苯乙酮和5-羧基戊基溴代三苯基起始，通过6-〔对-〔(R)-2-乙酰基-氨丙基〕苯基〕-5-庚烯羧酸得该胺原料。
实例41类似例35用2-甲磺酰氧基乙氧基乙烷得(S)-1-〔〔(R)-α-甲基-对-〔2-(乙氧基)乙氧基〕苯乙基〕-氨基〕-3-苯氧丙醇，无定形，〔α〕20D＝-22°(C＝0.5，甲醇)，ε222＝17670。
实例42类似例39用甲基溴乙酸酯制备，甲基2-〔对-〔2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕乙酸酯，无定形，〔α〕20D＝-39°(C＝0.8，甲醇)，ε220＝18840。
实例431.0克对-〔2-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕乙基〕苯酚，0.27毫升苄基溴和257毫克氢氧化钾在30毫升n-丙醇中组成的溶液，加热到120℃，18小时，反应液倒入冰水中用乙酸乙酯提取。蒸去溶媒后所得粗品在硅胶上用色谱法分离所得组份与薄层层析中相一致，并将其在丙酮-己烷中重结晶得纯的1，1′-〔〔对-(苄氧基)苯乙基〕亚氨基〕双-〔(RS)-3-苯氧基-2-丙醇〕。熔点106-110°，ε219＝30020。
实例44
0.5克对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧苯基〕氨基〕丙基〕苯酚，185毫克氢氧化钾，410毫克1-(2-氯乙基)-4-苯基-哌嗪和15毫升n-丙醇组成的混合物，加热到60℃，2.5小时。反应液倒入冰-水中用乙酸乙酯提取。蒸除溶媒后，粗品用硅胶色谱法分离以氯仿/n-丙醇/饱和氨(1000∶10∶1)洗脱，得340毫克纯、无定形(S)-1-〔〔(R)-α-甲基-对-〔2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙氧基〕〕苯乙基〕氨基-3-苯氧基-2-丙醇。〔α〕20D＝-19°(C＝0，8，甲醇)，ε222＝21890。
实实例45将685毫克对-〔(R)-3-〔〔(R)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺和550毫克苯乙酰氯在10毫升用HCl气体饱和的二氧六环中组成的溶液，室温下搅拌28小时。为进行后处理，将反应液倾入冰-水中，用乙醚提取。酸性水溶液用氢氧化钠液调节至pH＝10然后再用乙酸乙酯提取。蒸去溶媒后所得的粗品在硅胶上用色谱法分离以氯仿/n-丙醇/饱和氨(200∶10∶1)洗脱得纯的(RS)-2-〔〔(R)-3-(对-氨甲酰基苯基)-1-甲基丙基〕氨基〕-1-苯氧甲基-苯氧乙酸酯，无定形，〔α〕20D＝-5°(C＝0，5，甲醇)，ε234＝13500。
实例46400毫克甲基对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸酯在25毫升5%氢氧化钾的甲醇溶液和2.5毫升水中搅拌加热至50℃4小时。反应液冷却用冰-水处理，以乙醚提取。碱性水溶液用稀盐酸酸化至PH2，减压蒸发至干，固体残剩物反复数次加甲苯并蒸去之以便将水除去。残剩物在高真空下60℃干燥，然后用10毫升热无水乙醇提取，将乙醇溶液过滤，减压蒸发，产物在无水乙醇中反复重结晶以除去氯化氢。这样所得的纯，对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸盐为无色泡沫，〔α〕20D＝-11°(C＝1.0，甲醇)，ε234＝17500。
实例47类似例29制备(RS)-1-〔〔(RS)-3-〔5-(氨甲基)-2-噻嗯基〕-1-甲基丙基〕氨基〕-3-苯氧基-2-丙醇，ε221＝11380，ε240＝8600，ε270＝1700，ε277＝1450。
实例48类似例9从2，3-环氧丙基苯基醚和5-(3-氨苯基)-n-丁基-2-噻吩甲酰胺制备5-〔3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-n-丁基-2-噻吩甲酰胺，熔点110℃(乙腈)。原料是从5-(3-氨丙基)-2-噻吩甲酰胺得来，通过保护其游离氨基或2.5-二甲基吡咯衍生物，将酰胺基丁基化，再分裂除去2，5-二甲基吡咯基。
实例49类似例5，从5-(3-氨丙基)-N-丁基-2-噻吩甲酰胺和2，3-环氧丙基苯基醚得5-〔3-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-N-丁基-2-噻吩甲酰胺 ε271＝13540，ε277＝13780。
原料能用下述方法制备5-(3-氨丙基)-2-噻吩甲酰胺与丙酮基丙酮反应得5-(3-(2，5-二甲基吡咯-1-基)丙基〕-2-噻吩甲酰胺，熔点144-146℃(见化学会志，化学通讯，800〔1982〕)。此物用n-溴丁基烷基化，得N-丁基-5-〔3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)丙基〕-2-噻吩甲酰胺(见合成266〔1976〕)。后者用盐酸羟胺裂解得5-(3-氨丙基)-N-丁基-2-噻吩甲基酰胺。
实例50(RS)-1-苯氧基-3-(对-苯氧苯乙基氨基)-2-丙醇，ε219＝20510，用类似例9的方法制备。
实例51类似例5从对-〔(R)-3-氨丁基〕-N-丁基苯甲酰胺及2，3-环氧丙基苯基醚制备了对-〔(R)-3-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-N-丁基苯甲酰胺，〔α〕20D＝-18°(0.1%甲醇)。
用类似例49中制备起始原料的方法从对-〔(R)-3-氨丁基〕苯甲酰胺制备起始原料。
实例52类似例9，从2，3-环氧丙基苯基醚及对-〔(R)-3-氨丁基〕-N-丁基苯甲酰胺得对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-N-丁基苯甲酰胺，〔α〕20D＝+5°(0.1%，甲醇)。
实例53类似例5，从5-(3-氨苯基)-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺及2，3-环氧丙基苯基醚得5-〔3-双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基)氨基〕丙基〕-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺，ε220＝24420，ε244＝9200，ε271＝12040，ε277＝11530。
用类似例49中制备原料的方法从5-(3-氨丙基)-2-噻吩甲酰胺制备原料。
实例54类似例9，从2，3-环氧丙基苯基醚及5-(3-氨丙基)-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺得5-〔3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基丙基〕-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺，ε219＝13150，ε244＝9260，ε270＝10240，ε2769960。
实例552.1克对-〔〔(R)-3-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-N-丁基苯甲酰胺，在92毫升四氢呋喃中分次用920毫克LiAlH4处理，沸腾回流4小时。反应混合液用25毫升2N氢氧化钠分解，加水稀释并用二氯甲烷分三次提取。二氯甲烷溶液用水洗涤两次，干燥，减压蒸发，得2.06克(RS)-1-〔〔(R)-3-〔α-(丁氨基)-对-甲苯基〕-1-甲丙基〕氨基〕-3-苯氧基-2-丙醇。〔α〕D＝+6°(0，1%，甲醇)。
实例56类似例55，从5-〔3-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-N-丁基-2噻吩甲酰胺得1，1′-〔〔(-〔5-〔(丁氨基)-甲基〕-2-噻嗯基〕丙基〕亚胺基〕双〔(RS)-3-苯氧基-2-丙醇，ε220＝20120，ε241＝9090，ε270＝3350，ε277＝2800。
实例571.79克5-〔3-〔〔(RS)-2-羟基-2-苯氧丙基〕氨基〕丙基-N，N-二丁基-2噻吩甲酰胺在28毫升四氢呋喃中，在25℃下20分钟内滴加到760毫克LiAlH4在60毫升四氢呋喃中的悬浮液中，混合液在25℃下再搅拌2.5小时，后处理与例55相同，得1.73克(RS)-1〔〔3-〔5-〔(二丁氨基)甲基〕-2-噻嗯基〕丙基〕氨基-3-苯氧基-2-丙醇，ε220＝13050，ε240＝9350，ε270＝1950，ε277＝1560。
实例58类似57，从5-〔3-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-N，N-二丁基-2-噻吩甲酰胺得1，1′-〔〔3-〔5-〔(二丁氨基)甲基〕-2-噻嗯基〕丙基〕亚胺基〕双〔(RS)-3-苯氧-2-丙醇〕，ε220＝22680，ε240＝9400，ε270＝3640，ε277＝2910。
实例59类似例5，制备5-〔(RS)-2-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-2-噻吩甲酰胺，ε220＝32320，ε271＝11280，ε277＝11370。
实例60类似55，制备1，1′-〔〔(RS)-2-〔5-(氨甲基)-2-噻嗯基〕-1-甲乙基〕亚胺基〕双〔(RS)-3-苯氧基-2-丙醇〕，ε220＝19200，ε242＝7770，ε271＝3750，ε277＝3070。
实例61用常用方法制备含有下列成分的片剂。
活性物质例如甲基E-对-〔(R)-2-〔双(RS)-2-羟基-3-苯氧苯基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯 250毫克乳糖 200毫克玉米淀粉 300毫克玉米淀粉糊 50毫克硬脂酸钙 5毫克磷酸二钙 45毫克
权利要求
1.具有下述通式的苯氧基丙醇胺类的制备方法
其中n为1或2的数R-氢，低级烷酰基或苯基低级烷酰基，X1-苯氧甲基，其邻位可被单氟或单氯取代。X2-低级烷基、苯氧甲基其邻位可选择地被单氟或单氯取代，或苯基其上可选择地被氟、氯、三氟甲基或低级烷氧基单取代。Y-氢或甲基。Z-下式基团。
R1-氨甲基其N可以是N-单一低级烷基或N-双一低级烷基，或为下式残余基团，-C(O)R2；-C(R3)=CH-(CH2)m-C(O)R2，-C(H，R3)-(CH2)m+C(O)R2，-C(H，R3)-(CH2)p-OH或-C(R3)=CH-C(CH3)=CH-COOCH3。R″-氢，低级烷氧基，低级烷酰氧基，氨磺酰基，苄氧基或苯氧基其环上可选择地被氟、氯、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或R′之一基团所取代。-O-(CH2)q-OH，-O-(CH2)q-COOR4，-O-(CH2)q-O-(CH2)t-R5或-O-(CH2)v-
-R6。R2-羟基、低级烷基、低级烷氧基、二甲氨基乙氧基、低级烷氧羰乙基或氨基，其上可被单一低级烷基代或双一低级烷基取代。R3-氢或甲基，R4-低级烷基，R5-氢、低级烷基或苯基其对位可选择地被氯、氟、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基所取代。R6-低级烷基或苯基其对位可选择地被氟、氯、低级烷基或低级烷氧基所取代。m和p-从0到6的整数。V-从2到4的整数。q和t-从1到6的整数。以及基于此之生理适宜的盐类，其制法包括a、将下式环氧化物
或下式之β一酮基卤代物
与下式之第一胺
或与下式之第二胺反应
其中Ⅱ-Ⅴ中的n和z具有前述意义，Hal为卤素。X3和X4基团中其一为X1基，另一为X2基，当式Ⅱ或Ⅲ中之化合物与式Ⅳ中之化合物相作用时X3即为X1基。并还原所得化合物中X1-C(O)-或X2-C(O)-基成为X1-CHOH-或X2-CHOH-基。b、如需要，可功能性地改变存在于式I中X1，X2，Y或Z基团上之活性取代物。c、如需要，将式Ⅰ中之二醇化合物烷酰化或苯烷酰化。以及d、如需要，将式Ⅰ中之化合物转化为盐。
2.具有下述通式的苯氧丙醇胺类的制法，
其中X1，R，Y，Z和n具有权利要求
1中所给出的含义，以及它们的生理适宜的盐类的制法包括a、将通式Ⅱ-1的环氧化物
或通式Ⅲ-1的β-酮卤代物
与通式Ⅳ的胺反应并还原所得化合物中的X1-C(O)-基成为X1-CH(OH)-基，或b、还原下式化合物之一。
c、如需要，可功能性的改变式Ⅴ-1中X1，Y或Z基团上的活性取代物。d、如需要，可将式Ⅴ-1醇中之羟基烷酰化或苯烷酰化。e、如需要，可将式Ⅴ-1中之化合物转换为盐。上述诸式中残余基X1，Y，Z和n具有前述意义。
3.根据权项1或2中之方法，其中在苯基Z上之取代基R″是羟基，低级烷酰氧基，氨磺酰基或R′基团中之一，-O-(CH2)q-OH或-O-(CH2)q-O-(CH2)t-R5，且R5是氢，低级烷基或苯基，其余的符号与权项1和2中的含义相同。
4.根据权项1-3中之任一方法，其中R是氢。
5.根据权项1-3中之任一方法，X1是苯氧甲基，X2是苯氧甲基或苯基，特别是那些与苯氧甲残余基X1或X2相连的C-原子具有S-构型，或与苯残余基X2相连的C-原子具有R-构型者。
6.根据权项1-3中之任一方法，其中Y是甲基，特别是那些与甲残余基Y相连的C-原子具有R构型者。
7.根据权项1-3中之任一方法，其中Z是苯基或噻嗯基且其上被甲氨酰基，甲氧甲酰基或2-(乙氧基或甲氧基)-羰基-1-甲基乙烯基所取代。
8.根据权项1-3中任一方法，其中Z是苯基，其环上被6-羟基己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或(乙氧基或甲氧基)-羰基甲氧基所取代。
9.根据权项2或3中任一方法，其中Z是对-羟苯基。
10.根据权项1-3中之任一方法，其中R是氢，X1是苯氧甲基，X2是苯氧甲基或苯基，Y是甲基，Z是苯基或被甲氨酰基，甲氧羰基或2-(乙氧基或甲氧基)-羰基-1-甲基乙烯基取代的噻嗯基，或被6-羟基己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或(乙氧基或甲氧基)-羰-甲氧基取代的苯基。
11.根据权项2或3中之任一方法，其中R是氢，X1是苯氧甲基，Y是甲基，Z是对-羟苯基。
12.根据权项1-3中之任一方法，其中与甲残余基Y相连的C-原子具有R-构型，与苯氧甲残余基X1或X2相连的C-原子具有R-构型，与苯残余基X2相连的C-原子具有R-构型。
13.1，1′-〔〔(R)-α-甲基-对-〔2-(苯乙氧基)乙氧基〕苯乙基〕-亚胺基〕双〔(S)-3-苯氧基-2-丙醇〕或(S)-1-〔〔(R)-α-甲基-对-〔2-(乙氧基)乙氧基〕苯乙基〕氨基〕-3-苯氧基丙醇，其制法的特征在于用相应取代的起始原料。
14.下述制法(E)-对-〔(R)-2-〔双-〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯。甲基对-〔(R)-2-〔双〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸酯。6-〔对-(R)-〔双〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基-1-己醇。甲基2-〔对-〔2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕乙酸酯。甲基(E)-对〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕-氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯。对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕-苯甲酰胺。甲基对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕-丙基〕苯甲酸酯。对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯酚或6-〔对〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-苯氧基〕己醇，其制法的特征在于用相应取代的起始原料。
15.根据权项1所述的式Ⅰ中及权项2的式Ⅴ-1中之化合物的药物制剂之生产过程，包括这一化合物与无毒、惰性、生理适宜且常用在这些制剂中之固、液载体相混合。
16.如下式之苯氧丙醇胺
其中n-1或2。R-氢，低级烷酰基或苯低级烷酰基，X1-苯氧甲基其邻位上可有单氟、或单氯取代。X2-低级烷基，苯氧甲基其邻位上可以有单氟代或单氯代，或苯基其上亦可有氟，氯，三氟甲基或低级烷氧基单取代。Y-氢或甲基。Z-下式之基团
R′-氨甲基其N可为N-单-低级烷基化或N-双-低级烷基化，或残余基团-C(O)R2，-C(R3)＝CH-(CH2)m-C(O)R2，-C(H，R3)-(CH2)m+1C(O)R2，-C(H，R3)-(CH2)p-OH或-C(R3)＝CH-C(CH3)＝CH-COOCH3。R″-羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，氨磺酰基，苄氧基或苯氧基其上亦可由氟，氯，三氟甲基，低级烷基或低级烷氧基或R′中之一基团所任意环取代，-O-(CH2)q-OH，-O-(CH2)q-COOR4，-O-(CH2)q-O-(CH2)t-R5或-O-(CH2)v-
-R6，R2-羟基，低级烷基，低级烷氧基，二甲胺乙氧基，低级烷氧羰乙基或氨基其上亦可由单-低级烷基化或双-低级烷基化。R3-氢或甲基。R4-低级烷基。R5-氢，低级烷基或苯基，其对位亦可由氯，氟，三氟甲基，低级烷基或低级烷氧基所任意取代。R6-低级烷基或苯基，其上亦可由氟，氯，低级烷基或低级烷氧基任意在对位取代。m和p-0-6之整数。V-2-4之整数。q和t-1-6之整数。以及它们的生理适合的盐类，无论用根据权项1所述的方法制备或用基于该法之明显的化学等同的方法制备者。
17.如下式之苯氧丙醇胺
其中X1，R，Y，Z和n同权项17中之意义。以及它们的生理适合的盐类无论用权项2中所述的方法制备或用基于该法之明显化学等同的方法制备者。
18.根据权项17或18所述之化合物，其中苯基Z上之取代基R″为羟基，低级烷酰氧基，氨磺酰基或R′中之一基团，-O-(CH2)q-OH或-O-(CH2)q-O-(CH2)t-R5且R5为氢，低级烷基或苯基，其余符号同权项17或18中之意义，无论用权项3所述的方法或用基于此法之明显化学等同的方法制备者。
19.根据权项17-19中任一项所述的化合物，其中R为氢，无论用权项4所述之方法或基于此之明显化学等同的方法制备者。
20.根据权项17-20中任一项所述之化合物，其中X1为苯氧甲基，X2为苯氧甲基或苯基，特别是那些基团其中与苯氧甲残余基团X1或X2相连接之C-原子具有S构型或与苯残余基团X2相连接之C-原子具有R构型，无论用权项5所述之方法或用基于此之明显化学等同的方法制备者。
21.根据权项17-21中任一项所述之化合物，其中Y为甲基，特别是那些，在其中与甲残余基Y相连接之C-原子具有R-构型，无论用权项6中所述之方法或基于此之一明显化学相当的方法制备者。
22.根据权项17-22中任一项所述之化合物，其中Z为苯基或被氨甲酰，甲氧羰基或2-(乙氧或甲氧)-羰基-1-甲基乙烯基所取代之噻嗯基，无论用权项7中所述之方法或基于此之明显化学等同的方法制备者。
23.根据权项17-23中任一项所述之化合物，其中Z为被6-羟己氧基，2-苯乙氧基-2-乙氧基或(乙氧或甲氧)-羰甲氧基所取代之苯基，无论用权项8中所述之方法或用基于此之明显化学等同的方法制备者。
24.根据权项18-23中任一项所述之化合物，其中Z为对-羟苯基，无论用权项9中所述之方法或用基于此之明显化学等同的方法制备者。
25.根据权项17-25中任一项所述之化合物，其中R为氢，X1为苯氧甲基，X2为苯氧甲基或苯基，Y为甲基以及Z为苯基或由氨甲酰，甲氧羰基或2-(乙氧或甲氧)-羰基-1-甲基乙烯基所取代之噻嗯基或被6-羟己氧，2-苯乙氧-2-乙氧基或(乙氧或甲氧)-羰甲氧基所取代之苯基，无论用权项10中所述之方法或用基于此之明显化学等同的方法制备者。
26.根据权项18-23和9中任一项所述之化合物，其中R为氢，X为苯氧甲基，Y为甲基以及Z为对-羟苯基，无论用权项11中所述之方法或用基于此之明显化学等同的方法制备者。
27.根据权项17-27中任一项所述之化合物，其中与甲残余基Y连接之C-原子具有R-构型，与苯氧甲残余基X1或X2相连接之C-原子具有S-构型以及与苯残余基X2相连接之C-原子具有R-构型，无论用权项12中所述之方法或用基于此之明显化学等同的方法制备者。
28.1，1′-〔〔(R)-α-甲-对-〔2-(苯乙氧)乙氧基〕苯乙基〕亚胺基〕双〔(S)-3-苯氧-2-丙醇〕以及(S)-1-〔〔(R)-α-甲-对-〔2-(乙氧)乙氧〕苯乙基〕氨基〕-3-苯氧丙醇，无论用权项13中所述之方法或用基于此之明显化学等同的方法制备者。
29.甲基(E)-对-〔(R)-2〔双〔(RS)-2-羟-3-苯氧丙基〕氨基〕-丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，甲基-对-〔(R)-2-〔双〔(RS)-2-羟-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯甲酸酯，6-〔对-〔(R)-〔双〔(S)-2-羟-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕-1-己醇，甲基2-〔对-〔2-〔〔(RS)-2-羟-3-苯氧丙基〕氨基〕-丙基〕苯氧基〕醋酸酯，甲基(E)-对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕-β-甲基-肉桂酸酯，对-〔(R)-3-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丁基〕苯甲酰胺，甲基对-〔(R)-2-〔〔(RS)-2-羟基-3-苯氧丙基〕-氨基〕丙基〕苯甲酸酯，对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕酚以及6-〔对-〔(R)-2-〔〔(S)-2-羟基-3-苯氧丙基〕氨基〕丙基〕苯氧基〕己醇，无论用权项14中所述之方法或基于此之明显化学等同的方法制备者。
30.前所描述的发明，特别是有实例可参照者。
专利摘要
下式I，V—1的叔、仲胺，其中n为1或2，R为氢，低级烷酰基或苯基低级烷酰基，X
文档编号C07D295/00GK85101280SQ85101280
公开日1987年1月17日 申请日期1985年4月1日
发明者利奥·艾丽格, 马塞尔·马勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗彻公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan