人造血管及其制做工艺的制作方法

专利名称:人造血管及其制做工艺的制作方法
本发明涉及一种人造血管，它的应力-应变曲线和柔量接近于活体血管，在其管壁的整个厚度范围有孔;本发明还涉及制作这种人造血管的一种工艺。
近来，对人造血管已进行了不少研究，随着血管外科的进步，人造血管也已研究了许多种。目前，直径在6毫米以下，临床应用的人造动脉血管已有先例，如Woven Dacron(美国US CI公司)和Gore-Tex(美国Gore公司)研制的DoBakey人造血管，它采用了多孔聚四氟乙烯(以下简称“EPTFE”)。
常用的那些人造血管都具有使血管内、外相通的孔。当血管移植入生物体内时，血管为假内膜所掩盖，假内膜长入通孔内，使人造血管在生物体内稳定。通孔用来制造人造血管的组织的这一性质称为“多孔性”。这种人造血管的柔量与活体血管的柔量有很大不同，由于柔量不匹配而产生各种问题，例如在移植入生物体后的长时间内产生吻合Pennus增生。特别是，这类传统使用的人造血管不能临床用作6毫米以下直径的人造动脉血管，因为柔量不匹配明显增大，造成血管开放不良，因而，通常将自体静脉用于冠状动脉或膝下动脉的血管修复外科。
鉴于上述原因，在研制人造血管，特别是研制小直径人造动脉血管方面，除了人造血管应该具有多孔性，並应该改善人造血管的血液相容性之外，还必须使人造血管的柔量与活体血管相匹配。
根据Sasajima等人在‘人造器官杂志’1983，12(1)，179～182所作的报道，实际可使用的人造血管的柔量要比活体血管的柔量小得多，如表1所示。从表1清楚地看出，实际可使用的人造血管与活体动脉相比要硬，换句话说，它像一个刚性血管。
表1血管 柔量狗的胸主动脉 0.749狗的腹主动脉 0.491狗的颈动脉 0.356双Velour Dacron 0.058Woven Dacron 0.021EPTFE 0.028为了解决这一柔量不匹配的问题，美国专利NO。4173689发明了一种工艺，用于制作具有多孔管壁並且柔量接近活体血管的弹性体人造血管。按照这种工艺制作的人造血管並不具有多孔性。此外，这种人造血管的管壁有很小的孔，且其结构较密。虽然按照该美国专利制作的人造血管的柔量明显地比传统所用的人造血管的柔量要大，但它仍然小于活体血管的柔量，因而还是不够的。
在制做接近于活血管的人造血管时，应该考虑使人造血管的应力-应变曲线与活体血管的应力-应变曲线相一致。图4的曲线1是以前的一种人造血管的典型应力-应变曲线，图4的曲线Ⅲ和Ⅳ是活体血管的应力-应变曲线。图4清楚表明，当一个超过正常血压的高血压加到这类血管时，代表以前的人造血管的应力-应变曲线Ⅰ显示出与代表活体血管的曲线Ⅲ和Ⅳ有不同的性质。所以，当血压出现异常时，例如在外科手术中，以前所用的人造血管有可能破裂和损伤，並且耐久性也不够。
本发明的一个目的是提供一种具有多孔性，並且柔量和应力-应变曲线接近于活体血管的人造血管。
本发明的第二个目的是提供制作这种人造血管的工艺。
以下说明将清楚地阐明本发明的这些和其它目的。
根据本发明所提供的一种人造血管具有接近于活体血管的柔量和应力-应变曲线，它包括一个多孔弹性体部分和一个管状纤维部分，它们互相接触或至少粘接在一部分多孔部分上。
这种人造血管可以按照下述工艺分两步来制作(1)在一根心棒上涂上含有造孔剂的弹性体溶液和/或具有始凝点的弹性体溶液;(2)将涂有弹性体溶液的心棒浸入一种凝结液中。这两个步骤重复一次或几次，其中至少在一个步骤中把管状纤维部分布置在心棒上。
图1为本发明一种方案的纵向和横向剖面图。
图2为本发明另一种方案的纵向和横向剖面图。
图3为本发明又一种方案的纵向和横向剖面图。
图4为以前所用人造血管Ⅰ，本发明的人造血管Ⅱ和活体血管Ⅲ、Ⅳ的应力-应变曲线图。
本发明所用的弹性体是一种热塑性弹性体，具有很好的血液相容性，换句话说这种弹性体不会释放出低分子化合物，因而不会造成中毒，发炎、溶血、发烧之类的问题，也不会使血液受到严重损坏。这种热塑性弹性体还具有非常好的抗血栓形成特性。例如，这类弹性体的例子有聚苯乙烯弹性体，聚氨酯弹性体，聚烯烃弹性体，聚酯弹性体，掺有聚合物的弹性体，其掺合成分可保持弹性体特性以及它们的混合物等等。在这些弹性体中，以临界表面张力小于35达因/厘米，最好小于30达因/厘米的疏水弹性体最适合于使用。
如果弹性体的疏水性较好，对于人造血管大有好处可以减小植入的人造血管对于血管周围的软组织的亲合力，也可以减小人造血管和血液成分之间的相互作用力並使人造血管的抗水性增强。必须指出，如果亲合力较大，就会出现在植入的人造血管周围软组织形成较厚並紧附于血管的趋势。这样就使人造血管变窄，从而发生变形。
从强度、伸长、耐久性和抗血栓形成的观点看，聚乙烯型的分段聚氨酯弹性体为最合适。在硬段或软段含有氟原子的分段聚氨酯弹性体以及日本未审定专利公布(KOKAI)号211358/1982发明的一种分段聚氨酯(主链含有二甲硅氧烷)也是很合适的。特别合适的弹性体是软段的一部分含有下列分子式的二甲硅氧烷分段聚氨酯
式中R1，R2，R3，R4，R5和R6为亚烃基，含有至少一个碳原子，最好含有2～6个碳原子，例如乙烯，丙烯，丁烯或环己烷;a和g为0或1～30之间的一个整数;b，c，e和f为0或1;d为不小于2的一个整数。
在本发明的人造血管中，血管的管壁包括多孔弹性体部分和管状纤维部分。
按照本发明，多孔部分存在于从内表面到外表面的血管管壁整个厚度范围内。孔至少在其一部分是互相通的，並通向血管内、外表面的外面。因而，这种人造血管具有多孔性。孔由弹性体的连续分隔所确定。为了使人造血管的柔量和应力-应变曲线接近于活体血管，弹性体的分隔最好有许多小孔隙和孔，使分隔变得疏松。这样的疏松(多孔)结构是无法通过使涂上的弹性体溶液干燥，或者通过使熔化的弹性体冷却来获得的，而只能按照本发明的工艺方便地获得。最优的疏松结构是一种网状结构，它的孔隙是基本上均匀的，分布在血管壁从内表面到外表面的整个厚度范围内。
内表面和外表面区域中的多孔部分有时候要比这两个区域之间的主要部分相对地密一些。在这种情况下，孔隙的直径在其整个长度上並不是完全均匀的。除非直径不均匀对多孔性造成不良影响，否则直径不均匀的孔隙可认为是均匀的孔隙。孔隙的最大直径以1～100微米为好，而3～75微米则更佳。当最大直径超过100微米时，血管的强度趋于降低，而多孔性趋于过大。若最大直径小于1微米，则血管的多孔性变小，它的柔量也变得太小。
内、外表面上疏松结构的孔隙形成孔穴。虽然对小孔隙的形状没有特别的限制，但内表面上的孔以圆形或椭圆形为佳。孔的最佳直径为1～100微米，5～50微米为较好，10～30微米为最佳。当最大直径超过100微米时，血液流动受到干扰。抗血栓形成能力降低。若最大直径小于1微米，则使人造血管成为有机体所需时间增加了。
疏松(多孔)部分的柔量接近于活血管的柔量，或者可以比它大。当疏松部分的柔量大于活体血管的柔量时，可以通过组合管状纤维部分来调节人造血管的总柔量。对疏松部分孔隙的百分比，分隔的强度，弹性体的强度等进行控制，就可以制作出有这种柔量的疏松部分。
构成管状部分的纤维是一根长度为其直径100倍以上的细长纤维，通常用来制成细绳、网线、编织物、织带、非编织物之类的物品。这种纤维可以用有机物质或无机物质做成，即使该纤维对生物体不会产生任何不良影响，纤维在生物体内的变坏也可以予以忽略，並且在无菌处理中它也是稳定的，此外，还可以构成管状部件。从加工，商业购置，可塑性和均匀性等观点来看，最好是采用再生的人造纤维，半合成纤维和合成纤维。这类纤维例如有纤维素型纤维，蛋白质型纤维，聚氨酯型纤维，聚乙烯型纤维，聚苯乙烯型纤维，聚氯乙烯型纤维，聚偏二氯乙烯型纤维，聚氟乙烯型纤维，聚丙烯型纤维，聚乙烯醇型纤维等。其中使用性能最好的为拉伸性纤维。这种拉伸性纤维例如有类似橡胶型纤维那样的自拉伸性纤维，聚氨酯型纤维或，聚酯弹性纤维;类似Woolie尼龙或Woolie特氟隆的拉伸膨松纤维;缠卷细线(将一根细纱或细丝绕在一根长的橡胶丝或一根Spandex(一种弹性纤维)丝上而成)等等。
本发明所用的管状元件包括上面所述的纤维;用上述纤维的至少一种缠卷的细线;用上述纤维的至少一种制成的多股细丝;编织物，织带，非编织物或其混合织物，但是它们都是用上述纤维，细线或多股纤维制成的;泡沫状结构的聚氨酯泡沫等等。
管状部分可以通过使用预先成形的管状纤维元件或者通过将纤维与多孔弹性体部分相混合，最终形成管状结构而组成。从加工，工作性能和建立接近于活性体血管的应力-应变曲线等因素考虑，宜采用编织物管状元件为好，如采用弹性线编织物做成的管状元件则更佳。
本发明所用的管状元件並不特别限制于上述的各种物质，只要采用管状元件与多孔弹性体部分相组合而制成的人造血管具有接近于活体血管的柔量和应力-应变曲线就行，管状部分的这种特性可以通过控制纤维或细线连接点或接触点的数目，通过调节纤维或细线连接点的紧度，或者通过使用一根弹性纤维来实现。
按照本发明，管状部分的布置並没有什么特别的限制，因为只要管状部分接触和/或粘接多孔部分的至少一部分就可以了。图1示出本发明的配置方案，在这一方案中，管状部分2是位于多孔部分1的中间部位。在这种情形中，纤维可以防止受到磨损，並且人造血管的良好抗血栓形成特性能够在与血液接触的表面得以保持。管状部分2可以配置在多孔部分1的外侧，如图2所示，这样就使管状部分2的外部区域暴露在多孔部分1的外面。此外，如图3所示，管状部分2也可以放在多孔部分1的里侧，这样就使管状部分的内部区域暴露于多孔部分1的里面。
这里所说的“管状部分接触和/或粘接多孔部分”系指管状部分与多孔部分之间存在动态互相作用，因而管状部分和多孔部分几乎都显示出对于血压或外加压力这类应力的相同应变。
由于柔量取决于血管的直径，植入的部分，血管的种类等而有不同，对于某一人造血管来说，要绝对地确定它的最优柔量是不可能的。按照本发明，可以制作出柔量接近于活体血管的人造血管，一般的讲，由于用在血管修复外科上的活体血管的柔量大约为0.1～0.8，那么这个范围内的柔量也就是最合适的了。按照本发明，可以制作出任何柔量均在0.1～0.8范围之内的人造血管。柔量为0.1～0.8的人造血管可以适用于直径适当的动脉。内径1～6毫米、柔量0.1～0.5的人造血管特别适用于小直径动脉。
此处使用的“柔量”由公式(1)确定C＝ (ΔV)/(VO.ΔP) ×100 (1)式中C为柔量，VO为内压50毫米汞柱时测量的血管之体积，ΔP为50毫米汞柱～150毫米汞柱内压的压差(100毫米汞柱)，ΔV为内压从50毫米汞柱升到150毫米汞柱时血管增大的体积。在实际测量中，血管是插在闭路中的，而注入液的体积和闭路中的压力变化是用微量分析泵和压力计测量的。根据测量结果，按公式(1)可计算出柔量。
图4示出人造血管和活体血管的应力-应变曲线，这些应力-应变曲线是使用张力试验机进行轴向测量而获得的曲线，这种张力试验机在聚合物材料领域是常常使用的，例如Shimadzu公司生产的商用IS2000自动绘图器。
在图4中，曲线Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ分别表示采用弹性体做多孔壁的以前的人造血管的应力-应变曲线，本发明的人造血管的应力-应变曲线。活体血管胸主动脉和活体血管颈动脉的应力-应变曲线，定量分析活体血管的应力-应变曲线是很困难的，因为这一曲线是根据血管的类型例如动脉还是静脉，直径，年龄，个体差别等因素而变化的，但是一般说来，活体血管的应力-应变曲线Ⅲ和Ⅳ性质相同，以表明在正常的血压范围内弹性模量不大，而在图4所示应力超过正常血压范围时，弹性模量急剧增大。图4清楚地表明，本发明的人造血管所显示的应力-应变曲线Ⅱ接近于活体血管Ⅲ和Ⅳ的应力-应变曲线。
此处所说的“应力-应变曲线接近于活体血管的应力-应变曲线”是指应力-应变曲线接近于曲线Ⅲ或Ⅳ。
例如，本发明的人造血管在0.01公斤/毫米2应力时具有0.1～0.8的应变，最好的为0.2～0.6，此时血管的弹性模量不大于0.1公斤/毫米2，最好的为0.07～0.007公斤/毫米2。同样，在0.05公斤/毫米2应力时，人造血管的应变大于0.01公斤/毫米2应力时的应变，为0.4～1.2，最好的为0.5～1.0，此时血管的弹性模量不小于0.12公斤/毫米2，最好的为0.2～10公斤/毫米2。此外，在0.12公斤/毫米2应力时，血管的应变大于0.05公斤/毫米2时的应变为0.5～1.5，最好的为0.55～1.2，此时血管的弹性模量大于0.005公斤/毫米2时应力时的弹性模量，最好的不小于0.3公斤/毫米2。
作为测量应力-应变曲线所用的试件来说，最好是采用人造血管本身，因为沿血管的长度切下一条作试件往往会由于管状纤维部分的强度发生变化而出现不同的应力-应变曲线。圆周方向上的应力-应变曲线並不特别受到限制，但是最好还是接近于轴向。
“应力”是通过张力试验时所加的载荷除以试验前试件的截面积(血管管壁的截面积)而计算。“应变”则是通过试验时的伸长除以试件加载前的长度而算得。“弹性模量”是应力-应变曲线上任一点的正切倾角，即正切弹性模量。
由于加有小应力的区域对应于测量柔量的正常血压区域，如果某一人造血管的柔量接近于活体血管的柔量，则人造血管的应力-应变曲线接近于活体血管的应力-应变曲线。在加有大应力的区域，人造血管的应力-应变曲线接近活体血管的程度，可使人造血管保持长时间的工作能力，在象外科手术中对它加上异常血压时，其强度足以防止破裂和损伤。
在本发明的人造血管中，正常血压下测得的柔量和应变主要取决于由弹性体制成的多孔部分的强度，在超出正常血压范围的大应力情况下，应变取决于由纤维做成的管状部分的强度。因而，人造血管的柔量和应力-应变曲线，根据上述两种强度的组合，可以接近活体血管的柔量和应力-应变曲线。
按照本发明，由于人造血管具有接近于活体血管的应力-应变曲线，因此即使在外科手术中发生血压急剧升高的情况，这种人造血管也不致破裂和受到损伤，而且在植入体内后能长时间地保持良好的耐久性。
由于弹性体具有优良的血液相容性，所以人造血管的内表面区域，即与血液接触的表面区域也具有极好的血液相容性。为了提高人造血管在植入活体的第一阶段中的抗血栓形成特性，血管内壁可以涂上白朊、明胶、软骨素、硫酸、肝素物质等。
本发明的人造血管的制作情况如下。
本发明的人造血管可以按本发明的工艺分两步制作，第一步是将一根心棒涂上含有造孔剂的弹性体溶液，或者涂上具有始凝点的弹性体溶液;第二步是将涂有弹性体溶液的心棒浸入一种凝结液中。这两个步骤重复一次或数次，同时在这两个步骤之一将管状纤维部分布置在心棒上。
可用于本发明的弹性体溶液大致分为(1)含有造孔剂的弹性体溶液，(2)具有始凝点的弹性溶液，(3)含有造孔剂並具有始凝点的弹性体溶液。
弹性体溶液(1)基本上包含一种造孔剂，弹性体和一种可以在其中溶解均匀地分散着造孔剂的弹性体(以下称作“良好溶剂”)的溶剂。当弹性体溶液浸入凝结液后，由于良好溶剂为凝结液所代替，致使弹性体沉淀，在沉淀的弹性体中的造孔剂被溶解和去除，产生本发明的人造血管，如需要控制弹性体溶液的凝结速度以及多孔结构的密度或形状，则可以加入一种可能溶解弹性体，但能与良好溶剂混的溶剂(以下称作“不良溶剂”)。
弹性体溶液(2)基本上包含弹性体，良好溶剂和不良溶剂。不良溶剂的用量应使溶液具有始凝点。“始凝点”是指溶液中溶解的聚合物以胶体形状沉淀时的温度，即出现相变时的温度。如果弹性体溶液(2)的处理温度低于始凝点，则难以形成均匀的弹性体溶液涂层，因而不能获得合适的多孔结构。所以，最好是在始凝点以上的温度对心棒涂以弹性体溶液，然后将涂好的弹性体溶液浸入温度低于始凝点的凝结液中。按照这个程序，通过改变涂层中弹性体溶液的相，並且按上述顺序或同时使弹性体在凝结液中沉淀，即可形成多孔部分。
弹性体溶液(3)基本上包含弹性体，造孔剂，良好溶剂和不良好溶剂-不良好溶剂的用量应使溶液具有始凝点。用弹性体溶液(3)形成多孔部分的方式与弹性体溶液(2)的情形相同。
弹性体溶液中弹性体的浓度根据弹性体或溶液成分的种类而有不同，並无特别限制，较好的浓度为5～35%(重量百分比，下同)，更好的为10～30%，最好的为12.5～25%，若浓度低于5%，就难以形成均匀的多孔结构。另外，若浓度大于35%，那么由于溶液粘度大就很难使用这种弹性体溶液了。
造孔剂並无特别限制，因为它不溶解于良好溶剂中，在制作人造血管过程中或以后可以去除的，由于人造血管是植在活体内的，所以要求造孔剂在药理上能通得过。例如这种造孔剂的例子有食盐或碳酸钙之类的无机盐，葡萄糖或淀粉之类的水溶性蔗糖蛋白质等。对于食盐之类的无机盐和水溶性蔗糖应小心地进行处理，因为细分的盐和蔗糖有吸水性，所以有可能形成空气中水份的第二次附聚。从这种观点来看，蛋白质就比较好，因为虽然蛋白质也要细分，但它的细粒不会使空气中的水份形成第二次附聚。因而能够稳定地生成孔。
此外，由于蛋白质能容易地溶解于碱性溶液、酸性溶液和酶溶液，所以可容易地将其去除。例如，这种蛋白质有酪蛋白，骨胶原，明胶，白朊，等等。造孔剂的粒径最好不大于74微米，不大于50微米更好，不大于30微米则最佳。这里所说的“粒径”是指所用的筛子的一边的长度。粒径大于74微米的造孔剂所产生的孔过大。
造孔剂的用量(造孔剂的体积与弹性体溶液中弹性体积的百分比)根据所要求的多孔性和造孔剂的粒径以及弹性体溶液的成份，特别是始凝点的出现而有不同。比较好的用量为20～500%，更好的为50～350%，最好的为100～300%。如果造孔剂的用量超过500%，孔往往过大，弹性体溶液的粘度也势必过高。另一方面，若用量少于20%，则多孔性变差。
本发明所用的良好溶剂例子，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2吡咯烷酮，二噁烷，四氢呋喃，它们的混合物等。但是，良好溶剂应该根据所用弹性体种类进行选择。
作为不良溶剂，可以使用不能溶解弹性体，但能与良好溶剂溶混的任何一种溶剂。不良溶剂的例子，如水，低级醇，乙二醇，丙二醇，1，4-丁二醇，甘油，它们的混合物等。
凝结液基本上同不良溶剂的情形一样。凝结液的例子，如水，低级醇，乙二醇，丙二醇，1，4-丁二醇，甘油，它们的混合物等。较好的凝结液是水，乙二醇，丙二醇，以及主要包含其中之一的一种不良溶剂。最好的凝结液是含有0.99～50%体积的不良溶剂以及含有1～50%体积的良好溶剂的混合溶剂。使用混合溶剂能容易地获得极好的多孔性，因为良好溶剂混有不良溶剂，使弹性体溶液在凝结液中的凝结速率降低了。
本发明所用的心棒並无特别限制，因为它不溶于弹性体溶液。最好的心棒是一根表面光滑的棒，如玻璃棒，聚四氟乙烯棒或不锈钢棒，若使用不是棒状的模具，则可得到各种除上述管状制品之外的医用制品。例如，用一块板作模具，则可得到薄膜状制品，能用作人造皮肤。
作为管状纤维部分在心棒上配置的一种典型方法，可以采用这样两种方法用管状部分布满心棒，或在心棒上缠卷纤维或纤维带。管状部分可以直接配置在心棒上，或者通过一层沉淀弹性体布置在心棒上，最好是将管状部分通过一层沉淀的弹性体布置在心棒上，然后将涂弹性体溶液的步骤和沉淀弹性体的步骤重复一次或数次。
本发明的人造血管具有下列优良性能。
(1)这种人造血管具有多孔性，十分适于构成血管。
(2)这种人造血管的柔量接近于活体血管的柔量。
(3)这种人造血管的应力-应变曲线接近于活体血管的应力-应变曲线。
此外，本发明的人造血管还具有下列有用性能，因为它的管壁基本上包含多孔的连续弹性体部分和管状纤维部分，后一部分与前一部分是接触或粘接的。
(4)一根手术针容易地穿透到人造血管，因而血管缝合容易。
(5)手术针形成的孔可以自己闭合。
(6)在实际使用中加上血压时不会形成扭结。
具有上述特性的人造血管在植入生物体后开放性能很好，也不会造成类似吻合Punnus增生的问题，即使当外科手术中由于血压徒然增高在很少发生血管破裂和损伤时，这种人造血管也能保持一段长时间工作能力。此外，这种人造血管用于血管修复外科也是很好的。
因此，本发明的人造血管可以用作人造血管，旁路用人造血管，人造血管的血管修复外科修补材料，此外，还可用作血液入口。另外，柔量为0.1～0.8的人造血管还可以用作动脉用人造血管。由于本发明的人造血管的柔量和应力-应变曲线接近于活体血管的柔量和应力-应变曲线，所以这种人造血管可以用作直径大约1-6毫米、柔量0.1～0.5迄今尚未获得临床应用的动脉人造血管。这种人造血管最适合用作膝下动脉血管修复外科中的人造血管，以及用作主动脉和冠状动脉之间旁路的人造血管。此外，本发明的人造血管还可以用作urter之类的软活体管的人造管道。
本发明通过下面的例子可以得到更加具体的说明。但要说明一点，本发明並不局限于这些例子，在不背离其精神和范围的情况下可以作出各种变更。
例1在预聚物与27.35份(按重量，下同)4，4′-二苯甲烷二异氰酸盐和54.7份聚氧化四甲基乙二醇(平均分子量2000)合成后，预聚物链用4.75份乙二醇和13.2份聚二甲基硅氧烷扩展成两头具有聚乙二醇(聚乙二醇的平均分子量为681，聚二甲基硅氧烷的平均分子量为1040)，从而产生一种主链含有聚二甲基硅氧烷的分段聚氨酯。
由此而获得的聚氨酯，抗张强度为350公斤/厘米2，伸长率为670%，由Zisman图算得的临界表面张力为28达因/厘米。
在50毫升二噁烷和30毫升N，N-二甲基乙酰胺的混合溶剂中，用均化器分散22.5克酪朊(酪朊的粒径不大于30微米)以及将15克分段聚氨酯加入分散体，然后用搅动进行溶解。将一个3毫米直径的玻璃棒浸入该溶液中，使它涂上溶液，然后从溶液中取出。接着，把涂过液体的玻璃棒浸入乙二醇中，使弹性体沉积在棒上。
用一台12个针头的编带机编织一根缠卷线，制成内径约3毫米的管状部件。把一根70支的尼龙纤维绕在一根20支的弹性纤维(Spandex)上，由此做成缠卷线。在涂有弹性体的玻璃棒卷上管状部件以后，将玻璃棒浸入弹性体溶液中。然后把涂液的玻璃棒浸入凝结液，使弹性体沉淀在管状部件中或其上面，然后从其表面去除凝结液。涂液过程和凝结过程再重复一次。用水洗涤沉淀的弹性体后，从玻璃棒上取下管状制品。在PH13.5的氢氧化钠水溶液中进行溶解后，酪朊粒子就从管状制品上去除了。然后，用水洗涤管状制品，就可获得本发明的人造血管了。
这样所得的人造血管有大约3毫米内径和4.5毫米外径。用扫描电镜观测，可见到血管内表面上有直径约20～30微米的圆孔和椭圆孔。而在血管的外表面上有直径1～10微米的圆孔和不定形孔。管状部件在管壁中间部分，其余部分用网状结构的弹性体构成，网状结构由弹性体的分隔和孔构成。
在120毫米汞柱(计示)压力下用水流过人造血管，以便检证它的多孔性能。从里向外透过的水容积约为每平方厘米内表面50毫升/分。
在人造血管里对牛的血液预凝结並将预凝血管切下8厘米后，将人造血管插入闭路中。用每次供料0.05毫升的定量泵把牛的ACD血液供入闭路中。然后测量内压变化。根据泵送次数以及内压变化按公式(1)计算所得的柔量为0.30。
用Shimadzu自动绘图仪IS2000测量应力-应变曲线。图4所示的曲线Ⅱ为本发明人造血管的应力-应变曲线，它接近于活体血管的曲线Ⅲ和Ⅳ。
长度约7厘米的人造血管被植入一只成熟的mongrel狗的股动脉内。植入的血管开放两个月以上。
这种人造血管在任何一点切割时均无破损，並且缝合性能极好。此外，手术针的孔在针取出后自己就闭合了。另外，在内压50～150毫米汞柱下这种人造血管不出现扭结。
根据以上数据，可以清楚看出，这种人造血管用作小直径动脉血管具有极好的性能。
例2在45毫升丙二醇，57.8毫升二噁烷和24.8毫升N，N-二甲基乙酰胺组成的混合溶剂中加入22.5克粒径不大于30微米的酪朊，然后用均化器分散。将例1中制备的聚氨酯以22.5克的用量加到分散体中，並在80℃下加热溶解。产生的弹性体溶液有大约45℃的始凝点。把一根直径3毫米的玻璃棒浸在80℃的溶液中，使其均匀地涂有弹性体溶液，再把涂过溶液的玻璃棒浸入18℃的水中，使棒上沉淀弹性体。
用一台12个针头的织带机十分粗地织一根2支48Woolie聚四氟乙烯纤维双股线，做成内径约3毫米的管状部件。在涂有弹性体的玻璃棒缠卷了管状部件以后，将玻璃棒浸入弹性体溶液中，然后再浸入水中。用水洗涤后，从玻璃棒上取下所做得的管状制品。在13.5PH的氢氧化钠水溶液中进行溶解后，就可以从管状部件上去除酪朊颗粒了。然后，用水洗涤管状制品，即可获得本发明的人造血管(内径大约3毫米，外径大约4.5毫米)。用扫描电镜观测人造血管的内、外表面，可发现内表面上有15～20微米的椭圆形孔，在外表面上有大约5微米直径的不定形孔。管状部件在血管管壁的中心，其余部分由均匀网状结构的弹性体构成。
用例1的同样方式测量的水透入容积和柔量分别约为110毫升和0.25。按照以例1的同样方式测量的应力-应变曲线，人造血管的应力、应变和弹性模量之间的关系如下应力 应变 弹性模量(公斤/毫米2) (公斤/毫米2)0.01 0.35 0.060.05 0.65 0.30.12 0.75 1.0例3将15克按例1方式制备的聚氨酯在70℃下搅动溶解在55毫升N，N-二甲基乙酰胺和30毫升丙乙醇组成的混合溶剂中。弹性体溶液具有大约40℃的始凝点。
内径约3毫米的管状部件按例1的同样方式制备，但缠卷的线是通过将30支的Dacron纤维绕在20支的弹性纤维(Spandex)上而做成的。用这一管状部件缠卷3毫米直径的玻璃棒，然后将棒浸入弹性体溶液中，使其均匀地涂上该溶液，再从溶液中取出。把棒放在空气中待涂层变白，然后将它放在15℃的水中，用水代替混合溶剂。这些过程重复一次，然后用足够的水洗涤弹性体，取出玻璃棒，即做成了人造血管。本发明的这种人造血管，内径为大约3毫米，外径大约4.5毫米。
用扫描电镜观测人造血管的内、外表面和剖面，发现内表面有最大直径为10微米的椭圆形孔，它们分布均匀，並有一部分管状部件的纤维露出。在外表面，有直径比内表面小的孔。血管管壁由管状纤维部分和多孔部分构成，多孔部分由决定孔的连续性弹性体分隔构成。
按例1的同样方式测量的水透入容积和柔量分别为20毫升和0.35。按照以例1的同样方式测量的应力-应变曲线，人造血管的应力，应变与弹性模量之间的关系如下应力 应变 弹性模量(公斤/毫米2) (公斤/毫米2)0.01 0.45 0.0450.05 0.8 0.210.12 1.0 0.权利要求
1.一种人造血管，其柔量和应力-应变曲线接近活体血管的柔量和应力-应变曲线。该人造血管包含多孔弹性体部分和管状纤维部分，所述的管状部分至少与多孔部分的一部分接触和/或粘接。
2.根据权项1所述的人造血管，其中柔量为0.1～0.8。
3.根据权项1所述的人造血管，其中在0.01公斤/毫米2应力时应变为0.1～0.8，在0.05公斤/毫米2应力时应变为0.4～1.2，在0.12公斤/毫米2应力时应变为0.5～1.15。
4.制做柔量和应力-应变曲线接近活体血管的柔量和应力-应变曲线的工艺，该工艺分两步进行1.用含有造孔剂的弹性体溶液和/或具有始凝点的弹性体溶液涂一根心棒。2.将涂过溶液的心棒浸入凝结液。这两个步骤重复一次或数次，至少在其中的一个步骤中将管状部件绕在心棒上。
专利摘要
一种人造血管具有接近活体血管的柔量和应力-应变曲线，它包括一个多孔弹性体部分和一个管状纤维部分，该管状部分至少与多孔部分的一部分接触和/或粘接。这种人造血管在高的血压下可防止破裂和损伤，并具有极好的耐用性能。
文档编号A61F2/06GK85101355SQ85101355
公开日1987年1月21日 申请日期1985年4月1日
发明者吉良一明 申请人:钟渊化学工业株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan