专利名称:新脑益嗪合成新工艺的制作方法
本发明属于精细有机化工(药物合成)领域。
法国专利(Fr.Demande)2，014，487.
Janssen，Paul A.J.
N-arallyl-N′-aralkyl Pipèrazines et laurs comPositions Pharmaceutiques.(分类号C 07 d 51/00)。
17 aPr.1970;20PP.
公开了脑血管新药新脑益嗪(Flunarizine)的合成，是使4，4′-二氟二苯氯甲烷与肉桂基哌嗪在甲基。异丁基甲酮中缩合，生成新脑益嗪。作为原料的4，4′-二氟二苯氯甲烷，则是由4，4′-二氟二苯甲醇与盐酸作用而得到。其反应式为
此合成工艺的缺点在于所用的起始原料4，4′-二氟二苯甲醇市场供应有困难，要用较多步合成反应才能制得。
本发明是以4，4′-二氨基二苯甲烷(简称DDM)为起始原料，经过如下反应步骤，制得脑血管新药新脑益嗪。新合成工艺是使DDM在冷却下和亚硝酸钠及氟硼酸作用，得到DDM的重氮氟硼酸盐(Ⅰ)，(Ⅰ)加热分解，生成4，4′-二氟二苯甲烷(Ⅱ)，在加热与光照射下(Ⅱ)与溴作用得到4，4′-二氟二苯溴甲烷(Ⅲ)，(Ⅲ)与肉桂基
嗪在丙酮中缩合，就生成新脑益嗪。其反应式为
新脑益嗪的新合成工艺与原来的工艺相比，区别在于变换了起始原料。新工艺以DDM为起始原料，它是染料工业的中间体，有工业品，价钱便宜，供应充分。由于芳族氟化物一般是由席曼反应得到，所以新合成工艺要比原工艺减少二步合成反应，较适合在我国使用。改用DDM为原料后经氟化、溴化用原工艺的合成方法就能够用于生产。不仅如此，新工艺的缩合反应改用丙酮为溶剂，比原工艺用甲基。异丁基甲酮为溶剂，不仅可以降低生产成本，且可使后处理变易。总之，新脑益嗪的新合成工艺的突出优点是提供了一个适合生产中使用的新脑益嗪的合成方法。
具体实施方式
将40克DDM和168毫升40%氟硼酸及800毫升水分别加入反应瓶中，在不超过5℃的温度下慢慢滴加28.8克亚硝酸钠溶液。反应毕，抽泸、干燥，得重氮氟硼酸盐(Ⅰ)约72克，产率90%。
将(Ⅰ)和相当于其重量0.5%～1%的氟化钠混合，在园底烧瓶中加热分解，经水蒸汽蒸馏得对，对′一二氟二苯甲烷(Ⅱ)25克，熔点29～30.5℃。
两步反应总产率为60%。
在反应瓶中加入(Ⅱ)20.4克，用光照射，并在不高于170℃的温度下慢慢滴加5毫升溴。反应毕进行减压蒸馏，收集154-7℃/100mm Hg馏份。得对，对′-二氟二苯溴甲烷(Ⅲ)24克，产率85%。
将21.3克(Ⅲ)、30.3克肉桂基
嗪、约250毫升丙酮分别加入反应瓶中，迥流4小时，反应毕，抽泸。泸渣为肉桂基
嗪氢溴酸盐，经中和可得到肉桂基
嗪。泸液倒入锥形瓶中，通入干燥氯化氢，至不再生成沉淀为止。抽泸、凉干，得新脑益嗪粗品32克，经乙醇重结晶，得新脑益嗪精品约20克，收率约56%，熔点201～206℃(毛细管法)。经NMR光谱测定符合新脑益嗪的结构。
从重结晶的母液中，经浓缩再重结晶仍可得到相当于5%的产品。
四步反应的总收率约为28.5～31%。
权利要求
1.一种采用DDM为起原料，经过一定的反应步骤，制造得到脑血管新药新脑益嗪的合成新工艺，其特征在于使DDM和亚硝酸钠及氟硼酸作用，得到DDM的重氮氟硼酸盐(Ⅰ)，(Ⅰ)加热分解，生成4，4′-二氟二苯甲烷(Ⅱ)，(Ⅱ)与溴作用，得到4，4′-二氟二苯溴甲烷(Ⅲ)，(Ⅲ)与肉桂基哌嗪在丙酮中缩合，就生成新脑益嗪。其反应式为
2.根据权利要求
1所说的新脑益嗪的合成新工艺，由DDM和亚硝酸钠及氟硼酸作用，制备DDM的重氮氟硼酸盐(Ⅰ)时，其特征在于反应保持在-2℃～5℃进行。
3.根据权利要求
1所说的新脑益嗪的合成新工艺，由(Ⅰ)加热分解，合成(Ⅱ)时，其特征在于加热温度保持在60～180℃。
4.根据权利要求
1所说的新脑益嗪的合成新工艺，由(Ⅱ)溴化合成(Ⅲ)时，其特征在于反应温度为120～180℃，其最佳温度为150±4℃。
5.根据权利要求
1所说的新脑益嗪的合成新工艺，由(Ⅲ)与肉桂基
嗪缩合，生成新脑益嗪时，其特征在于用丙酮为缩合反应溶剂。
专利摘要
新脑益嗪是脑血管新药，与脑益嗪比，具有药效更高，副作用更小等优点。本发明以DDM为起始原料，经过重氮化、加热分解、溴化、缩合等反应步骤，制造得到新脑益嗪。
文档编号C07D295/06GK85102263SQ85102263
公开日1986年5月10日 申请日期1985年4月1日
发明者郭彦春, 黄志新, 张广明, 刘振忠, 陈恒昌, 稽耀武 申请人:郑州大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan