专利名称:美多心安合成新工艺的制作方法
本发明属于精细有机化工(药物合成)领域。
黄嘉梓等在“医药工业”1983年第1期第5页发表的“选择性β-受体阻滞剂美多心安的合成”公开了选择性β-受体阻滞剂美多心安(MeteProlol)的合成，是以苯乙醇为起始原料，经过甲醚化，硝化，还原，重氮化，水解，缩合，胺化，成盐等反应步骤制得。其反应式为
此合成工艺存在着起始原料苯乙醇售价高和不能大量供应等缺点。
本发明是以对-硝基甲苯为起始原料，经过如下反应步骤，制得选择性β-受体阻滞剂美多新安。新合成工艺是使对-硝基甲苯与甲醛(或其聚合物)在碱性催化剂作用下加热行醛醇缩合，生成化合物(Ⅰ);碱存在下(Ⅰ)与硫酸二甲酯作用，生成(Ⅱ);(Ⅱ)经还原，生成(Ⅲ);(Ⅲ)经重氮化，水解，生成(Ⅳ);(Ⅳ)与环氧氯丙烷在碱作用下缩合，生成(Ⅴ);(Ⅴ)与异丙胺作用，生成(Ⅵ);(Ⅵ)与氯化氢作用，生成美多心安。其反应式为
美多新安的新合成工艺与原来的工艺相比，区别在于变换了起始原料。新工艺对-硝基甲苯为起始原料，而原工艺则以苯乙醇为起始原料。新工艺有下列两个优点(1)对-硝基甲苯售价比苯乙醇低得多。即以化学纯规格的产品的售价相比较，对-硝基甲苯的售价尚不及苯乙醇售价的1/6。更何况对-硝基甲苯有工业品供应，而苯乙醇却没有。用工业品对-硝基甲苯为起始原料，生产成本还可进一步降低;(2)对-硝基甲苯市场上货源充沛，但苯乙醇只有小量供应。因此，美多心安新合成工艺的突出优点是起始原料价格低廉和货源充沛。
实施例将92克对-硝基甲苯和9.4克多聚甲醛及78毫升二甲亚砜分别加入反应瓶中。加热溶解后，加入催化剂量的苯酚碱金属盐，保持100℃以下反应一小时。反应毕，用盐酸中和，再用乙酸乙酯提取，混合液用饱和食盐水洗涤，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯，减压蒸馏先回收对-硝基甲苯，再收集178～182℃/20mmHg馏份，得黄色或橙色对-硝基乙醇(Ⅰ)18克，熔点60～62℃。
将16克(Ⅰ)，6克硫酸二甲酯，分别加入反应瓶中，升温到100℃±5后，慢慢加进3.9克氢氧化钠。加毕保温2小时。反应毕再加进适量氢氧化钠溶液，迥流2小时。中和至中性后，把反应液加进冷水。抽泸得粗品，经重结晶得浅黄色针状晶体的对-硝基-β-苯乙甲醚(Ⅱ)8～9克。熔点60～62℃。
Ⅱ经还原再减压蒸馏得到无色透明液体的对-氨基-β-苯乙甲醚(Ⅲ)。在反应瓶中，Ⅲ加入稀硫酸，冷至0℃加入理论量的亚硝酸钠溶液。反应毕，加热水解，水溶液用乙醚提取，经无水硫酸钠干燥后，回收乙醚，行减压蒸馏，得浅黄色液体的β-甲氧乙基-对-苯酚(Ⅳ)。
Ⅳ和碱及环氧氯丙烷在反应瓶中反应。反应毕，用乙醚提取，经无水硫酸钠干燥后，蒸馏回收乙醚。再减压蒸馏得浅黄色透明液的中间体(Ⅴ)。
将Ⅴ和异丙胺及异丙醇加入反应瓶中反应。反应毕，蒸去异丙醇，残留物进行重结晶，得白色针状晶体(Ⅵ)。熔点51～53℃。
将Ⅵ溶于乙酸乙酯中。通入干燥氯化氢，呈酸性的溶液冷却后析出白色晶体的美多心安。熔点80～81℃。
权利要求
1.一种采用对-硝基甲苯为起始原料，经过一定的反应步骤，制造得到选择性β-受体阻滞剂美多心安的合成新工艺，其特征在于使对-硝基甲苯与甲醛(或其聚合物)在碱性催化剂作用下行醛醇缩合，生成化合物(Ⅰ)；(Ⅰ)与硫酸二甲酯作用，生成(Ⅱ)；(Ⅱ)经还原，生成(Ⅲ)；(Ⅲ)经重氮化、水解，生成(Ⅳ)；(Ⅳ)与环氧氯丙烷在碱作用下缩合，生成(Ⅴ)；(Ⅴ)与异丙胺作用，生成(Ⅵ)；(Ⅵ)与氯化氢作用，生成美多心安。其反应式为
2.根据权利要求
1所说的美多心安合成新工艺，由对-硝基甲苯与甲醛(或其聚合物)在碱性催化剂作用下行醛醇缩合，生成化合物(Ⅰ)时，其特征在于以苯酚钾为催化剂，以二甲基亚碸(DMSO)为溶剂，于60℃下搅拌反应1小时。
3.根据权利要求
1所说的美多心安合成新工艺，由(Ⅰ)甲醚化合成(Ⅱ)时，其特征在于反应温度为80～120℃，其最佳温度为100±5℃。
专利摘要
美多心安是一选择性β-受体阻滞剂，系近年来世界上高血压治疗的首选药。本发明以对-硝基甲苯为起始原料，经醛醇缩合，甲醚化，还原，重氮化，水解，缩合，胺化，成盐等反应步骤制造得到美多心安。
文档编号A61K31/135GK85102267SQ85102267
公开日1985年11月10日 申请日期1985年4月1日
发明者稽耀武, 黄志新, 陈恒昌, 郭彦春, 张广明, 刘振忠, 毛多斌 申请人:郑州大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan