专利名称:制备n，3-双取代基2-羟吲哚-1-羟羧基酰胺的方法
本发明涉及新的化合物。这类了化合物的特点在于它是2-羟吲哚-1-羧基酰胺的衍生物，且在其3-位上被一个酰基所取代，又在其羧基酰胺的氮上有一个烷基，环烷基，苯基，取代苯基或杂环基。这些新化合物是两种酵素环氧合酶(CO)及脂氧合酶(LO)的抑制剂。
本发明的各种化合物对哺乳动物特别是人类患者具有镇痛剂效果，因此可紧急用于缓解或消除疼痛，例如从外科手术后或创伤的恢复治疗中的病人历来会有的疼痛。
除用于紧急止痛外，服用本发明各种化合物对于哺乳动物类特别是人类患者以减缓慢性疾病的症状也是有效的，例如风湿性关节炎及骨关节炎的炎症及疼痛。
本发明提供新的具有化学式(Ⅰ)的各种化合物2-羟吲哚-1-羧基酰胺以及其药物上合格的盐类;
其中X可以由下列基团中选择氢，氟，氯，溴，具有1-4个碳的烷基，具有3-7碳的环烷基，具有1-4碳的烷氧基，具有1-4个碳的烷硫基，三氟甲基，具有1-4个碳的烷亚磺酰基，具有1-4个碳的烷磺酰基，硝基，苯基，具有2-4碳的烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，具有2-4碳的链烷酰胺基，苯甲酰胺基以及其每个烷基为1-3碳的N，N-二烷基磺酰胺基，Y可以由下列基团中选择氢，氟，氯，溴，具有1-4碳的烷基，具有3-7碳的环烷基，具有1-4碳的烷氧基，具有1-4碳的烷硫基以及三氟甲基;或者当X和Y结合在一起时是一个4，5-、5，6-、或6，7-亚甲二氧基基团或者是一个4，5-、5，6-或6，7次乙二氧基基团;
或者当X和Y结合并且联接到相邻的碳原子上形成一个二价基的Z，其中Z是选自如下的。
R1是由以下基团中选择，具有1至6碳的烷基，具有3至7碳的环烷基，具有4至7碳的环链烯基，苯基，取代苯基，其烷基具有1至3碳的苯烷基，其烷基具有1至3碳的(取代苯基)烷基，其烷基具有1至3碳的苯氧烷基，其烷基具有1至3碳的(取代苯氧基)烷基，其烷基具有1至3碳的(硫苯氧基)烷基，萘基，二环〔2，2，1，〕庚烷-2-基二环〔2，2，1〕庚-5-烯-2-基及-(CH2)n-Q-R°;
其中在该取代苯基，(取代苯基)烷基及(取代苯氧基)烷基的取代物可由这些基团中选择氟，氯，溴，有1至4碳的烷基，1至4碳的烷氧基及三氟甲基;n为0，1或2;Q为一个从呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，1，2，3噻二唑，1，3，4噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃，四氢硫吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯并呋喃及苯并噻吩选出的化合物中衍生的二价基;R°为氢或具有1-3碳的烷基;R2从这些基团选择具有1-6碳的烷基，具有3-7碳的环烷基，苄基，呋喃基，噻吩基，吡啶基以及一个有如下化学式的基团
其中R3及R4各由这些基团选择氢，氟，氯，具有1-4碳的烷基，具有1-4碳的烷氧及三氟甲基。
上述的具有化学式1的化合物可作为有效的镇痛剂，并且可作为处理炎症疾患的药剂，例如关节炎。依此，本发明也提供一种对哺乳类患者特别是人类导致解痛的方法;一种处理哺乳类特别是人类患者的炎症疾患的方法;以及由化学式1化合物组成的药剂和一种适合制药的载体。
本发明中较佳的化合物为具有化学式1的化合物，其中X及Y是选自氢，5-氟，6-氟，5-氯，6-氯，5-三氟甲基及6-三氟甲基，并且R1及R2如前所示。其中特别最佳的化合物中的R1是选自苯甲基，2-呋喃基，2-噻吩基，(2-呋喃)甲基及(2-噻吩)甲基。
本发明中特别优越的个别化合物为N-叔-丁基-5-氯-3-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚-I-羧基酰胺(1∶X为5-氯;Y为氢;R1为2-呋喃基;R2为叔-丁烷基);(N-t-butyl-5-Chloso-3-(2-fusoyl)-2-Oxindole-1-Casboxamide)N-叔-丁基-5-氟-3-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚-1-羧基酰胺(1∶X为5-氟;Y为氢;R1为2-呋喃基;R2为叔-丁烷基);(N-t-butyl-5-fluoso-3-(2-fusoyl)-2-Oxindole-1-casbosamide)N-叔-丁基-6-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟吲哚-1-羧基酰胺(I∶X为6-氯;Y为氢;R1为2-噻吩基;R2为叔-丁基);(N-t-butyl-6-Chloso-3-(2-thenoyl)-2-Oxindole-1-casboxamide)N-(4-甲氧苯基)-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟吲哚-1-噻吩基;R2为4甲氧苯基);(N-(4-methoxyphenyl)-3-(2-Hcenoyl)-2-Oxindole-1-Casboxamide)以及N-(2，4-二氟苯基)-3-(2-呋喃甲酰基)-2-羧吲哚-1-羧基酰胺(I∶X为氢;Y为氢;R为2-呋喃基;R为2，4-二氟苯基)。(N-(2，4-difluosophenyl)-3-(2furoyl)-2-Oxindole-1-casboxamide)具有下列化学式的化合物可作为具有化学式1化合物的有用的中间体。
其中X、Y及R2如前所述。化学式Ⅴ化合物一个有价值的亚群(subgroup)包括了其X及Y各由下列基团所选出的化合物氢，5-氟，6-氟5-氯，6-氯，5-三氟甲基及6-三氟甲基，假设X和Y不都是氢基，后述的化学式Ⅴ的亚群化合物是新的，因此，它们是本发明的一部分。
本发明涉及具有化学式1的化合物，这些化合物被命名为Z-羟吲哚衍生物，如化学式Ⅱ化合物
化学式1的各种镇痛及抗炎剂具有在2-羟吲哚的1-位上有一个羧基酰胺取代基。-C(＝O)-NH-R2，在其3-位上有一个酰基取代基，-C(＝O)-R1，并且在苯并环还可以有X和Y取代基。
X和Y可以是如上所述的某些一价取代基，或者当X和Y联接在苯并环上相邻的碳原子上可以代表一个亚甲二氧基基团，-OCH2O-，或一个次乙二氧基基团，-OCH2CH2O-。此外，当X和Y联接到2-羟吲哚的苯并环相邻的碳原子上时能形成一个二价单元(unit)，Z，当Z与它所联接的碳原子联上时形成一个稠碳环或是杂环。某些Z的二价基团(即Z1-Z5)已如前述列出，因此，当Z为Z1时，X及Y联接到其所相连的碳上表示一个稠环戊烯环;当Z是Z5时，X及Y联接到其所相连的碳上表示一个稠呋喃或噻吩环。而且，当Z或Z4或Z5时，Z基可以被联接到两种可能途径中二者之一上这点是可以理解的。因此，例如当X及Y在C-5及C-6且Z为Z5时，化学式1包含如下两种化学式
此外，本专业技术人员能了解，本发明具有化学式1，其中X，Y，R1及R1如前所述的镇痛及抗炎化合物可以烯醇化(enolization)，因此，它们能有一种或多种互变异构(tautomesic)(烯醇的)的型式。所有这样的互变异构(烯醇的)型式的化学式1化合物均认为是本发明范畴之内。
这些具有化学式1的化合物是从相应的具有化学式Ⅲ的2-羟吲哚化合物制备而得
其中X及Y如前如述，在其1-位上接上取代物-C(＝O)-NH-R2并在其3-位上接上取代物-C(＝O)-R1。这些取代物可以由两种择一的顺序连接，因此，在制备各种具有化学式1的化合物方面有两种不同的方法，如图解所示
如是第一种方法则按这样顺序由化合物Ⅲ到化合物Ⅳ到化合物Ⅰ;第二种方法则按这样顺序化合物Ⅲ到化合物Ⅰ。
-C(＝O)-NH-R2基团可以从一个化学式Ⅲ化合物或者一个化学式Ⅳ化合物与一种化学式为R2-N＝C＝O的异氰酸酯，进行反应而连接上。极为通常地，这一反应是由等摩尔当量的反应物在一种惰性溶剂中充分接触而完成，温度范围从50℃到150℃，最好是从100到130℃。本文中惰性溶剂应是至少能溶解其中的一种反应物的而且不能过来与反应或产物进行反应的溶剂。典型的可用的溶剂包括脂肪族烃类，例如辛烷，壬烷、癸烷及萘烷;芳香族烃类，例如苯，氯苯，甲苯，二甲苯及四氧化萘;氯代烃类，例如1，2-二氯乙烷;醚类，例如四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷及二(2-甲氧基乙基)乙醚;以及极性的，对质子惰性的(apsotic)溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡啶酮及二甲基亚砜。反应时间依反应温度而变化，但通常在温度从100到130℃对，反应时间为数小时，例如5至10小时。
当一种化学式Ⅲ或Ⅳ的化合物与一个化学式R2-N＝C＝O的异氰酸酯反应中使用一种相应的非性反应溶剂时，其产物(Ⅴ或Ⅰ)常常在反应终了，混合物冷至室温时从溶液中析出。在这种情况下通常用过滤法得到产品。然而，尚若使用相应的极性溶剂并且产品不能在反应终点析出时，可以将溶剂蒸发而得到产品。在使用与水能混合的溶剂时可变通地将反应介质用水稀释而产品沉淀析出，再用过滤法得到产品。反应产物(Ⅰ或Ⅴ)可以用常规的方法精制，例如再结晶。
在一种化学式以Ⅳ化合物和一种化学式R2-N＝C＝O的异氰酸酯之间的反应中可以用加入一种盐基以加速反应，如叔胺，例如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N-甲基吡啶，N-甲基吗啉或N，N-二甲苯胺。常常加入约一个到四个当量的碱性剂，这可使反应在20-50℃温度中进行。在反应终止之后，必须将反应介质中和(或使成酸性)然后如前所述将产物分离。
可以通过以下反应把侧链-C(＝O)-R1连接到化学式Ⅴ化合物上即化学式Ⅴ的化合物和一个(或稍过量)克摩尔当量的具有化学式R1-C＝(＝O)-OH的活性羧酸衍生物，在有一种从一到四当量碱性剂存在下反应。惰性溶剂是一种至少能溶解其中之一的反应物并且将不反过来与其中任何一个反应物或产物之间进行反应的溶剂。然而，实际上通常使用的是一种极性的，对质子惰性的溶剂，如象N，N-二甲基酰胺，N，N-二甲基2酰胺，N，N-二甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。也使用能活化具有化学式R1-C(＝O)OH的酸的常用方法。例如，酰基囟如酰基氯对称酸酐，R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1;带有一种受阻的(hindered)低分子量的羧酸及酸酐混合物，R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R5，这里R5是一个庞大的低烷基基团如像叔丁基;以及羧酸-碳酐混合物，R1-C(＝O)-O-C(＝O)-OR6，其中R6是一个低烷基基团，以上这些均可使用。此外，N-羟基酰亚胺酯类(例如N-羟基丁＝酰亚胺及N-羟基苯二酰亚胺的酯类)，4-硝基苯酯类，硫羟酸酯(如硫羟酸苯酯(thiol phenyl esestess)及2，4，5-三氯苯基酯等类，均可使用。
在化学式Ⅴ的化合物和具有化学式R1-C(＝O)OH的活性的羧酸衍生物之间的反应中可以使用一个多种类的碱性剂。但最佳碱性剂是叔胺类，如像三甲胺，三乙胺，三丁胺，N-甲基吗啉，N-甲基吡啶及4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
在一种化学式Ⅴ的化合物和具有化学式R1-C(＝O)-OH的活性羧酸衍生物之间的反应通常是在从-10到25℃的温度来完成。通常反应时间适宜于30分钟到几小时。在反应终了时，常常用水稀稀释反应介质并且使之酸化，然后可以通过过滤而得到产物。可以用常规方法纯化，如像再结晶。
侧链-C(＝O)-R1可以通过具有化学式R1-C(＝O)-OH的相应的酸的衍生物与化学式Ⅲ的化合物反应而连接上去，反应在一个低级醇(例如乙醇)溶剂中在有该低醇的碱金属盐(例如乙醇钠)存在下，按照常规工艺进行。可以使用的化学式R1-C(＝O)OH的酸的典型衍生物包括酰基氯，具有化学式R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1，R1-C(＝O)-R5及R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R6的酸酐，以及化学式R1-C(＝O)-OR6的简单烷基酯，其中的R5和R6如前所述，常常使用稍稍过量的化学式R1-C(＝O)-OH的酸衍生物，并且基于这种所说的化学式R1-C(＝O)-OH的酸衍生物，常常使用基一个到二个当量的醇盐，在化学式R1-C(＝O)-OH的酸衍生物和化学式Ⅲ的化合物之间反应，通常在0至25℃开始进行，但随即升温至50至130℃温度范围，最好是在80℃左右，以使反应完成。在这种条件下，通常使反应进行数小时，例如二小时，以至数天，例如两天。然后将反应混合物冷却，用过量的水稀释，酸化，然后可通过过滤或常规的溶剂提取方法得到具有化学式Ⅵ的产物。
可用常规方法制备化学式R2-N＝C＝O的异氰酸酯。还可见Sandler及Karo的“有机官能基团的制备”Academic Press Inc，第二版第一部，12章，第364-369页。纽约，NY，1983，一个极为有用的方法包含适宜的具有化学式R2-NH2的胺与光气反应
许多化学式R2-N＝C＝O的异氰酸酯已是先有技术了。
化学式Ⅲ2-羟吲哚类化合物是用已知的方法，或者与已知方法类似的方法制备的，参考“Rodd氏碳化合物的化学”第二版，卷ⅥA部，1973，448-450页，S.Cottey主编，Elsevier科学出版公司，;Gassman等，有机化学志42卷，第1340页(1977);Wright等人，美国化学会志，78卷第221页(1956);Beckett等人，四面体，24卷第6093页(1968);美国专利3，882，236号，4，006，161号及4，160，032号Walker，美国化学会志，77卷，3844(1955)Protiva人，捷克斯洛伐克化学通讯集(Collection of Czechoslouakian Chemical Communications)，44卷，2108(1979);Mc Evoy等人叔有机化学会志，38卷，3350(1973);Simet，有机化学志，28卷，5580(1963);Wieland等人，化学报导，(Chemishe Berichte)96卷，253(1963);以及从那里引用的参考文献。
化学式Ⅰ的化合物为酸性，它们可生成各种基本的盐，所有这些基盐均为本发明范围内并且可用常规的方法制备。例如，可以简单地将酸物及碱性物在含水、或不含水或部分含水的介质中以化学计算量的比例接触反应而制取。通过过滤，或者在非溶剂中沉淀然后过滤蒸发溶剂，或者在水溶液的情况下冷冻干燥这些方法收得这些盐。化学式Ⅰ的化合物的可制备的典型盐是伯胺盐、仲胺盐及叔胺盐，碱金属盐及碱土金属盐。特别有价值的是一乙醇胺盐。二乙醇胺盐及三乙醇胺盐及三乙醇胺盐。
反应生成盐的适用的碱性剂有机的及无机的两种类型，它们包括有机胺类，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢化物，碱金属烷基醇盐，碱土金属氢氧化物，碱土金属碳酸盐，碱土金属氢化物及碱土金属烷基醇盐。这类碱的有代表性的实例是伯胺类，如像正-丙胺，正-丁胺，苯胺，环己烷胺，苄胺，对-甲苯胺，乙醇胺及葡糖胺;仲胺类，如二乙胺，二乙醇胺，N-甲基葡糖胺，N-甲基苯胺，吗啡啉，吡咯烷及哌啶;叔胺类，如三乙胺，三乙醇胺，N，N-二甲基苯胺，N-乙基哌啶及N-甲基吗啡啉;氢氧化物类，如氢氧化钠;烷基醇类，如乙醇钠及甲醇钾;氢化物类，如氢化钠;以及碳酸盐如碳酸钾及碳酸钠。
化学式Ⅰ的化合物具有镇痛活性。这种活性已经从使服用2-苯基-1，4-苯醌(PBQ)的小鼠的腹部痉摩得到封闭予以证实。使用的方法是依据Siegmund等人，Psoc.Soc.Exp.Biol.Med.，95卷729-731页(1957)适合于高效率的(还可见Milne及Twomey，化学剂及作用，10卷31-37页〔1980〕。
这些试验所用的小鼠是Carworth雄性，albino CF-1种重18-20克全部小鼠是在给药及试验前绝食过夜。
化学式Ⅰ的各种化合物被溶解或悬浮于一种由乙醇(5%)，emulphor620(一种聚氧乙烯脂肪酸酯混合物，5%)，及生理盐水(90%)组成的介质中，也用这种介质作为对照。剂量按对数的比例(例如……0.32，1.0，3.2，10，32……毫升/公斤)。给药途径是口服，各种浓度要适应恒定剂量为每公斤体重10毫克的要求。上述的Milne及Twomey的方法是用于测定效果及强度。经口服喂小鼠所试的各种化合物一小时之后给小鼠经腹膜内注射PBQ，2毫克/公斤。然后将小鼠逐一地立刻放在暖和的有机玻璃室中，并且在给PBQ五分钟后开始记录其之随后五分钟内腹部收缩的数字。止痛的保护的程度(%MPE)是基于对腹部收缩的抑制与同一天统一进行的对照动作对比而计算的。一个MPE50的形成至少要四个如此供给剂量反应数据的测定，使腹部收缩减少到对照水平的50%的最好的剂量估计。
各种化学式Ⅰ的化合物还具有抗炎活性。这种活性已经在大鼠试验得到证实，使用常规的用爱兰苔胶(Carrageenin)导致的鼠脚水肿试验的方法。(Wnter等人，Psoc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544，〔1963〕。
未麻醉的成年雄性白鼠，体重150克至190克，给以称重，编号，并且在右外踝作一个墨水标记。每只爪浸没在水银中恰到墨水标记处，水银放在一个玻璃量筒里，连接到一个Statham压力传导计，传导计的输出功率通过一个控制计流入一个微伏特计上。记录能被爪浸没时所反映的水银容积。用管饲法给药，给药一小时后，向被标记的爪的足成底组织注射0.05毫升1%爱兰苔胶溶液来导致水肿。此后，立即测量注射的脚的容量，在注射爱兰苔胶三小时之后脚容积的增加反映了各个炎症的反应。
化学式Ⅰ化合物的镇痛活性使它们有效于快速控制哺乳动物的疼痛例如手术后及创伤的疼痛。此外化学式Ⅰ化合物还有用于对哺乳类缓慢给药以缓解其慢性疾患者的症状，如风湿性关节炎的炎症和骨关节炎所伴有的疼痛，以及其他肌肉骨骼的各种疾患。
当把一种化学式Ⅰ的化合物或其制药上合格的盐用作镇痛剂或抗炎剂时，它可以按照常规的制药实践单独给药于哺乳动物的患者，或者更好的是把一种制药组分(药物制剂)中与适于制药的载体或稀释剂结合来给药。可以口服或胃肠外给药。胃肠外给药包括静脉内，肌肉，腹膜内，皮下以及局部的给药。
在含有化学式Ⅰ的化合物或其制药上合格的盐的药物组份中，载体对有效成份的重量比通常在从1∶4到4∶1的范围，最好是1∶2到2∶1。但是，在任何给定情况下，比例的选择将依赖于诸如有效成份的溶解度，计划的剂量以及准确的给药途径这些因素而定。
经口服使用的本发明的化学式Ⅰ的化合物可以是片剂或胶束剂或作为一种水溶液或悬浮液的形式。在经口服使用的片剂中，通常使用的载体包括乳糖及淀粉，并且通常加入如硬脂酸镁那样的润滑剂。经口服的胶束剂型中，有用的稀释剂是乳糖和干淀粉。当需用经口服的水悬浮液时，将有效成份与乳化剂及悬浮剂结合。如果需要还可以加入某些甜味剂以及芳香剂。当为肌肉，腹膜的，皮下及静脉注射用时，通常作成有效成份的灭菌液溶，溶液必须适合调节溶液的PH值并使成缓冲。为静脉注射用时，溶质的总浓度必须保持使制剂等渗。
当化学式Ⅰ的一种化合物或其盐用于人类患者时，其日剂量通常可用由处方医生决定此外，剂量将依年今。体重及各个的病者的反应，还有病者症状的严重程度以及具体所用的化合物而定，但是，当紧急给药以缓解疼痛时，在大多数病例中能达到镇痛反应的一个有效的剂量将需要0.02到0.5克(例如，每4至24小时)，当缓慢给药以缓解(处理)炎症及疼痛时，在大多数病例中一个有效的剂量将是每天从0.02到1克，最好是每天0.05到0.5克，采用单一次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下使用超出这些限度的剂量也是需要的。
下列实例及制备仅仅是为了进一步说明的目的。
例1N-苯基-3-乙酰基-2-羟吲哚-1-羧基酰胺(N-phenyl-3-acetyl-2-Oxindole-1-Caiboxamide)在526毫克(3.0毫克分子)3-乙酰基-2-羟吲哚与6毫升甲苯的搅拌着的混悬物中加入393毫克(3.3毫摩尔)异氰酸苯酯，然后将混合物加热回流7小时。将反应混合物冷至室温，通过过滤收集沉淀物。所得固体从约20毫升乙腈中再结晶，得229毫克本标题化合物，灰白色针状结晶，熔点171-173℃。
分析以C17H14H2O3计算值C，69.38;H，4.79;N，9.52%
实得C，69.31;H，4.97;N，9.59%例2N-叔丁基-6-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羧基酰胺(N-t-Butyl-6-Chloro-3-(2-thenoyl)-2-Oxindole-1-Carboxamide)667毫克(2.5毫摩尔)N-叔丁基-6-氯-2-羟吲哚-1-羧基酰胺及684毫克(5.6毫摩尔)4-(N，N-二甲氨基)吡啶在8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在冰浴中冷却，然后边搅拌边滴加一个410毫克(2.8毫摩尔)2-噻吩甲酰氯化物在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入一个60毫升水及2.5毫升3N盐酸的混合液中，所得混合物在冰浴中冷却，然后通过过滤收得固体物并从约30毫升乙酸重结晶。得到425毫克本标题化合物，黄色结晶，熔点160.5-161.5℃(稍分解)。
分析以C18H17ClN2O3S计算值C57.36;H，4.55;N，7.43%实得C，57.29;H，4.48;N，7.38%例3N-(4-氟苯基)-3-乙酰基-2-羟吲哚-1-羧基酰胺(N-〔4-Fluoropheyl〕-3-acetyl-2-Oxindole-1-cerboxamide)向一个搅拌着的811毫克(3.0毫摩尔)N-(4-氟苯基)-2-羟吲哚-1-羧基酰胺在4毫升N，N-二甲基甲酰的悬浮液中加入806毫克(6.6毫摩尔)4-(N，N-二甲氨基)吡啶。继续搅拌数分钟，然后将液在冰浴中冷却并加入一个2毫升N，N-二甲基甲酰胺中有337毫克(3.3毫摩尔)醋酐的溶液。继续搅拌一小时，然后，将反应混合物倾到一个60毫升冰水和2.2毫升3N盐酸的混合液中，用过滤法收得沉淀的固体。从乙腈重结晶，可得600毫克本标题化合物，暗色结晶，熔点181-182℃。
分析C17H13FN2O3计算值C，65.38;H，4.19;N，8.97%实得C，65.44;H，4.31;N，8.97%例4N-(2，4-二氟苯基)-3-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚-1-羧基酰胺(N-(2，4-difluorophyl)-3-(2-furoyl)-2-Oxindole-1-Carboxamide)在一个搅拌着的8毫升二甲基亚砜中有682毫克(3.0毫摩尔)3-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚的溶液中加入668毫克(6.6毫摩尔)三乙胺，随后加入512毫克(3.3毫摩尔)2，4-二氟苯基基异氰酸酯。继续搅拌一小时，然后将反应混合物倾入60毫升水中。用3N盐酸将所得混合物酸化然后在冰浴中冷却。用过滤法收得固体物并在约35毫升醋酸中重结晶，得到925毫克本标题化合物，黄色结晶，熔点191-192℃。分析以C20H12F2N2O4计算值。
C，62.83;H，3.16;N，7.33%得到C，62.70;H，3.70;N，7.26%例5基本上遵循例1的方法(方法A)，例2或3(方法B)或例4(方法C)，制备了下列的各种化合物
X R1R2制备方法1)熔点(℃)2)氢 2呋喃基 乙基 B 201-201.5氢 2-噻吩基 乙基 B 128-129.5氢 (2-噻吩基) 乙基 B 130-131-甲基氢 甲基 乙基 B 157-1585-氯 2-呋喃基 乙基 B 134-1355-氯 2-呋喃基 乙基 B 154-1555-氯 甲基 乙基 B 173-1745-氯 (2-噻吩基)-甲基 乙基 B 154-1555-氯 2-噻吩基 异丙基 B 129-1305-氯 (2-噻吩基)-甲基 异丙基 B 155-1565-氯 甲基 异丙基 B 186-1875-氯 2-呋喃基 正-丁基 B 100-1015-氯 2-噻嗯基 正-丁基 B 152-1535-氯 2-呋喃基 叔-丁基 B 171-171.5氢 2-呋喃基 异丙基 B 114-115氢 2-噻吩基 异丙基 B 177-178.55-氯 甲基 叔-丁基 B 219-220
氢 2-呋喃基 叔-丁基 B 160-1615-氯 2-噻吩基 叔-丁基 B 178-179.5氢 (2-噻吩基)-甲基 叔-丁基 B 141-142d氢 2-噻吩基 叔-丁基 B 163-164氢 甲基 叔-丁基 B 163-1645-氯 (2-噻吩基)-甲基 叔-丁基 B 218-219d氢 甲基 异丙基 B 162.5-163.5氢 2-呋喃基 正-丁基 B 87-885-氯 2-噻吩基 正-丁基 B 123-1245-氯 甲基 正-丁基 B 167-169氢 2-噻吩基 正-丁基 B 137-1385-氯 环己基 叔丁基 B 239-240d5-氯 环己基 叔-丁基 B 229-230d5-氯 环丁基 叔-丁基 B 226-227d5-CF32-噻吩基叔-丁基 B 162-1635-CF32-呋喃基叔-丁基 B 171.5-172.55-CF3(2-噻吩基)-甲基 叔-丁基 B 133-1346-氯 2-呋喃基 叔-丁基 B 168.5-169.56-氯 (2-噻吩基)-甲基 叔-丁基 B 151-1525-氯 2-呋喃基- 环己基 B 138-1395-氯 甲基 环己基 B 226-2275-氯 (2-噻吩基)
噻吩基 环己基 B 153-1545-氯 2-噻吩基 环己基 B 158-159氢 甲基 3-(三氟甲基 A 186-188-)苯基氢 甲基 2，4-二氟苯基 A 161-162氢 甲基 4-氟苯基 A 181-183氢 苄基 苯基 A 145-147氢 (2-噻吩基)2，4-氟苯基-甲基 A 165-167氯 (2-噻吩基)-甲基 苯基 A 165-167氢 异丙基 4-氟苯基 B 176-177氢 环丙基 4-氟苯基 B 202-203氢 2-噻吩基 苯基 C 152-153氢 2-噻吩基 2，4-二氟苯基 C 164-165氢 2-呋喃基 4-氯苯基 C 200.5-201，5d氢 2-呋喃基 2-(三氟甲基)苯基 C 202-203d氢 三氟甲基 4-氯苯基 A 202-230氯 三氟甲基 2，4-二氟苯基 A 133.5-134.5氢 2-噻吩基 2-(三氟甲基)苯基 C 166.5-167.5d氢 2-呋喃基 2，4-二氯苯基 C 235.5d氢 2-呋喃基 3-甲氧苯基 C 137-138氢 2-噻吩基 2，4-二氯苯基 C 22.15-222.5d氢 2-呋喃基 4-甲氧苯基 C 168-169.5
氢 2-噻吩基 4-甲氧苯基 C 178.5-179.5氢 2-呋喃基 2，4-二甲苯基 C 176-177氢 2-噻吩基 2，4-二甲苯基 C 171-172氢 2-呋喃基 4-乙基苯基 C 154.5-155.5氢 2-噻吩基 4-乙基苯基 C 131-132氢 甲基 4-氯苯基 A 225-227氢 苯基 苯基 B 176-177氢 苯基 4-氯苯基 B 215-217氢 3-吡啶基 苯基 B 193-195氢 4-氟苯基 4-氯苯基 B 212-213氢 3-吡啶基 4-氯苯基 B 220-221氢 4-氟苯基 苯基 B 189-191氢 苯基 2，4-二氟苯基 B 204-206氢 苄基 2，4-二氟苯基 A 151-152氢 苄基 4-氯苯基 A 178-179氢 2-噻吩基 4-氟苯基 B 175-176.5氢 2-呋喃基 4-氟苯基 B 166.5-167.5d氢 环己基 4-氟苯基 B 180-191氢 2-呋喃基 苯基 C 162-163氢 3-吡啶基 2，4-二氟苯基 C 254d氢 3-氟甲基 4-氟苯基 B 203-204氢 3-氟甲基 苯基 A 139.5-140.5氢 苯氧甲基 苯基 A 158-159氢 苯氧甲基 4-氯苯基 137.5-138.5氢 苯氧甲基 2，4-二氟苯基 A 137.5-138.5氢 (2-噻吩基)
-甲基 4-氯苯基 A 165-166氢 (2-噻吩基)-甲基 4-氟苯基 A 161-163氢 (2-噻吩基)-甲基 3-甲苯基 A 147-149氢 (2-噻吩基)-甲基 3-氟苯基 A 152-154氢 (2-噻吩基)3-三氟甲基-甲基 苯基 A 139-140氢 1-苯基乙基 2，4-二氟苯基 C 152.5-154氢 2-噻吩基 4-氯苯基 C 196.5-197.5氢 1-苯基乙基 4-氟苯基 B 166-167氢 2-噻吩基 3-甲氧苯基 C 148.5-149.5氢 2-呋喃基 环己基 B 104-105氢 2-噻吩基 环己基 B 116-117氢 苯氧甲基 环己基 B 159-160氢 苄基 环己基 B 122-123氢 4-氯苄基 苯基 B 180-181氢 4-氯苄基 2，4-二氟苯基 B 182-183氢 4-氯苄基 4-氯苯基 B 184-186氢 4-氯苄基 4-氟苯基 B 165-166氢 4-氟苄基 苯基 B 179-181氢 4-氟苄基 2，4-二氟苯基 B 189-191氢 4-氟苄基 4-氯苯基 B 205-207氢 4-氟苄基 4-氟苯基 B 198-199
氢 (3-噻吩基)-甲基 苯基 B 133-134氢 (3-噻吩基)-甲基 2，4-二氟苯基 B 162-163氢 (3-噻吩基)-甲基 4-氯苯基 B 182-184氢 (3-噻吩基)-甲基 4-氟苯基 B 145-147氢 3-呋喃基 苯基 B 145-146氢 3-呋喃基 2，4-二氟苯基 B 178-179氢 3-呋喃基 4-氟苯基 B 190-191氢 3-呋喃基 4-氟苯基 B 189-190氢 3-噻吩基 苯基 B 166-168氢 3-噻吩基 2，4-二氟苯基 B 188-190氢 3-噻吩基 4-氯苯基 B 216-218氢 3-噻吩基 4-氟苯基 B 209.5-210.5氢 4-氯苯基 4-氟苯基 B 219.-220氢 甲基 苄基 B 162-164氢 2-噻吩基 苄基 B 117-118氢 2-呋喃基 苄基 B 124-126氢 2-吡啶基 苯基 C 212.5-213.5d氢 4-吡啶基 2，4-二氟苯基 C 229-230氢 4-吡啶基 4-氯苯基 C 211-213d氢 2-吡啶基 苯基 C 208-209氢 2-甲基2-呋喃基 苯基 B 156-157
氢 2-甲基2- 2，4-二氟苯基 B 189-191呋喃基氢 2-吡啶基 2，4-二氟苯基 C 230-232d氢 2-吡啶基 4-氯苯基 C 207-208d5-CF3二环〔2.2.1〕-庚烷-2-基 叔一丁基 B 212.5d5-氯 二环〔2.2.1〕-庚烷-2-基 叔一丁基 B 235-236d6-氯 二环〔2.2.1〕-庚烷-2-基 叔一丁基 B 225d5-氟 2-呋喃基 叔一丁基 B 184.5-185.55-氯 2-噻吩基 叔一丁基 B 183.5d5-氟 (2-噻吩基)-甲基 叔一丁基 B 182.5-183.56-氯 2-呋喃基 异丙基 B 165.5-166.56-氯 2-呋喃基 环己基 B 164-1655-氯 2-呋喃基 苯基 B 191.5-192.55-氯 2-呋喃基 2，4-二氟苯基 B 214-2155-氯 2-噻吩基 苯基 B 194-1955-氯 (2-噻吩基)-甲基 B 167.5-1695-氯 (2-噻吩基)-甲基 2，4-氟苯基 B 211.5-212.56-氯 2-噻吩基 异丙基 B 118-1196-氯 2-噻吩基 环己基 B 145-1465-氯 (3-噻吩基)
-甲基 叔一丁基 B 222-2245-氯 3-呋喃基 叔一丁基 B 181-182d5-氯 3-噻吩基 叔一丁基 B 209-211d6-氯 2-呋喃基 乙基 B 157.5-158.56-氯 2-噻吩基 乙基 B 138-1395-氯 2-氯苄基 苯基 B 218-219d5-氯 2-氯苄基 2，4-二氟苯基 B 216dX R R 制备方法 熔点(℃)5-氯 2-噻吩基 2，4-二氟苯基 B 200.5-201.55-氯 4-氯苄基 叔一丁基 B 214-216d5-氟 2-呋喃基 异丙基 B 141-1425-氟 2-噻吩基 异丙基 B 185-1875-氟 (2-噻吩基) 异丙基 B 143-144-甲基5-氟 3-呋喃基 异丙基 B 163-1645-氟 3-噻吩基 异丙基 B 179-180.55-氟 (3-噻吩基甲基 异丙基 B 156-1576-CF32-噻吩基苯基 B 187-1896-CF3苄基苯基 B 169-1706-氟 2-噻吩基 苯基 B 174-1756-氟 2-噻吩基 4-甲氧苯基 B 175-1765-C6H5CO 苄基苯基 B 167-1705-CH3CO (2-噻吩基)-甲基 苯基 B 194-196
5-氯 苄基 4-甲氧苯基 B 198-2005-氯 (2-噻吩基4-甲氧苯基 B-甲基 195-1975-氟 2-噻吩基 苯基 B 164-1665-氟 2-噻吩基 4-甲氧苯基 B 177-1795-NO2苯氧甲基苯基 B 224-2255-C6H5CO 2-噻吩基苯基 B 160-1635-C6H5CO (2-噻吩基)-甲基 苯基 B 171-1735-CH3CO 2-噻吩基 苯基 B 193-1955-CH3CO 苄基 苯基 B 195-1985-氯 2-噻吩基 4-甲氧苯基 B 185-1875-氯 苄基 苯基 B 156-1585-氟 苄基 苯基 B 175-1775-氯 4-氯苯基 苯基 B 239-2406-氟 2-四氢呋喃 4-甲氧苯基 B 170-172注1)字母“A”在本拦中表示化合物是基本按照例1制备的;字母“B”表示化合物是基本按照例2或例3制备的;而字母“C”表示化合物基本按照例4制备的。在本方法B中有中一些例中是使用三乙胺代替4-(N，N-二甲氨基)吡啶用作酸的清除剂的。
2)字母“d”表示该化合物在熔融时分解。
在类似情况中，基本遵循例2的方法，制备了下列各种化合物
X Y R1R2熔点(℃4-氯 5-氟 (2-噻吩基)甲基 苯基 1545-氟 6-氯 苄基 苯基 203-2045-氟 6-氯 2-噻吩基 苯基 212-2145-氟 6-氯 苄基 正-丁基 129-1305-氟 6-氯 2-呋喃基 正-丁基 122-1235-氟 6-氯 苄基 4-甲氧苯基 194-1965-氟 6-氯 2-呋喃基 4-甲氧苯基 210-212例6可以使用例2的制备方法使适宜的酰基氯与需要的N-取代基-2-羟吲哚-1-羧基酰胺反应制得下列表中各种化合物。
X及Y＊ R1R24-CH2-CH2-CH2-5 2-呋喃基苯基5-CH2-CH2-CH2-6 2-噻吩基环己基6-CH2-CH2-CH2-CH-7 2-呋喃基 4-氟苯基5-CH＝CH-CH＝CH-6 (2-噻吩基)甲基 叔-丁基5-O-CH2-CH2-6 2-噻吩基异丙基5-CH2-CH2-O-6 2-呋喃基苯基5-S-CH2-CH2-6 2-噻吩基环己基5-O-CH＝CH-6 2-呋喃基 叔-丁基5-S-CH＝CH-6 (2-噻吩基)甲基 环己基5-CH＝CH-S-6 2-呋喃基 苯基＊在本栏中，化学式左边的数字表示化学式与2-羟吲哚核连接的终端，右边的数字表示化学式连接到2-羟吲哚核的终端的连接点。
例7N-叔-丁基-6-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟吲哚-1-羧酰胺的乙醇胺盐(Ethanolamine Salt of N-t-Butyl-6-Choloro-3-(2-thenoyl)-2-Oxindole-1-Carboxamide)将610毫克乙醇胺加到60毫升甲醇中有3.77克N-叔-丁基-6-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-羟吲哚-1-羧酰胺的悬状液中。所得混合物加热至沸5分钟，然后放置冷却。通过过滤收集到本标题盐的固体物。
例8N-异丙基-2-羟吲哚-1-羧酰胺(N-lospropyl-2-Oxindole-1-Carboxamide)将8.0克(94毫摩尔)异丙基异氰酸酯加到搅拌着的在50毫升甲苯中有5.0克(37.6毫摩尔)2-羟吲哚的悬浮液中，混合物的回流下加热6小时。将反应混合物放冷然后在室温搅拌过夜。在真空下蒸发除去溶剂，将残留物溶解在热的环己烷中。使溶液冷却，过滤收得固体物，得本标题化合物7.0克，熔点84-85℃，淡红色结晶。
例9基本遵循例8的方法，使适合的2-羟吲哚和需要的具有化学式R2-N＝C＝O的异氰酸酯反应，制备了下列各种化合物
)产品用色层分离柱精制。
2)产品在反应终点沉淀出并用过滤收得。
例10
下列表中的各种N-取代基-2-羟吲哚-1-羧基酰胺是使用例8的方法从相应的2-羟吲哚与需要的异氰酸酯反应，制而得的
X及Y＊ R24-CH2-CH2-CH2-5 苯基5-CH2-CH2-CH2-6 环己基6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 4-氟苯基5-CH＝CH-CH＝CH-6 叔-丁基5-O-CH-CH-6 异丙基5-CH2-CH2-O-6 苯基5-S-CH2-CH2-6 环己基5-O-CH＝CH-6 叔-丁基5-S-CH＝CH-6 环己基5-CH＝CH-S-6 苯基＊在本拦中，化学式左边的数字表示连接到2-羟吲哚核的终端的连接点同时其右边的数字表示本化学式连接到2-羟吲哚核的那一终端的连接点。
制备13-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚(3-〔2-Furoyl〕-2-Oxindole)将13.3克(0.1摩尔)2-羟吲哚在室温下加到一个搅拌着的150毫升乙醇中有5.5克(0.24摩尔)钠的溶液中。将所得悬浮状物冷却至冰浴温度，然后在10-15分钟内滴加15.7克(0.12摩尔)2-呋喃甲酰氯。移走冰浴，再加入另外100毫升乙醇，然后使反应混合物加热回流7个小时。使反应混合物放置过夜，然后过滤出固体物。将固体物加到400毫升水中，所得混合物用浓盐酸酸化。将此混合物用冰冷却然后将固体物过滤收集。固体物用150毫升乙酸重结晶，得到8.3克黄色结晶，熔点209-210℃(分解)。
分析以C13H9O3N计算值C，68.72;H，3.99;N，6.17%得到C，68.25;H，4.05;N，6.20%制备22-羟吲哚与适宜的酰基氯使用制备1的方法反应，得到下列的其它产品3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚，熔点189-190℃，收率17%;
3-(2-〔2-噻吩基〕乙酰基)-2-羟吲哚，熔191-192.5℃，收率38%;
3-(2-苯氧乙酰基)-2-羟吲哚，熔点135-136℃，收率42%;
5-氯-3-(2-〔2-噻吩基〕乙酰基)-2-羟吲哚，熔点228-230℃，收率22%。
制备33-(3-呋喃甲酰基)-2-羟吲哚(3-〔3-Furoyl〕-2-Oxindole)向一个搅拌着的2.8克(0.12摩尔)钠在200毫升乙醇中的溶液中加入13.3克(0.10摩尔)2-羟吲哚，随后加入16.8克乙基-3-糠酸酯。混合物加热回流47小时，冷却并真空蒸除溶剂。残物加入200毫升乙醚研磨，过滤除去固体物。滤液在真空下浓缩，残留物在异丙醇中研磨并过滤收集。将固体物悬浮于250毫升水中，然后用浓盐酸酸化。将混合物搅拌得到一种固体并过滤收得。后者的固体从乙酸随后用乙腈重结晶，得705毫克本标题化合物，熔点185-186℃。
分析以C13H9O3N计算值C，68.72;H，3.99;N，6.17%得到C，68.72;H，4.14;N，6.14%制备4适当的2-羟吲哚与所需的羧酸乙酯反应，基本上按照制备3的工艺过程得到以下的各种化合物5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚(5-Chloro-3-〔2-Thenoyl〕-2-Oxindole)，熔点190.5-192℃，收率36%;
5-氯-3-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚(5-Chloro-3-〔2-Furoul〕-2-Oxindole)，熔点234-235℃，收率54%;
5-氯-3-(2-苯基乙酰基)-2-羟吲哚(5-Chloro-3-〔2-Phenylacetyl〕-2-Oxindole)，熔点241-243℃，收率61%;
5-氯-3-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚(5-Fluoro-3-〔2-Furoyl〕-2-Oxindole)，熔点222-224℃，收率51%;
5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚(5-Fluoro-3-〔2-Thenoyl〕-2-Oxindole)，熔点200-203℃，收率26%;
6-氟-3-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚(5-Fluoro-3-〔2-Furoyl〕-2-Oxindole)，熔点239-242℃，收率26%;
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚(6-Chloro-5-Fluoro-3-〔3-Thenoyl〕-2-Oxindole)，熔点212-215℃，收率20%;
在类似情况，使用所需的2-羟吲哚及乙羟酯并基本遵循制备3的方法，可制取下列化合物5-三氟甲基-3-(2-呋喃甲酰)-2-羟吲哚(5-Trifluoromethyl-3-〔2-Furoyl〕-2-Oxindole);及6-三氟甲基-3-(3-噻吩甲酰)-2-羟吲哚(6-Trifluoromethyl-3-〔3-Thenoyl〕-2-Oxindole)。
制备53-三氟乙酰基-2-羟吲哚(3-Trifluoroacetyl-2-Oxindole)将钠(3.0克，0.13摩尔)溶于150毫升乙醇中，然后在室温、搅拌下加入13.3克(0.10摩尔)2-羟吲哚。所得混合物在冰浴中冷却并在搅拌下快速地加入18.5克(0.13摩尔)2，2，2-三氟乙酸乙酯。移去冷却浴，将反应混合物加热至溶剂回流并保持一小时。此时将反应混合物冷却并真空蒸除大部分溶剂。残留物中加入300毫升水，然后再加入100毫升浓盐酸。所得混合物在冰浴中冷却然后过滤收得固体物。后者固体物溶于醋酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤该醋酸乙酯溶液，然后用无水硫酸镁干燥。将干了的溶液真空蒸发，残留物从甲苯再结晶，得13.2克本标题化合物，黄色结晶，熔点183.5-184.5℃。
分析以C10H6F3NO2计算C，52.41;H，2.64;N，6.11%得到C，52.52;H，2.75;N，6.04%制备65-氯-2-羟吲哚(5-Chloro-2-Oxindole)向一个搅拌的930毫升乙醇中有100克(0.55摩尔)5-氯靛红(5-Chloroisatin)的悬浮物中加入40毫升(0.826摩尔)水合肼，得到一个红色溶液。将溶液加热回流3.5小时，此时出现一种沉淀物。将反应混合物搅拌过夜，然后过滤收得沉淀为黄色固体的5-氯-3-亚联氨基-2-羟吲哚，在真空干燥器中干燥，干燥固体重104.5克。
将此干燥固体在10分钟内一点一点地加入到一个900毫升无水乙醇中有125.1克甲醇钠的溶液中。将所得溶液加热回流10分钟然后真空浓缩成一橡胶状固体。将橡胶状固体溶于400毫升水中并将如此得到的水溶液用活性碳脱色然后倾入一个1升水与180毫升浓盐酸的含碎冰的混合物中。通过过滤收得沉淀出的褐色固体并用水充分洗涤。将此固体物干燥然后用乙醚洗涤。最后用乙醇再结晶得到48.9克本标题化合物，熔点193-195℃(分解)。
以同类方法，通过用水合肼随后用乙醇钠乙醇溶液处理，可将5-甲基靛红转变成5-甲基-2-羟吲哚。产品在173-174℃熔融。
制备74，5-二甲基-2-羟吲哚及5，6-二甲基-2-羟吲哚(4，5-Dimethyl-2-Oxindole及5，6-Dimethyl-2-Oxindole)使用“有机合成”集卷1，327页所叙述的方法由与水合氯醛和羟胺反应可将3，4-二甲基苯胺转变成3，4-二甲基-异亚硝基乙酰苯胺。此3，4-二甲基-异亚硝基乙酰苯胺可按照Baker等人，“有机化学会志”，17，149(1952)”的方法用硫酸使之环化，得到4，5-二甲基靛红(熔点225-226℃)及5，6-二甲基靛红(熔点217-218℃)。
基本按照制备6的工艺过程可将4，5-二甲基靛红用水合肼，随后用乙醇钠乙醇溶液处理而转变成4，5-二甲基-2-羟吲哚，熔点245.5-247.5℃。
在相似情况下，基本按照制备6的工艺过程，将5，6-二甲基靛红用水合肼、随后用乙醇钠乙醇溶液处理而转变成5，6-二甲基-2-羟吲哚。熔点196.5-198℃。
制备84-氯-2-羟吲哚及6-氯-2-羟吲哚(4-Chloro-2-Oxindole及6-Chloro-2-Oxindole)A.3-氯-异亚硝基乙酰苯胺向一个搅拌的2升水含113.23克(0.686摩尔)水合氯醛的溶液中加入419克(2.95摩尔)硫酸钠，随后加入一个由89.25克(0.70摩尔)3-氯苯胺，62毫升浓盐酸及500毫升水制得的溶液。生成稠厚的沉淀。然后在搅拌下向反应混合物中加入一个155克(2.23摩尔)羟胺在500毫升水中的溶液。继续搅拌并将反应混合物缓慢加热保持在60及75℃之间约6小时，此时再加入一升水以使搅拌顺利。然后将反应混合物冷却并过滤收得沉淀。湿的固体干燥得136.1克3-氯-异亚硝基乙酰苯胺。
B.4-氯靛红及6-氯靛红边搅拌边将136克3-氯异亚硝基乙酰苯胺加到预热至70℃的浓硫酸775毫升中，加的速度要保持反应介质在75和85℃之间。当所有固体加完后将反应混合物加热至90℃保持30分钟。然后将反应混合物冷却，缓慢地倾倒在约2升的冰上，边倾边搅，在需要时可再加冰块以保持温度在室温以下。将过滤得到的橘红色沉淀物，用水洗涤并干燥。所得的固体在2升水中成悬浮状，然后加入约700毫升3N氢氧化钠使成溶液。将此溶液过滤，然后用浓盐酸调节使PH达到8。此时加入120毫升由80份水与20份浓盐酸配成的混合液。将沉淀出的固体过滤收得，用水洗涤并干燥可得50克粗的4-氯靛红。将已分出4-氯靛红的滤液再用浓盐酸酸化至PH0，于是再生成一种沉淀。过滤收得，用水洗涤并干燥，得到43克粗6-氯靛红。
4-氯靛红粗品从乙酸再结晶得43.3克精品，熔点258-259℃。
6-氯靛红从乙酸再结晶得36.2克精品，熔点261-262℃。
C.4-氯-2-羟吲哚向一个搅拌着的43.3克4-氯靛红在350毫升乙醇中的悬浮状物中加入17.3毫升水合肼，然后将卮这应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却，将沉淀物过滤收得，得43.5克4-氯-3-亚联氨基-2-羟吲哚，熔点235-236℃。
向一个搅拌的22克钠在450毫升无水乙醇中的溶液中一点一点地加入43.5克4-氯-3-亚联氨基-2-羟吲哚，所得溶液加热在回流下30分钟。溶液冷却后浓缩成胶状，溶于400毫升水并用活性碳脱色。所得溶液倾入一个45毫升浓盐酸在1升水中的混合液中。生成的沉淀物过滤收得，干燥并用乙醇再结晶，得22.4克4-氯-2-羟吲哚，熔点216-218℃。
D.6-氯-2-羟吲哚36.2克6-氯靛红与水合肼，然后与乙醇钠乙醇溶液反应，基本上按照上述C过程，得14.2克6-氯-2-羟吲哚，熔点196-198℃。
制备95，6-二氟-2-羟吲哚(5，6-Difluoro-2-Oxindole)3，4-二氟苯胺与水合氯醛及羟胺反应，随后用硫酸环化，在与制备8的A及B部分类似的情况下得到5，6-二氟靛红，它与水合肼反应，随后与甲醇钠在乙醇中溶液反应，在与制备6类似情况下得到本标题化合物，熔点187-190℃。
制备105-氟-2-羟吲哚(5-Fluoro-2-Oxindole)向一个搅拌的200毫升二氯甲烷中有11.1(0.1摩尔)4-氟苯胺的溶液中在-60到-65℃滴加25毫升二氯甲烷中有10.8克(0.1分钟，然后滴加25毫升二氯甲烷中含13.克(0.1继续搅拌10分钟，然后滴加25毫升二氯甲烷中含13.4克(0.1摩尔)2-(甲硫基)乙酸乙酯的溶液。继续在-60℃搅拌一小时，然后在-60至-65℃，滴加一个25毫升二氯甲烷中含11.1克(0.11摩尔)三乙胺的溶液。移走冰浴，当此反反应混合物加温达室温时，加入100毫升水。此时分离成相，有机相用饱和氯化钠水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物溶于350毫升乙醚中，加入40毫升2N盐酸。混合物在室温搅拌过夜，分层，乙醚层用水洗涤，随后用饱和氯化钠液洗。用硫酸钠干燥的乙醚相真空蒸发得17克一种橘棕色的固体，加入异丙醚研磨，然后从乙醇再结晶，得5.58克5-氟-3-甲硫基-2-羟吲哚，熔点151.5-152.5℃。
分析以C9H8ONFS计算C，54.8;H，4.09;N，7.10%实得C，54.74;H，4.11;N，7.11%将上述的5-氟-3-甲硫基-2-羟吲哚样品(986毫克，5.0毫摩尔)加入2茶匙阮内镍及50毫升无水乙醇中，然后将反应混合物加热回流2小时，用倾出法分出触媒并用无水乙醇洗涤触媒。合并洗液及反应液的乙醇溶液真空蒸发并将残留物溶于二氯甲熔中。二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥并真空蒸发，得475毫克5-氟-2-羟吲哚，熔点121-134℃。
以同类方式，4-三氟甲基苯胺与叔-丁基次氯酸酯，2-(甲硫基)酸乙酯及三乙胺反应，随后将得到的3-硫甲基-5-三氟甲基-2-羟吲哚用阮内镍还原，得5-三氟甲基-2-羟吲哚，熔点189.5-190.5℃。
制备115-甲氧基-2-羟吲哚(5-Methoxy-2-Oxindole)5-甲氧基-2-羟吲哚是在类似制备10的工艺过程中从4-甲氧基苯胺制备而得，只是在开初的氯化阶段是使用一种氯气溶于二氯甲烷的溶液代替叔-丁基次氯酸酯。这标题产物在150.5-151.5℃熔融。
制备126-氯-5-氟-2-羟吲哚(6-Chloro-5-Fluoro-2-Oxindole)将24.0克(0.165摩尔)3-氯-4-氟苯胺及13.5毫升(0.166摩尔)吡啶在搅拌下加到130毫升甲苯中。所得溶液冷至约0℃，并且加入13.2毫升(0.166摩尔)2-氯乙酰氯。反应混合物在室温搅拌五小时后用100毫升1N盐酸分二次提取，随后用100毫升饱和氯化钠溶液处理。所得甲苯溶液用硫酸镁干燥，然后真空浓缩得32.6克(收率88%)N-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺。
将26.63克N-(2-氯乙酰)-3-氯-4-氟苯胺与64克无水氯化铝充分混合，然后加热到210-230℃，8.5小时。然后将反应混合物在搅拌下倾到在冰和1N盐酸上，继续搅拌30分钟，然后过滤收集固体物(22克)。将此固体物溶于1∶1乙酸乙酯-己烷中并在800克硅胶上色层分离。洗脱柱层，将此部分浓缩，产生11.7克N-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺，接着生成3克6-氯-5-氟2-羟吲哚。后者从甲苯再结晶，得1.70克(收率7%)本标题化合物，熔点196-206℃。核磁共振法分析指出产品中混有少量4-氯-5-氟-2-羟吲哚。第二次收获得重0.8克。
制备136-氟5-甲基-2-羟吲哚(6-Fluoro-5-methyl-2-Oxindole)把一个熟知的11.62克(57.6毫摩尔)N-(2-氯乙酰基)-3-氟-4-甲基苯胺及30.6克(229.5毫摩尔)无水氯化铝的混合物加热到210-220℃。4小时后，反应物冷却并加入到100毫升1N盐酸及50毫升冰中。生成一种褐色固体，过滤收集并从含水乙醇再结晶。可得三份收获物，各重4.49克，2.28克及1.0克。将重1.0克收获物从水再结晶得280毫克本标题化合物，熔点168.5-171℃。
制备146-溴-2-羟吲哚(6-Bromo-2-Oxindole)将195毫升二甲基亚砜加到9.4克氢化钠中，随后滴加22.37毫升丙二酸二甲酯。在滴加的终点，将混合物加到100℃，并且保持此温度40分钟。在此时，立刻一次加入25克1，4-二溴-2-硝基苯。将此反应混合物保持在100℃4小时，然后将它加到1.0升饱和氯化铵溶液中。所得混合物用乙酸乙酯提取，提取液用氯化铵溶液水，及饱和氯化钠洗涤。将用硫酸镁干燥后的溶液浓缩，残留物从乙酸乙酯-己烷再结晶22.45克2-(4-溴-2-硝基苯)丙二酸二甲酯。
将17.4克2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯及4.6克氯化锂在150毫升二甲基亚砜中的溶液放在油浴上加顽到100℃，3小时后，将反应混合物冷至室温然后将它倾入到500毫升乙酸乙酯及500毫升饱和氯化钠的混合物中，相层被分开，另用乙酸乙酯提取水层，合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物使用硅胶吸附，乙酸乙酯-己烷洗脱作色层分离。得9.4克2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯。
向一个75毫升乙酸溶有7.4克2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯的溶液中加入6.1克铁粉。将反应混合物置于100℃油浴上，一小时之后，溶剂在真空中蒸除，残留物溶于250毫升乙酸乙酯中，溶液过滤，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，用活性碳脱色，真空中浓缩，得5.3克6-溴-2-羟吲哚，白色结晶固体，熔点213-214℃。
5，6-二氯-2-羟吲哚是在相似的情况下以1，4，5-三氯-2-硝基苯为起始原料制备而得。熔点209-210℃。
制备156-苯基-2-羟吲哚(6-Phenyl-2-Oxindole)将50毫升二甲基亚砜在搅拌下加到3.46克(0.072摩尔)氢化钠中随后滴加一个10毫升二甲基亚砜溶有8.2毫升(0.072克分子)丙二酸二甲酯的溶液。滴加完后继续搅拌一小时，然后加入一个50毫升二甲基亚砜有10克(0.036摩尔)的4-溴-3-硝基联苯。将反应混合物加热至100℃，一小时，冷却，并倾到入一个含有5克氯化铵的冰水中。所得混合物用乙酸乙酯提取，提取物用氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。真空中浓缩得一油状物，将此油状物用硅胶色层分离，然后从甲醇再结晶，得6克2-(3-硝基-4-联苯基)-丙二酸二甲酯，熔点82-83℃。
上述的硝基化合物的一份(5克)，以铂为触媒在50毫升四氢呋喃及10毫升甲醇的混合物中，在约5kg/cm2压力氢化还原，得相应的胺。将此后来的化合物在乙醇中回流16小时，通过蒸出溶剂制得产物并从甲醇再结晶，得1.1克6-苯基-2-羟吲哚-1-羧酸乙酯，熔点115-117℃。
将上述的乙酯(1.0克)及100毫升6N盐酸加热回流3小时并且在室温放置三天。将固体物过滤得出并干燥，得700毫克6-苯基-2-羟吲哚，熔点175-176℃。
制备165-乙酰基-2-羟吲哚(5-Acetyl-2-Oxindole)将27克(0.202摩尔)氯化铝在搅拌下加到95毫升二硫化碳中，随后滴加一个5毫升二硫化碳溶有3毫升(0.042摩尔)乙酰氯的溶液。继续搅拌5分钟然后加入4.4克(0.033摩尔)2-羟吲哚。所得反应物加热回流4小时，然后冷却。用倾泻法除去二硫化碳，残留物与水研磨并过滤收集。干燥之后，得3.2克本标题化合物，熔点225-227℃。
2-翔吲哚与苯甲酰氯和乙-噻吩甲酰氯在有氯化铝存在下反应，基本按照上述工艺过程，得下列各种化合物5-苯甲酰基-2-羟吲哚，熔点203-205℃，(从甲醇结晶)及5-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚，熔点211-213℃，(从乙腈结晶)。
制备175-溴-2-羟吲哚，5-硝基-2-羟吲哚及5-氨基-2-羟吲哚可以按Beckett等人在四面体，24，6093(1968)所发表的方法制备。使用常规的工艺过程酰化5-氨基-2-羟吲哚可得到5-烷酰胺基-2-羟吲哚及5-苯甲酰胺基-2-羟吲哚。
按照制备6的工艺过程，5-正-丁基-2-羟吲哚可以从5-正-丁基靛红与水合肼反应，随后与甲醇钠甲醇溶液反应而制备。按照制备8的A部及B部，5-正-丁基靛红可以从以水合氯醛及羟胺处理4-正-丁基苯胺，随后以硫酸使之环合而制备。
5-乙氧基-2-羟吲哚可按下法制备，用常规方法(碳酸钾及碘乙烷在丙酮中)使3-羟基-6-硝基-甲苯转化为3-乙氧基-6-硝基甲苯，随后用Beckett等人发表的(四面体，24，6093〔1968〕)，将3-甲氧基-6-硝基甲苯转化为5-甲氧基-2-羟吲哚的方法，同样将3-乙氧基-6-硝基甲苯转化为5-乙氧基-2-羟吲哚。5-正-丁氧基-2-羟吲哚可以在相似的情况下制备而得，但仅用正-丁基碘代替碘乙烷。
5，6-二甲氧基-2-羟吲哚可以用Walker的方法制备，美国化学会志，77，3844(1955)。
7-氯-2-羟吲哚可以用美国专利No.3，882，236所论述的方法制备。
4-硫甲基-2-羟吲哚及6-硫甲基-2-羟吲哚可以用美国专利No.4，006，161所论述的方法制备。5-正-硫丁基-2-羟吲哚可以在相似的情况下制备，但是用4-硫丁基苯胺来代替3-硫甲基苯胺。
5，6-亚甲二氧基-2-羟吲哚可以用Mc Evoy等人的方法制备，有机化学会志，38，3350(1973)。5，6-亚乙二氧基-2-羟吲哚可以用同类方式制备。
6-氟-2-羟吲哚可以按照Protiva等人，捷克斯洛伐克化学通讯集，44，2108(1979)，及美国专利No.4，160，032的方法制备。
6-三氟甲基-2-羟吲哚可以按照Simet，有机化学会志，28，3580(1963)的方法制备。
6-甲氧基-2-羟吲哚可以按照Wieland等人，Chemiche Berichte，96，253(1963)的方法制备。
5-环丙基-2-羟吲哚及5-环己基-2-羟吲哚可以按照制备6的工艺过程，从各自的5-环丙基靛红及5-环己基靛红与水合肼反应，随后与甲醇钠乙醇溶液反应而制备。5-环丙基靛红及5-环己基靛红可以按照制备8的A部及B部的方法分别从4-环丙基苯胺及4-环己基苯胺各自的用水合氯醛及羟胺处理，随后用硫环化而制备。
权利要求
1.制备具有化学式
的化合物2-羟吲哚-1-羧基酰胺或其药物上合格的盐类的方法其中X为氢，氟，氯，溴，具有1至4个碳的烷基，具有3至7个碳的环烷基，具有1至4个碳的烷氧基，具有1至4个碳的烷硫基，三氟甲基，具有1至4个碳的烷亚磺酰基，1至4个碳的烷磺酰基，硝基，苯基，具有2至4碳的链烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，具有2至4碳的链烷酰胺基，苯甲酰胺基或其每个烷基为1至3碳的N，N-二烷基磺酰胺基，Y为氢，氟，氯，溴，具有1至4碳的烷基，具有3至7碳的环烷基，具有1至4碳的烷氧基，具有1至4碳的烷硫基或三氟甲基，或者当X及Y结合时成一个4，5-，5，6-，或6，7-亚甲二氧基基团或者一个4，5-，5，6-，或6，7一次乙二氧基基团，或者当X及Y结合并连接到两个相邻碳原子上形成一个二价基的Z，Z是选自如下的
其中W为氧或硫；R1为具有1至6碳的烷基，具有3至7碳的环烷基，具有4至7碳的环链烯基，苯基，取代的苯基，其烷基具有1至3碳的苯烷基，其烷基为1至3碳的(取代苯基)烷基，其烷基为1至3碳的苯氧烷基，其烷基为1至3碳的(硫苯氧基)烷基其烷为1至3碳，萘，二环[2，2，1]庚烷-2-基，二环[2，2，1]庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R0，其中在取代苯基上，(取代苯基)烷基上以及(取代苯氧基)烷基上的取代物为氟，氯，溴，具有1至4碳的烷基，具有1至4碳的烷氧基，或三氟甲基；n为0，1或2；Q为一个从呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，1，2，3-噻二唑，1，2，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢硫吡喃，吡啶，咪啶，吡嗪，苯并呋喃及苯并噻吩，选出的化合物中衍生的二价基；R0为氢或具有1至3碳的烷基，R为具有1至6碳的烷基，具有3至7碳的环烷基，苄基，呋喃基，噻嗯基，吡啶基或一个具有化学式
的基团；其中R3及R4各为氢，氟，氯，具有1至4碳的烷基，具有1至4碳的烷氧基或三氟甲基，其特征在于，(A)具有化学式X的一种化
合物与一种具有化学式R2-N=C=O的异氰酸酯在一种惰性溶剂中进行反应；或者(B)具有化学式
合物与一种具有化学式R1-C(=O)-OH的羧酸活性衍生物，在一种惰性溶剂中反应。
2.按照权利要求
1的方法一种，其中X为在5-位或6-位的氢，氟，氯，溴或三氟甲基;Y为氢;R1为具有1至6碳的烷基，具有3至7碳的环烷基，呋喃基，噻吩基，其烷基具有1至3碳的苯烷基，呋喃甲基，噻吩甲基或三氟甲基;R2为具有1至6碳的烷基，具有3至7碳的环烷基或一个其化学式为
的基团;其中R3及R4各为氢，氟，氯，具有1至4碳的烷基，具有1至4碳的烷氧基或三氟甲基。
3.按照权利要求
1或权利要求
2的一种方法，其特点在于把一种化学式为
(Ⅳ)的化合物与一个摩尔当量化学式R2-N＝C＝O的异氰酸酯进行反应，反应是在一种惰性溶剂中，在温度范围为50℃至150℃进行。
4.按照权利要求
3的方法，其特点在于反应是在一种从脂肪烃类，芳香烃类，氯代烃类，醚类，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜中选出的溶剂中进行的。
5.按照权利要求
1或2的方法，其特点在于把一种化学式为
的化合物与一个摩尔当量或稍过剩的量的具有化学式R1-C(＝O)-OH的活性的羧酸衍生物在惰性溶剂中，在存在有1至4摩尔当量的碱性剂时，在温度-10至25℃进行反应。
6.按照权利要求
5的一种方法，其特点在于其活性衍生物为一种酰基氯，而且反应是在一种极性的、对质子惰性的溶剂中进行。
7.按照权利要求
1或3至6的任何一种方法，其特点在于Y为氢而X为氢，5-氯，6-氯，5-氟或6-氟。
8.按照权利要求
7的方法，其特点在于R1为苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
9.按照权利要求
8的方法，其特征在于X为5-氯，R1为2-呋喃基，R2为叔丁基。
专利摘要
在3-位上有一酰基取代，并在羧基酰胺的氮上被一烷基，环烷基苯基或取代苯基所取代的某2-羟吲哚-1-羧酰胺化合物为环氧合酶(CO)，及脂氧合酶(LO)酵素抑制剂，且用作哺乳类动物的镇痛剂及抗炎剂。这些2-羟吲哚-1-羧基酰胺化合物对病人手术后或创伤的恢复中减轻疼痛特别有效，且使病人的慢性疾患如风湿性关节炎、骨关节炎的症状缓解。在C-3上无取代基但在羧基酰胺的氮上有取代基的2-羟吲哚-1-羧基酰胺化合物是本发明的镇痛剂及抗炎剂的有用的中间体。
文档编号C07D209/34GK85103527SQ85103527
公开日1987年1月28日 申请日期1985年5月6日
发明者索尔·伯纳德·卡丁 申请人:美国辉瑞有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan