专利名称:氟烯丙胺衍生物的制备方法
本发明涉及新化合物的制备方法以及使用涉及的化合物作为药剂成分的方法。
一类称之为单胺氧化酶抑制剂(MAO inhibitors)的化合物在精神病科用以治疗抑郁症已有二十多年的历史。〔见古德曼Goodman和吉尔曼(Gilman的“治疗学的药理基础”(Pharmacological Basis of Thera-peutis)第六版，纽约麦克米兰出版公司出版(McMillan Publishing Co.，Ino.，N.Y.)1980年427-430页〕。当前美国用于治疗抑郁症的单胺氧化酶抑制剂是反式-1-胺基-2-苯基-环丙烷(PARNATE，SKF公司)，苯乙肼(NARDIL，Parke-Davis公司)和异噁唑酰肼(MARPLAN，Roche公司)。此外，另一种单胺氧化酶抑制剂优降宁(EUTRON，Abbott公司)有效地用于治疗高血压〔见“内科医生值班参考”(Physicians′Desk Reference)，第34版，新泽西州(N.J.)欧拉代尔(Oradell)医学经济学公司(Medical Econo-mios Co.)1980年出版，第1327-1328页(有关苯乙肼)，1466-1468页(有关异噁唑酰肼)，1628-1630页(有关反式-1-胺基-2-苯基-环丙烷)，521-522页(有关优降宁)〕。除了用于治疗抑郁症外，单胺氧化酶抑制剂还可用于治疗其它精神错乱诸如恐怖焦虑症等。
可以相信，单胺氧化酶抑制剂起的减轻抑郁症等精神错乱症的作用是由于在脑或交感神经系统中增加了一种或多种生物生命活动所必需的单胺的浓度。单胺氧化酶(MAO)在单胺的代谢调节中起着重要的作用，因为它通过氧化脱氨作用催化单胺的生物降解。通过抑制单胺氧化酶，单胺的降解被阻断，结果增加了单胺在其有关生理功能中的有效性。作为单胺氧化酶底物的有生理活性的单胺有，(1)所谓“神经递质”单胺，诸如儿茶酚胺(如多巴胺，肾上腺素和去甲肾上腺素)和吲哚胺(如色胺和5-羟基色胺)。(2)所谓“微量”胺(如0-酪胺，苯乙胺，末端-N-甲基组胺)。(3)酪胺。
然而，单胺氧化酶抑制剂在治疗抑郁症方面却受到了限制，因为服用这种制剂可增强某些食物或药物的药理作用而引起危险，有时甚至致死。例如服用单胺氧化酶抑制剂的人必须避免食用酪胺含量高的食物(如奶酪)，因为单胺氧化酶抑制剂将阻断肠道中酪胺的代谢降解，造成酪胺的高水平循环，结果在神经末梢区释放儿茶酚胺，最终导致严重的高血压。奶酪消化产生的酪胺其升压效应为单胺氧化酶抑制剂增强的作用以及由此而产生的高血压症通常称之为“奶酪反应”或“奶酪效应”。而且，在传统的单胺氧化酶疗法中病人不得服用直接作用于拟交感神经的药物(或它们的前导物)，因为这些药物本身就是单胺氧化酶的底物(例如多巴胺，肾上腺素，去甲基肾上腺素或L-多巴)，也不能服用间接对拟交感神经起作用的药物(例如苯异丙胺，或治感冒和花粉热的药物，或含血管收缩剂的体重控制剂)。对间接作用于拟交感神经的药物升压效果的增强作用是尤其意味深长的。这是因为这类药物首先在神经末梢释放儿茶酚胺，如果通过单胺氧化酶代谢降解儿茶酚胺受阻，则释放出的儿茶酚胺的浓度就将危险地上升。此外，一种单胺氧化酶抑制剂不能与另一种单胺氧化酶抑制剂或与降压药，二苯氮
抗抑制剂，甲基呱啶，CNS抑制剂以及抗胆碱能剂合并使用。
生物化学和药学的研究指出单胺氧化酶以两种已知形式存在，即A型(MAO-A)和B型(MAO-B)。这两种形式在人体内的分布、它们底物的特异性和对抑制剂的敏感性诸方面均不同。一般说来，MAO-A选择地氧化所谓“神经递质”单胺(肾上腺素，去甲肾上腺素和5-羟色胺)，而MAO-B则选择地氧化“微量”单胺(O-酪胺，苯乙胺和末端-N-甲基组胺)。MAO-A和MAO-B二者均可氧化酪胺，色胺和多巴胺。然而在人体内，多巴胺显示是MAO-B最好的底物。两种形式在它们对抑制作用的敏感性方面也有差异，因此它们可被优先地抑制的程度取决于抑制剂的化学结构和(或)抑制剂与酶的相对浓度。现在美国市售的用于治疗抑郁症的单胺氧化酶抑制剂(反式-1-胺基-2-苯基-环丙烷，苯乙肼和异噁唑酰肼)并不优先地作用于单胺氧化酶。然而，已知有许多化合物是更好的单胺氧化酶抑制剂，最重要的是clorgyline(氯吉灵)，N-二氯苯丙基-N-甲基-2-丙胺，优降宁和L-dleprenyl。据报道这些化合物均为临床有效的抗抑郁剂。MAO-A是优先地被Clorgyline所抑制，而MAO-B则优先地被优降宁和L-deprenyl所抑制。应观察MAO抑制剂的选择性。这种选择性是由于抑制剂对酶的某种形式具有更强的亲合力。因此，一种MAO-A或MAO-B的抑制剂在体内的选择性将依赖于剂量，随着剂量的增加也就丧失其选择性。Clorgyline，优降宁和L-deprenyl在较低用量时是选择性抑制剂，但在较高剂量时则不再是选择性抑制剂了。有关MAO-A和MAO-B及其选择性抑制剂作用的文献是广泛的〔例如见Goodman和Gilman的“治疗学的药理基础”第六版，204-205页;Neff等人的“生命科学”(Life Sciences)，14期，2061页(1974年);Murphy的“生化药理学”(Biochemical Pharmacology)，27期，1889页(1978年);Sandler在伦敦麦克米兰公司出版(1980年)的“作为药物的酶抑制剂”(Enzyme Inhi-bitor as Drugs)一书中，Knoll的第十章，151-171页及Sandler的第十一章，173-181页;Lipper等人的“精神病理学”(Psychopharmacology)第62期，123页(1979年);Mann等人的“生命科学”(Life Sciences)，26期，877页(1980年);以及在Singer等人的“单胺氧化酶结构，功能和其他的作用”(Monoamines OxidaseStructure，Functions，and Altered Functions)中的一些文章，由纽约，学院出版社1979年出版。
在MAO选择性抑制剂中，L-deprenyl是最令人感兴趣的，因为在MAO-B优先地被抑制的低剂量时并没观察到“奶酪效应”。〔见Knoll，TINS，111-113页，1979年5月〕。这个观察结果不是没意料到的，因为肠粘膜主要含MAO-A，它没有被抑制，因此能够氧化和消除吸收的酪胺。L-deprenyl对MAO-B的选择性抑制可指望它能够增强左旋多巴治疗柏金森氏病(Parkinson′s disease)的效应而不产生由增加了升压的儿茶酚而引起的诸如高血压等副作用。〔见Lees等人的Lancet，1977年10月15日，第791-795页;及Birkmeyer的Lancet，1977年2月26日，第439-443页〕。
这项发明在它有关的第一个组分中包括了药理有活性的，结构如式Ⅰ所示的氟烯丙胺衍生物
其中R1和R2分别代表氢、氯或氟;
R3代表氢或(C1-C4)的烷基;
X代表氧或硫，还有药理上可接受的酸加成盐类。
式Ⅰ的化合物是药理上有活性的，能在体外和体内抑制单胺氧化酶。它们用于治疗精神错乱。特别是治疗抑郁症，早已为人们所知用单胺氧化酶抑制剂疗法是有效的。对治疗抑郁症，此化合物可以与已知临床上有效的诸如苯乙肼和反式-1-胺基-2-苯基-环丙烷等单胺氧化酶抑制剂以相似的方式使用。
令人吃惊的是，式Ⅰ的化合物在体外能优先地抑制B型单胺氧化酶，在体内此化合物在适当的低剂量时将抑制MAO-B而实际上不抑制MAO-A。在某些剂量水平下，这类化合物有选择性的对MAO-B起作用，但不产生明显的“奶酪效应”。因此，与MAO-B已知的选择性抑制剂L-deprenyl一样，也可用适量剂量的这些化合物来治疗抑郁症或增强左旋多巴治疗帕金森氏病作用，并显著地降低了产生诸如“奶酪效应”等副作用的危险性。显示出对MAO-B选择抑制作用最好的式Ⅰ化合物是2-苯氧甲基-3-氟烯丙胺，2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺;尤其是2-(2′，4′-三氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺。因此，这些化合物都是式Ⅰ的最好体现者。
这里所用术语“烷基”是指直链和有支链的烷基两类。较好的是直链的。(C1-C4)烷基的例子是甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基和叔-丁基。甲基和乙基都是最好的烷基。
当R1和R2中的一个或两个基团是氢以外的其它基团时，有关的取代基团可以在苯环的任何可用的位置上取代(例如在邻位、对位或间位)。
当苯环被两个取代基取代时，它们可以是不同的，但如果是相同的就更好。2，4位双取代是最优的。
对受过专业训练的人来说显而易见的是式Ⅰ化合物含有双键，因而就可以出现几何异构现象。所以可以理解，式Ⅰ中氟原子可以定位在顺位或反位位置上。因而这里命名式Ⅰ化合物时，词头“(E)”和“(Z)”习惯地用来指示在双键处的立体化学。如果没有立体化学的符号，则意味着既可能是纯的异构体，也可能是异构体的混合物。
目前较好的式Ⅰ化合物中是R3为氢的。更好的，式Ⅰ化合物是R3为氢和R1，R2分别为氢或氯的。X为氧的也很好。
作为式Ⅰ化合物的例子是2-(2′-氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(4′-氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(4′-氟苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺，2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(2′，4′-二氯硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(5′-氯-3′-氟苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(2′氯硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(4′-氟硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-苯氧甲基-3-氟烯丙胺，2-(2′-氯-4′-氟硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，在应用方法方面，本发明提供了治疗抑郁症的方法，包括给抑郁症患者式Ⅰ化合物的有效量或药理学上可接受的酸加成盐。
在药用方面，式Ⅰ化合物可以一种无毒的有机或无机酸的酸加成盐形式应用。合适的盐类是加下列的酸形成的盐酸，氢溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，顺丁烯二酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，Pamoic，丁二酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕榈酸，衣康酸(2-亚甲基丁二酸)和苯磺酸。
当用于治疗抑郁症时，式Ⅰ化合物的有效剂量要根据所用的具体化合物，病的严重程度，病的特点及其它特别的治疗目的而异。一般情况下，每天用大约5毫克-100毫克的剂量有规律地服用即可取得明显效果。治疗开始时剂量要低些，然后逐步增加剂量直到达到预期效果。
一般说来，上述剂量水平的式Ⅰ化合物可以抑制单胺氧化酶的两种形式。然而，较低剂量时将优先抑制MAO-B并可以减少产生“奶酪效应”的危险。因此，例如2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-苯氧甲基-3-氟烯丙胺或2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺在每天大约0.1毫克至5毫克的规则剂量时都将选择抑制MAO-B。在这个用量范围内将大大地降低或消除“奶酪效应”引起的不利反应的危险。
本发明的活性化合物可以不同方式用药以达需要的效果。本化合物可单独给药或与药学上可接受的载体或稀释剂结合使用。它们的比例及性质取决于所选用化合物的溶解度和化学性质，服用途径和标准的药剂操作。此化合物可以口服，以固态剂型如胶囊、片剂、粉剂，或以液态剂型如溶液或悬浮液口服。也可以灭菌溶液或悬浮液形式肠胃外的注射用。固态口服剂型可以含有常规的赋形剂，例如乳糖、蔗糖，硬脂酸镁，树脂，及其它类似物料。液态口服剂型可含有不同的调味剂，色料，防腐剂，稳定剂，助溶剂或助悬剂。如果需要，可以再加入诸如氯化钠或葡萄糖等使成等渗溶液。
所服用活性化合物的量可以不同而且可以是任何有效的量。例如化合物单位剂量可以含有该化合物约5毫克到约100毫克，还可根据需要每天服用一次或多次。
术语“单位剂量型”这里是指含有一定量与稀释剂或载体混合成结合的活性成分的单个的或多倍的剂量型，所说的一个或多个预先确定的单位是指正常情况下一次治疗所需的量。多倍剂量型例如液体或有标示量的片剂，所说的预定单位将是多倍型的一部分，诸如5毫升(一茶匙)液体量的一部分或一有标示量片子的半片或四分之一片。
本发明的组成，其活性化合物常用于药剂的配方中。这些配方是以制药工艺上熟知的方式去制备的，它常含至少一种本发明的活性化合物，它与药学上可接受的载体和稀释剂混合或结合。载体或稀释剂可以是固态的，半固态的或液体物料，它们是作为载色剂，赋形剂或活性成分的介质。合适的稀释剂或载体都是本来熟知的。药剂配方适用于内服或肠道之外用的可以是片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液或类似的形式。
下面的特例中描述了合适的药剂配方。
R3为氢的式Ⅰ的化合物可以用已知的方法，通过用下面式Ⅱ的相应的1-氟-2-溴甲基-3-氨基丙烷的氨基保护的衍生物与下面式Ⅲ的相应的酚或硫酚进行反应，再脱掉氨基保护基而获得。
在式Ⅱ和式Ⅲ中的R1和R2与式Ⅰ中所规定的一样。反应在无水条件下，在有强碱特别是氢化钠或丁基锂存在下，在非质子性溶剂特别是四氢呋喃中进行。反应通常在室温下进行。
1-氟-2-溴甲基-3-氨基丙烷的两个氨基的氢原子在与酚或硫酚反应时都必须进行保护。较好的保护基团是邻苯二甲酰基，通常制备1-氟-2-溴甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙烯的方法是方便地通过下面式Ⅳ的相应的1-邻苯二甲酰亚胺-2甲基-3-氟-2-丙烯用已知的溴化方式直接进行的。
通常，溴化反应是用N-溴琥珀酰亚胺作为溴化剂。
Ⅳ式化合物可以用已知方法在有三苯基膦或三烷基膦和偶氮二甲羧酸二乙酯存在下，在一种非质子性溶剂特别是四氢呋喃或二噁烷中用邻苯二甲酰亚胺处理下面式Ⅴ相应的2-甲基-3-氟丙烯醇而得到。
式Ⅴ中化合物可以用已知方法把下面式Ⅵ的相应的2-甲基-3-氟丙烯酸乙酯还原得到。
适用的还原剂是二异丁铝氢化物，在正己烷、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷或它们的混合物中进行。反应温度在0到-75℃之间。
式Ⅵ的化合物可以用已知的方式选择性水解如下式Ⅶ中的-2-二氟甲基-2-乙氧羰基烷基第三丁酯的相应的叔丁基酯基团，随后，所得到的式Ⅷ的2-二氟甲基-2-乙氧羰基羧酸用碱处理使其脱羧。
适宜的选择性水解是用酸处理，最好用三氟乙酸。脱羧作用可以除掉二氟甲基部分的两个氟原子之一而提供式Ⅵ中所需的丙烯酸酯。使用合适的弱碱如碳酸氢钠可防止过量的碱与双键的作用。
式Ⅶ的化合物可方便地通过相应的叔-丁基2-乙氧羰基烷基第三丁酯(它是早已为人们所知的)的二氟甲基化作用，用叔丁醇钠处理，并将反应产生的负碳离子与氯二氟甲烷反应而制得。
用式Ⅱ保护了氨基的衍生物与式Ⅲ的酚或硫酚反应，得到的保护氨基的产物用已知方法脱去保护基而转换为所需的式Ⅰ化合物。当保护基团是邻苯二甲酰基时，产物在一有机溶剂中与肼一起加热时可被裂解(脱去保护基)，或与一强无机酸或与盐酸和乙酸的混合物一起加热时裂解。
式Ⅰ化合物中R3为烷基的化合物可由相应的式Ⅰ的伯胺(即R3为氢)通过常规的N-烷基方法制备。例如，N-乙基衍生物(R3为乙基)可以通过在低碳醇例如乙醇中用苯甲醛处理伯胺形成西佛碱，再用三乙基氧鎓四氟代硼酸盐(triethyloxonium tetrafluoroborate)处理西佛碱，最后水解这中间产物而得到。
上述方法产生的化合物可以分离出来或使成酸的加成盐的形式。
酸的加成盐最好是药物学上可接受的、非毒性的、上述提到的那些合适的酸生成的。除了药物学上可接受的酸加成盐外，还有一些其它盐类也包括在酸加成盐的范围内，例如苦味酸或草酸的加成盐;它们可作为纯化该化合物或制备其它的如药物学上可接受的酸加成盐的中间产物或作为碱的鉴别或鉴定之用。
得到的酸加成盐可以按照已知的方法转化为游离的化合物，例如用碱或碱土金属氢氧化物或碱性氧化物来处理它;用碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐来处理它;用三烷基胺或用阴离子交换树脂来处理它。
按照已知的方法，得到的某种酸加成盐也可转化成另一种酸的加成盐;例如，一种无机酸盐可用一种酸的钠盐、钡盐或银盐来处理，在适当的稀释剂中使产生的无机酸盐成不溶性的，从而可从反应介质中除去。一种酸加成盐也可通过用一种阴离子交换剂处理使转化成另一种酸的加成盐。
本发明在下列不受限制的例子中加以说明，其中所有的温度都是摄氏度。
例一(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺
A.2-乙氧羰基丙酸第三丁酯甲基丙二酸二乙酯的酒精溶液(500g/1000ml)用清澄的氢氧化钾酒精溶液(116g/1500ml)处理16小时。混合液被浓缩到1500毫升后过滤，并保持在-20℃一夜。此时有无色针状结晶形成。过滤结晶并干燥，得到无色产物335克。
上述产物溶于145毫升水中后冷却到5℃左右，并用浓盐酸(161毫升)处理。一小时后，加入水，并用乙醚提取、分离，可得无色液体254g，收率为60%。
将234g上述产物溶于600毫升无水乙醚中，在丙酮干冰浴中冷却，同时连续用硫酸(15ml)和液态的异丁烯(600毫升)处理。将反应瓶用塞子塞紧，除去冷却浴，溶液被搅拌6小时。溶液再次被冷却并用异丁烯(600毫升)处理。将溶液维持过夜，然后将溶液倒入含碳酸钾(115g)的水(200ml)中，再用乙醚提取此混合液。由乙醚提取液分离得到2-乙氧碳基丙酸第三丁酯218克，无色液体，沸点70℃(烘箱)/0.05毫米汞柱。收率67%。
核磁共振(CCl4)δ1.24，t(J＝7Hz)，3H;1.41，m，12H;3.17，q(J＝7Hz)，1H;4.13，q(J＝7Hz)，2H。
B.2-二氟甲基-2-乙氧羰基丙酸第三丁酯一边搅拌含第三丁醇钠(32.91克)的无水四氢呋喃(THF)浆状物(200ml)，一边以快速滴加2-乙氧甲酰丙酸第三丁酯(34.62克由步骤A中制得)的THF溶液(100ml)。将此混合物加热到45℃然后用快流量氟利昂22(商标)处理5分钟左右。温度迅速升高。在停止加氟利昂22时，温度下降。除去热浴，搅拌混合物1小时。再加入冰以减低温度到约20℃。将混合液用水洗几次。为保证混合物各层很好分开，必要时可加入乙醚和小量的稀盐酸。经硫酸镁干燥有机层后，溶剂被蒸除并留下浅黄色油状物(39.61克，收率为92%)。一般说来，这种物质对于下一步的处理是足够纯的。蒸馏少量上述产物得到无色的2-二氟甲基-2-乙氧羰基丙酸第三丁酯液体。沸点90℃(烤箱)/0.05毫米汞柱。
核磁共振(CCl4)δ1.26，t(J＝7Hz)，3H;1.42，s，12H，4.19，q(J＝7Hz)，2H;6.20，t(J＝56Hz)，1H。
C11H18F2O4的分析实验值 C，52.47;H，7.07%理论值 C，52.37，H，7.19%C.2-甲基-3-氟丙烯酸乙酯室温搅拌含有2-二氟甲基-2-乙氧羰基丙酸第三丁酯(392克，由步骤B制得)的三氟醋酸(TFA)溶液(400ml)几小时。减压蒸除过量的TFA。在残留物中加CCl4并再进行蒸发(减压)。将上述所得的残留物分成两部分，每一部分作如下处理回流加热上面的粗品、水(200ml)，氯仿(2000ml)和碳酸氢钠(250克)的混合液(水浴70℃)，并用力地搅拌5.5小时。混合液冷却到室温后氯仿层被分出、干燥(MgSO4)、过滤并在常压下分馏。将沸程在70-115℃的液体再经减压蒸馏即可得到基本上已纯的(E)-2-甲基-3-氟丙烯酸乙酯，无色液体，沸点60-70℃/80mmHg(45克，收率22%)。
核磁共振(CCl4)δ1.25，t(J＝7Hz)，3H;1.79，d.d(J＝4Hz，1.5Hz)，3H;4.13t(J＝7Hz)，2H;7.48，d.m(J＝86Hz)，IH。
D.(E)-2-甲基-3-氟烯丙醇将二异丁基铝氢化物溶液(1318ml)在30分钟内加至冷却到-55℃--65℃的THF(1000ml)中。然后，在15分钟内加入含有(E)-2-甲基-3-氟丙烯酸乙酯(已在步骤C中制得)的THF溶液(58g/50ml)。去掉冷却浴，溶液温度在三小时内升至18℃。用冰盐水浴使溶液冷却，并加入甲醇(107ml)以使温度处于-10℃到+5℃。30分钟后，加入175ml水以使温度升为-5℃到+5℃。除去冷却浴，搅拌混合液1小时，并经过滤。滤液被干燥(硫酸镁)、过滤后先在常压下然后在减压下分馏。这样得到无色的液体(E)-2-甲基-3-氟烯丙醇(19.0克，收率为48%)，沸点63℃/37毫米汞柱。
核磁共振(CDCl3)δ1.71，d.d(J＝3Hz，1.5Hz)，3H;2.07，s，1H;3.98，d.d(J＝4Hz，0.8Hz)，2H;6.60，d.m(J＝84Hz)。
E.(E)-1-邻苯二甲酰亚胺基-2-甲基-3-氟-丙烯将(E)-2-甲基-3-氟烯丙醇(在步骤D中制得)(17.11克)，三苯基膦(49.30克)偶氮二甲酸二乙酯和邻苯二甲酰亚胺的THF溶液(500ml)室温搅拌一夜。THF被蒸除，油状残留物用己烷提取三次后得到一粉末状固体。此固体又经乙醚提取三次，将提取液合并后蒸除溶媒，残留物(63克)在硅胶上进行层析分离，洗脱液为20%乙醚/石油醚混合液。由此得到的大部分物质是基本已纯的无色结晶(28.6克，收率为69%)。用少量结晶经己烷重结晶后可得到无色的片状结晶(E)-1-邻苯二甲酰亚胺基-2-甲基-3-氟-丙烯。熔点57-58℃。
核磁共振(CDCl3)δ1.67，d.d(J＝3.6Hz，1.8Hz)，3H;4.17，d(J＝3.8Hz)，2H;6.77，d.m(J＝84Hz)，1H;集中在7.82，m，4H。
C12H10FNO2的分析实验值C，65.71;H，4.75;N，6.26%理论值C，65.75;H，4.60;N，6.39%F.(E)-1-氟-2-溴甲基-3-邻苯二甲酰亚胺基丙烯将含有1-邻苯二甲酰亚胺基-2-甲基-3-氟-2-丙烯(由步骤E制得)(2.09克)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.78克)的四氯化碳溶液(100ml)回流加热45分钟。此溶液冷却后被过滤，滤液用水洗、干燥并蒸除溶媒后留下几乎是无色的油状物，经硅胶层析后(洗脱液20%乙醚/石油醚)主要的部分又经乙酸乙酯/石油醚重结晶后可得(a)较低极性的(Z)-1-氟-2-溴甲基-3-邻苯二甲酰亚胺基丙烯，无色针晶，1.00g，收率为35%，熔点81-83℃。
C12H9BrFNO2的分析实验值C，48.30;H，3.14;N，4.60%理论值C，48.34;H，3.04;N，4.70%核磁共振(CDCl3)δ4.05，d(J＝2Hz)，2H;4.33，d(J＝3Hz)2H;6.87，d(J＝82Hz)，1H;7.62-7.95，m，4H。
(b)较高极性的(E)1-氟-2-溴甲基-3-邻苯二甲酰亚胺基丙烯，无色针晶，0.25克，收率为9%，熔点86-87℃。
元素分析C12H9BrFNO2实验值48.39;H，3.14;N，4.66%理论值48.34;H，3.04;N，4.70%核磁共振(CDCl3)δ3.95，d(J＝4Hz)，2H;4.53，d.d(J＝2.5Hz和小于1Hz)，2H;6.85，d(J＝80Hz，带有其他细微的偶合)1H;7.60-7.93，m，4H。
G.(Z)-1-氟-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-邻苯二甲酰亚胺基丙烯在室温下将固态1-氟-2-溴甲基-3-邻苯二甲酰亚胺基丙烯(0.60克)加到事先配好的含有2，4-二氯酚(0.33克)和氢化钠(55.60%油胶含96毫克)的二甲基甲酰胺(DMF)的悬浮液中(10ml)，搅拌三小时后加入饱和食盐水并用乙醚提取该产物。蒸除乙醚后的产物基本上是纯的(Z)-1-氟-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-邻苯二甲酰亚胺基-丙烯(0.67克，收率为88%)。少量产品经己烷/二氯甲烷重结晶后即可得到可供元素分析用的无色片状结晶，熔点115-116℃。
元素分析C18H12Cl2FNO3实验值 C，56.89;H，3.25;N，3.71%理论值 C，56.86;H，3.18;N，3.68%核磁共振(CDCl3)δ4.37，d(J＝3Hz)，2H;4.70，d(J＝2.5Hz)，2H;6.80-7.23，m，3H;6.97，d(宽峰)，J＝83Hz)1H;7.75，m，4H。
H.(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺将(Z)-1-氟-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-邻苯二甲酰亚胺基-丙烯(0.67克)和水合肼(0.13克)的乙醇溶液(20ml)加热回流三小时。蒸除乙醇，所剩残液用乙醚提取。乙醚提取液用稀NaOH溶液和水洗，然后干燥，蒸除乙醚，残留物用草酸二第三丁酯(0.44g)，氯仿(20ml)和水(6ml)并加入氯化钠(1g)后回流加热1.5小时。得到的(Z)-N-第三丁氧羰基-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟-烯丙胺用硅胶柱层析分离(15%乙酸乙酯/石油醚作洗脱液)后得纯的无色针状结晶。脱丁氧羰基(盐酸/乙醚)后得到无色针状的(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺(盐酸盐)熔点135-136℃(0.30克，收率为59%)。
元素分析C10H11Cl3FNO实验值 C，41.78;H，4.02;N，4.74%理论值 C，41.91;H，3.87;N，4.89%核磁共振(CDCl3)δ3.35，d(J＝4Hz)，2H;4.80，d(J＝2.5Hz)，2H;5.97，m，1/2H;6.90，7.18，7.35，ABC系统(JAB＝10Hz;JBC＝2Hz;JAC～OHz)重叠7.27，m，31/2H。
例二用(Z)-1-氟-2-溴甲基-3-邻苯二甲酰亚胺基-丙烯(已在步骤F中制得)代替(Z)-异构体，重复例(一)中步骤G和H的操作可产生(E)-2-(2′，4′-二氯苯氧)-甲基-3-氟烯丙胺，熔点104℃。
例三用苯酚代替2，4-二氯苯酚重复例一中步骤G和H的操作，可产生(Z)-2-苯氧甲基-3-氟烯丙胺，熔点139-140℃。
例四用硫酚代替2，4-二氯苯酚重复例一中步骤G和H的操作，可产生(Z)-2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺，熔点164-165℃。
例五用对-氟-硫酚代替2，4-二氯酚重复例一中步骤G和H的操作可产生(Z)-2-(4′-氟硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺。熔点169℃。
例六用硫酚代替2，4-二氯酚重复例二中步骤G和H的操作，可产生(E)-2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺。熔点128℃。
例七N-甲基-(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺将(Z)-N-第三丁氧羰基-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺(550毫克)(由例一中步骤H制得)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，加氢化钠(37毫克)处理30分钟。将碘甲烷(223毫克)的THF(5ml)溶液缓慢地加至上述溶液中。混合物搅拌过夜后用乙醚提取。蒸除乙醚后硅胶层析分离可得保护的N-甲基衍生物(180毫克)，其为无色油状物。将此油溶于盐酸的乙醚溶液中后可得到无色针状的N-甲基(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，熔点154℃。
例八单胺氧化酶的抑制-离体试验(A)根据A.Christmas等人的方法〔Br.J.Pharmacol.，45，490(1972)〕，使用14C酪胺(对-羟基-苯乙胺)作为底物，在离体鼠脑纯化的线粒体中可以测定结构式Ⅰ中的化合物抑制单胺氧化酶(MAO)的能力。一个化合物对MAO抑制的活性可用“IC50”值表示。“IC50”值是50%的MAO被抑制所需的克分子浓度。使用上述方法对结构式Ⅰ中某些化合物的“IC50”值的测定结果列于表Ⅰ中。为了进行比较，同时给出了Clorgyline，L-deprenyl和Pargyline的IC50值。
由表Ⅰ中列出的资料不能说明这些化合物对MAO-A或MAO-B的选择性，因为14C-酪胺对MAO的两种形式来说都是底物。
表Ⅰ单胺氧化酶抑制活性-离体试验化合物(a) IC50(克分子)(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟-烯丙胺 1.5×10-7(Z)-2-苯氧甲基-3-氟-烯丙胺 1×10-6(Z)-2-硫代苯氧甲基-3-氟-烯丙胺 1×10-6clorgyline 1×10-8L-deprenyl 1×10-7优降宁 2×10-6(a)被检测的化合物以盐酸盐形式存在。
表Ⅰ中的资料表明被检测的这些化合物是强的单胺氧化酶抑制剂。
(B)使用如下操作可以测定结构式Ⅰ中的化合物对单胺氧化酶的抑制是否遵循依赖时间的动力学关系。
线粒体可用鼠脑在磷酸盐缓冲液(0.1M，pH7.2)中匀浆，然后差速离心而得到。线粒体悬浮于相同的缓冲液中，被检测的化合物按需要的浓度加入，并将整个系统进行孵化。在不同时间间隔中、拿取一部分，并用14C-酪胺(一种混合的底物)作为底物测定单胺氧化酶的活性(见上述A.Christams等人文献)。根据上述程序检测(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟-烯丙胺时，单胺氧化酶活性的抑制的增加与孵化时间成函数关系。酶活性减少的最初速度随抑制剂浓度的增加而增加。MAO的抑制是不可逆的，因为透析除去磷酸盐缓冲液(24小时)后并不恢复酶的活性。
(C)通过重复B部分的操作和使用14C-5-羟色胺(单胺氧化酶-A的选择性底物)及14C-苯乙胺(单胺氧化酶-B的选择性底物)作底物就能测定结构式Ⅰ中的每一个化合物对MAO-A和MAO-B的选择性抑制作用。这种选择性抑制作用是以对MAO-B抑制活性对MAO-A抑制活性的比值来表示的。在(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺的情况下，比值是200，也就是说，这个化合物对MAO-B的选择性抑制比对MAO-A的抑制强200倍。其他检测的化合物有与之相反或更好的选择抑制作用。结果列于表Ⅱ中表Ⅱ化合物 比值B∶AN-甲基-(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺 100(Z)-2-(4′-氟-硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺 100(E)-2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺 100(Z)-2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺 1，000例九单胺氧化酶的抑制-离体试验(整体代谢后)结构式Ⅰ中的化合物对MAO的抑制能力可以经离体，用如下程序测定
将检测的化合物经口腔给药于体重为300-350克的雄性Sprague-Dawley鼠(查尔斯河，法国)。18小时后将这些动物处死。取除脑、心、肝和/或十二指肠，然后，或制成粗匀浆或如例五A部分描述那样，制成线粒体部分。使用14C-O-酪胺作为底物，测定匀浆中的MAO的活性。表Ⅲ列出了根据上述操作测定(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺的结果。使用14C-O羟色胺(对MAO-A有选择性)或14C-苯乙胺(对MAO-B有选择性)，重复上述实验，通过测定MAO的抑制百分数，可以测定其对MAO-A或MAO-B的选择性。
表Ⅲ剂量 抑制百分数(%)(mg/kg) 脑 心 肝 十二指肠(1)＊(2)＊(1) (2) (1) (2) (1) (2)1 41 85 27 40 0 57 10 732.5 23 90 0 31 9 67 26 825 34 93 0 41 21 89 55 9510 55 96 0 40 25 90 57 9625 73 98 32 64 55 95 65 98＊(1)使用14C0-酪胺作底物(2)使用14C-苯乙胺作底物从表Ⅲ中可以看出所检测的这个化合物在检测的剂量水平里，在这四种组织中产生对MAO-B的选择性抑制作用。经口服给药1毫克/公斤剂量时，对脑的MAO-B的抑制作用大于80%，而对MAO-A的活性的抑制大于50%时，所需的剂量是大于5mg/kg。
例十单胺氧化酶的抑制-活体试验采用例九中报道的离体研究而获得的脑和心的样品能够在活体内测定结构式Ⅰ中的化合物对MAO的抑制能力。根据J.Wagner等人的方法(J.Neurochem.38，1241-1254)。可用高压液层析(HPLC)并使用电化学的方法，可检测出单胺类和它们的脱氨基的代谢物。根据上述操作检测(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺所得结果见表Ⅳ和表Ⅴ。表中使用如下缩写DA＝多巴胺HVA＝高香草酸(3-甲氧基-4-羟基-苯乙酸)NE＝去甲肾上腺素DOPAC＝二羟苯乙酸5-HT＝5-羟色胺5-HIAA＝5-羟-吲哚-3-乙酸
从表Ⅳ中可以看出，剂量为5毫克/公斤时，脑中二羟苯乙酸显著减少而多巴胺增加了。剂量为10和25毫克/公斤时，去甲肾上腺素的浓度显著增加。剂量为25毫克/公斤时，5-羟色胺也显著增加。不过，从表Ⅴ中可以看到。在心脏中单胺类和它们的代谢物没有一致的改变。这些资料和这个检测物质在较小剂量时表现为对MAO-B的选择性抑制和在较大剂量时表现出对MAO-A的小程度的抑制是一致的。
例十一如下检测操作可用以估计结构式Ⅰ中的化合物产生“奶酪效应”的可能性经口给予体重240-347克的雄性Sprague-Dawley鼠(查尔理斯河，法国)单次剂量的检测化合物5，10或25毫克/公斤。18小时后给予戊巴比妥钠麻醉(腹腔注射60毫克/公斤)。有些情况下需离解鼠脊髓，并在所有的情况下都要准备好用标准技术记录心率和血压。在离断脊髓的鼠中，每七分钟经股静脉导管逐渐增量(从1.25到80微克/公斤)注入酪胺，可确定被检测的化合物对静脉内酪胺的影响。每15分钟经十二指肠导管给予一定剂量(0.312和50毫克/公斤之间)，可确定被检测物质对麻醉鼠十二指肠酪胺的影响。对于(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺的测定结果见表Ⅴ。
从表Ⅵ中看出，仅仅在经口给予小剂量(10毫克/公斤)时就能出现对静脉注射酪胺的心血管反应。在这两个试验中，使用25毫克/公斤的剂量时，酪胺的作用强度明显地增加为2-3倍。
表Ⅵ心率对酪胺反应的强度剂量 提供P-酪胺的途径 心率对P-酪胺反应的强度(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟-烯丙胺毫克/公斤5 i.d. 1.5倍10 i.v. 2.4倍10 i.d. 2.4倍25 i.v. 2.8倍25 i.d. 2.0倍L-deprenyl0.1 i.v. 1.3倍1.0 i.v. 2.2倍0.1 i.d. 无影响1.0 i.d. 2.1倍clorogyline(可乐宁)0.1 i.v. 5.2倍0.1 i.d. 5.6倍i.v.静脉注射酪胺i.d.通过十二指肠进入酪胺在以下与药物成份有关的例子中，名称“活性化合物”常用来表示化合物(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺。这个化合物可以用发明的任何其他化合物来代替。是否有必要和值得去判断药物的用量，这要取决于已知药物的活性强度。
例十二硬胶囊成份如下(a)活性化合物 5毫克(b)滑石粉 5毫克(c)乳糖 90毫克这个配方是将(a)和(b)的干燥粉末通过一个细孔筛后充分混匀而得到的。这种粉剂装入硬胶囊内，每囊含纯粉100毫克。
例十三药片的成份如下(a)活性化合物 5毫克(b)淀粉 45毫克(c)乳糖 48毫克(d)硬脂酸镁 2毫克将(a)化合物与部分淀粉和乳糖混合后，再以淀粉糊做成粒状并使其干燥、过筛，并与硬脂酸镁混合。将这个混合物压成片剂。每片重100毫克。
例十四用于肌肉注射的1毫升安瓿的注射混悬液的成份如下百分重量(a)活性化合物 0.5(b)聚乙烯-吡咯烷酮 0.5(c)卵磷脂 0.25(d)注射用水 100.00将(a)-(b)各成份混匀后装入1毫升的安瓿内。封好安瓿并在121℃下消毒灭菌20分钟。每安瓿含每毫升5毫克的活性化合物。
权利要求
1.制备下列结构式(I)的氟烯丙胺衍生物的类似的方法
其中R1和R2分别可代表氢、氯或氟R3代表氢或(C1-C4)碳数的烷基X代表氧或硫或药理上可接受的酸加成盐类，此法包括将一种用氨基保护的1-氟-2-溴甲基-3-氨基-丙烯的衍生物与下面结构式(Ⅲ)的苯酚或硫酚，在无水条件下，在强碱和对质子隋性溶剂中进行反应
这里R1R2分别代表氢、氯或氟再将上述产物的氨基保护基，用温和的条件除去即得。当一个化合物的R2需要是烷基时，N-烷基化产物中的R3是氢。
2.根据权利要求
1所述方法，其中R3代表氢。
3.根据权利要求
1所述方法，其中R3代表甲基或乙基。
4.根据权利要求
1-3中任一项所述方法，其中R1和R2都是氢。
5.根据权利要求
1-3中任一项所述方法，其中R1代表氢，R2代表氯或氟。
6.根据权利要求
1-3中任一项所述方法，其中R1或R2分别代表氯或氟。
7.根据权利要求
6所述方法，其中苯基是在2，4-二位上被R1和R2取代的。
8.根据权利要求
6所述方法，其中R1和R2是相同的。
9.根据权利要求
1所述方法，其中X代表氧。
10.根据权利要求
1所述方法，其中X代表硫。
11.根据权利要求
1所述方法，其中R3代表氢，R1和R2分别代表氢和氯。
12.根据权利要求
1所述方法，其中所说丙烯是指其(E)异构体。
13.根据权利要求
1所述方法，其中所说丙烯是指(Z)异构体。
14.根据权利要求
1所述方法，其中R1，R2和R3都代表氢，X代表氧。
15.根据权利要求
1所述方法，其中R1，R2和R3都代表氢，X代表硫。
16.根据权利要求
1所述方法，其中R3代表氢，R1和R2代表苯环上2，4-位置上的氯原子。
17.根据权利要求
1所述方法，其中R1和R3代表氢，R2代表苯环4-位置上的氟。
18.根据权利要求
1所述方法，其中R3代表甲基，R1和R2代表苯环上2-和4-位置上的氯。
专利摘要
制备一种新抑制剂，下式I化合物的方法。所述化合物中至少有一些是选择性地抑制MAO-B的其中RR
文档编号C07C323/00GK85106281SQ85106281
公开日1987年2月18日 申请日期1985年8月20日
发明者麦克多纳尔德·伊安·阿里克桑德 申请人:默里尔多药物公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan