专利名称:链烯酰胺头孢菌素酯类的制备方法
本发明与如下式所示的7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-链烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸的药物学上合理的酯有关，
(式中R是氨基或保护了的氨基，R1是由烷氧基取代或取代的直链、支链或环烷基，R2是氢或头孢菌素类的3位取代基，R3是药物学上合理的酯基、和X是硫或硫酰基)下面解释结构式(Ⅰ)中的各种基团。
保护氨基的保护基R可以是1-8碳的链烷酰基或取代的链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基)，7-20碳的芳烷基或取代的芳烷基(如苄基、二苯甲基、三苯甲基、甲氧苄基、硝基苄基、甲基苄基)，1-8碳取代的烷基(如三氯甲基、三氯乙基、四氢吡喃基)，取代的芳硫基，1-8碳亚烷基或取代的亚烷基，7-14碳芳亚烷基或取代的芳亚烷基(如苯亚甲基、硝基苯亚甲基)，酰基〔2-12碳烷氧羰基或取代的烷氧羰基(其中烷基部分可以是甲基、乙基、丙基、环丙基乙基、异丙基、丁基、戊基、己基、异丁基、三氯乙基、吡啶甲基、环戊基、环己基)，8-15碳芳烷氧羰基或取代芳烷氧羰基(其中芳烷基可以是苄基、二苯甲基、硝基苄基)，二元酸酰基等〕，三烷基甲硅烷基，三烷基甲锡烷基，含有氨基和酸分子组成的酸加成盐以及文献中已熟知的基团等等。氨基可以与一个或二个氨基保护基结合。
烷基R1最好是有1-5碳烷氧基取代或不取代的1-8碳(特别是1-5碳)的直链、支链或环烷基。R1最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基、甲氧基甲基和环戊基。
头孢菌素的3位取代基R2可以是已知的头孢菌素3位取代基，如羟基，1-5碳链烷酰氧基、卤素、1-5碳烷氧基、1-5碳烷硫基、1-5碳链烯硫基、1-5碳烷基、1-5碳链烯基、含1-4个杂原子的杂环硫基，其中杂原子包括氮、氧或硫(特别是三氮唑硫基、四氮唑硫基、噁二唑硫基、噻二唑硫基、它们每一个都可带有例如1-5碳烷基、烷氧基、取代的甲基)，取代的甲基等。这里提到的取代甲基其取代基最好是吡啶鎓，取代的吡啶鎓，卤素，羟基，1-5碳烷氧基，1-5碳酰氧基，1-5碳烷硫基，1-5碳卤代烷硫基，1-5碳氰基烷硫基，杂环硫基，或上面提到的基团等。上面提到的取代烷基等的取代基最好是羟基，卤素，二甲基氨基，羧基，氨基甲酰基等。R2最好是氢，卤素，甲氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，丙烯氧甲基，氟代乙氧基甲基，乙酰氧甲基，氨甲酰氧甲基，1，2，3-噻二唑-5-硫甲基，2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基或1-(2-羟乙基)四氮唑-5-硫甲基。
药物学上合理的酯基R3可以是一种经肠道或非肠道使用时显示强的抗菌作用的基团，最好是2-15碳的酯基，尤其是取代的烷基酯，例如直链，支链，环或部分成环的烷酰氧烷基酯(如，乙酰氧甲酯、乙酰氧乙酯、新戊酰氧甲酯、新戊酰氧乙酯、环己基乙酰氧乙酯)或烷氧甲酰氧烷基酯(如乙氧羰基氧乙酯)，烷氧烷基酯，2-氧杂环烷基酯，2-氧-1，3-二氧戊环基甲基酯(如4-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环基-5-甲基酯)，或诸如1-含氧的2-12碳烷基酯)，取代的芳烷基酯(如苯乙酮酯、酞基酯)，芳基酯(例如，苯酯、甲苯酯、二甲苯酯、茚满酯)等等。
化合物(Ⅰ)的一些游离酸和有关化合物已是日本专利公开号57-9392等中的权利要求
，但药物学上合理的酯类一个也没有披露过，现在的发明人找到了一种非常适合于口服的酯类，从而导致了本项发明。
化合物(Ⅰ)对需氧和厌氧菌具有抗菌作用，是一种有效的口服药物，化合物(Ⅰ)最显著的特点是它对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的强抗菌活性，而且非常适合于口服，排泄和分布等。对于预防和治疗人体感染，化合物(Ⅰ)可按常规方法制成制剂，常用的每天剂量0.1-6克(注射)，0.5-5克(口服)，或者0.01-100毫克(外用或栓剂)，该配方可含有各种添加剂，其它抗菌剂等，更进一步地说化合物(Ⅰ)还可用作生产其它抗菌剂的起始原料和试验细菌敏感性的试药，有保护基的化合物(Ⅰ)也是生产上述抗菌化合物(Ⅰ)的有用中间体。
7位侧链双键的几何异构体都是抗菌剂，但是，他们之中酰胺键和R1基团在顺式位置的异构体是更强的抗菌剂，反式异构体也可作为生产顺式异构体的有用起始原料。
在化合物(Ⅰ)中，适于口服较好的一类化合物是R1为甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，R3为新戊酰氧甲基或乙酰氧甲基和R2为丙烯氧甲基、氟代乙氧甲基、甲氧甲基、异丙氧甲基、氨甲酰氧甲基、氢或氯。
这些较好的化合物的特指例子包括7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(2-丙烯基)氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(2-氟乙基)氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-异丙氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-丁烯酰氨基〕-3-氨基甲酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-丁烯酰氨基〕-3-氨基甲酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸乙酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-3-环丙基-2-丙烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，
7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-甲基-2-戊烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-己烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-3-环戊烯基-2-丙烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，和7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二唑基-5)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯。
具有保护基的化合物(Ⅰ)也可作制备上述抗菌化合物(Ⅰ)的中间体。
本项发明的化合物可按下列方法制备。一般来说，化合物(Ⅰ)中的官能团(如氨基、羟基)的保护和脱保护可根据包括专利在内的各种文献中叙述的方法按常规进行。
1)酰胺化胺(Ⅱ)或其活性衍生物与羧酸(Ⅲ)或其活性衍生物按常规方法反应，可得到目的化合物(Ⅰ)或其衍生物。
胺(Ⅱ)典型的活性衍生物带有被下列基团活化的7-氨基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、甲氧基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)，甲锡烷基(如三甲基甲锡烷基)，亚烷基(如作为与氨基反应形成烯氨基的一部份(如乙醛、丙酮、乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酰腈、乙酰乙酰替苯胺、环戊二酮、乙酰丁内酯))，亚烷基(如1-卤代亚烷基、1-卤代芳亚烷基、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基芳亚烷基、1-烷氧基-1-苯氧亚烷基、亚烷基、芳亚烷基)，酸(与氨基形成盐，如与矿酸、羧酸、磺酸)，易除去的酰基(如烷酰基)，或诸如此类分子的其它官能基团亦被保护的活性衍生物。
羧酸(Ⅲ)是在缩合剂存在下时〔碳化二亚胺(如N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺，羰基化合物(如羧基二咪唑)，异噁唑鎓盐，酰氨基化合物(如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉)等等〕才被使用。活性衍生物包括酸酐｛如对称酸酐、混合酸酐〔与矿酸(如磷酸、硫酸、碳酸半酯)，有机酸(如链烷酸、芳烷酸、磺酸)〕，分子内酸酐(如异氰酸盐、乙烯酮)，酸卤化物(即酸与卤化氢的混合酸酐)｝，酸卤化物，活性酯〔烯醇酯(如乙烯基酯、异丙烯基酯)，芳酯(如苯基酯、卤代苯基酯、硝基苯基酯)，杂环酯(如吡啶基酯、1-羟基苯并三氮唑基酯)，与N-羟基化合物的酯，二乙酰基羟胺酯(与如N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二酰亚胺的酯)，硫醇酯(如芳烷硫醇酯、杂环硫醇酯)等等〕，活性酰胺〔如芳香族酰胺(如与咪唑、三氮唑、2-乙氧基-1，2-二氢喹啉生成的酰胺)，N-二酰基苯胺〕等，与上述活性衍生物一起使用的酸清除剂包括无机碱(如碱金属、碱土金属的氧化物，氢氧化合物、碳酸盐、碳酸氢盐等)，有机碱(如叔胺、芳族碱)，环氧乙烷(如烯化氧、芳烯化氧、吡啶鎓盐(如三吡啶鎓三嗪三氯化合物)，吸附剂(如硅藻土)等。
2)3位取代基的引入3位带有离去基团取代甲基的化合物(Ⅰ)可用含杂原子的芳族硫醇、芳族碱或相应的活性衍生物处理以得到目的化合物(Ⅰ)。卤素、磺酰氧基、烷酰氧基、二卤代乙酰氧基、三卤代乙酰氧基等为典型的离去基团，碱金属盐、铵盐、羧酸酯等是硫醇的典型活性衍生物，反应在无水或水性溶剂中于0°-60℃进行，脱水剂、磷酰基氯、硫氰酸酯等能促进这一反应。
3位带有烷酰氧甲基或氨基甲酰氧甲基的化合物(Ⅰ)可从3位带羟甲基，4位羧基被保护的化合物(Ⅰ)与链烷酸活性衍生物或N-保护的氨基甲酸反应而制得。如果需要，可在引入基团仍能保留在目的化合物的阶段脱去保护基。
3位没有碳原子连接的化合物(Ⅰ)可通过3-(羟基或氧)-化合物(如果需要，亦可经酰化、卤化等反应活化后)与亲核试剂等反应得到3-亲核基团取代的化合物，或通过将3-(羟基、乙酰氧或卤素)头孢烷化合物经加热或用碱处理进行消除反应，或通过3-(乙酰氧或卤素)-3-头孢烯化合物的还原反应得到3位不取代的化合物，或可采用各常规方法处理等。
3)7位侧链的异构化化合物(Ⅰ)的各个几何异构体都能转成另一个，这反应是通过酸、碱或光的作用而产生。这里提到的酸包括矿酸(如盐酸、硫酸、磷酸)，羧酸(如甲酸、三氟代醋酸)，磺酸(如甲磺酸、苯磺酸)等，提到的碱包括无机碱(如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾)、强有机碱(如三乙胺、叔丁醇钠、DBU)等。
4)羧基的酯化4位羧基可通过已知的方法酯化，例如a)羧酸的碱金属盐与囟化物，磺酸盐或酯基的类似物在酸清除剂存在下反应，b)羧酸或其活性衍生物与具有酯基的醇在缩合剂存在下反应，c)羧酸和具有酯基的重氮化合物反应。
5)氨基保护基团的引入当化合物(Ⅰ)的分子中有氮基时，其氨基可采用如下方法进行保护a)烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷酰氧基等基团是通过加入这些基团的囟化物，对称酸酐或温合酸酐在酸清除剂存在下，于-30℃_50℃反应引入;b)在1_10克分子当量的酸清除剂存在下，烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷酰基、亚磺酰基、芳烷基、三烷基甲硅烷基、三烷基甲锡烷基等基团是通过其1_5克分子当量的囟化物在溶剂中于-30°_100℃反应1_10小时引入;c)四氢吡喃、四氢呋喃等基团是通过与二氢吡喃、二氢呋喃在溶剂中反应1_10小时引入;d)三烷基甲硅烷基是采用常规方法，通过与二硅氮烷、乙酰氨基或类似物(如六甲基二硅氮烷、双三甲基甲硅烷基乙酰胺)反应引入。
6)保护了的氨基R的脱保护化合物(Ⅰ)中的保护氨基可通过下面例举的方法脱保护a)烷氧羰基(如叔丁氧羰基)可通过与酸的反应脱去，如强酸(如三氟代醋酸、三氟代甲磺酸)或路易斯酸(如氯化铝、氯化锡、氯化钛、氯化锌)，如果需要，亦可在阳离子清除剂存下进行(如苯甲醚、苯硫醇)，b)芳烷氧羰基(如苄酯基、甲基苄酯基、二苯基甲氧羰基)或类似的氨基保护基团可通过与上述的路易斯酸和阴离子清除剂反应脱去，c)低级烷酰基(如甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基)，席夫碱生成基团即二价碳基团(如亚乙基、亚丙基、亚苄基、取代的亚苄基)，芳烷基(如三苯甲基、取代的三苯甲基)，芳硫基(如苯亚磺酰基)，四氢吡喃基，甲硅烷基或甲锡烷基(如三甲基甲硅烷基、三甲基甲锡烷基)和其它一些基团可通过与酸反应脱去(如盐酸、硫酸、甲磺酸);和d)某些保护基团有其专一的脱保护基方法(如用硫酸或N-烷基二硫代氨基甲酸酯脱卤代乙酰基，用肼脱二元酸酰基，用五氯化磷和烷醇脱酰胺)。
7)亚砜的形成带有硫醚基团的化合物(Ⅰ)可通过下列常规方法氧化，但如起始原料含有2位双键时，氧化可使双键转移至3位，a)过酸(工业用过矿酸、过羧酸、过磺酸等);b)臭氧;c)过氧化氢;和d)过氧化合物(如过氧化硼、过氧化镍、过氧化钠、尿素过氧化物)，最好在惰性溶剂(如卤代烃、脂、水)中反应，得到相对应亚砜(Ⅰ)。这些反应可被酸加速(如磷酸、聚磷酸、磷酸单酯、链烷酸、周期表中Ⅶ族原子的酸盐如钨酸盐)，反应最好与1-2克分子当量的氧化剂在0-35℃反应1-20小时。
8)亚砜的还原当化合物(Ⅰ)分子中带有亚硫酰基(如当X为SO)时，可通过常规的方法还原得到相对应的硫化物(Ⅰ)，例如，与2-5克分子当量的还原剂(如三价的磷化合物、亚锡盐、碘化物)在惰性溶剂(如二甲基酰胺、二氯甲烷、二氧杂环己烷)在-20°至50℃反应2-50小时。
9)反应条件从1-8的反应通常是在-30℃至100℃(最好是-20℃至50℃)溶剂中反应10分钟至10小时，如果需要，亦可在无溶剂条件下进行，其它常规反应条件可用于这些反应。
典型的反应溶剂可以是烷烃(如戊烷、己烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯)，卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯)，醚(如二乙基醚、甲基异丁基醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃)，酮(如丙酮、甲基乙基酮、环己酮)，酯(如醋酸乙酯、醋酸异丁酯、苯甲酸甲酯)，硝基烷烃(如硝基甲烷、硝基苯)，腈(如乙腈、苄腈)，酰胺(如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺)，亚砜(如二甲基亚砜)，羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸)，有机碱(如二乙胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、可力丁、喹啉)，醇(如甲醇、乙醇、丙醇、己醇、辛醇、苯甲醇)，水或其它工业溶剂或上述溶剂中二种或更多种的溶剂混合物。
10)后处理采用常规的方法(如萃取、蒸发、洗涤、浓缩、沉淀、过滤、干燥)和联合使用各种常规的纯化方法(如吸附、洗脱、沉淀、分离、层析)从反应混合物中除去杂质。
11)例子下面例子是本项发明的具体化，产物的物理常数列于表中，红外光谱(IR)以Cm-1值表示，核磁共振(NMR)之位移值以ppm表示，偶合常数丁值以H2表示。
表1和表2中，所有化合物的R1基与酰氨基均处于顺位。
例子中，“部分”表示与起始原料β-内酰胺的重量之比，“克分子当量”表示与起始原料β-内酰胺的克分子数之比。
实例的后处理按常规法进行(如果需要，可在加入溶剂如水、酸、二氯甲烷后进行)，分出的有机层用水洗、干燥、真空蒸馏、得到残留物可用常规方法纯化(如通过硅胶层析、结晶、沉淀)。
例1将7β-氨基化合物(2)(1当量)与相应的7β-侧链(3)的羧酸或它的具反应活性的衍生物反应，得到相应的酰胺(1)。例如，通过用下列反应式所表示的酰化反应，举例说明如下
1)二氯甲烷(30份体积)，氰尿酰氯(1.1当量)，吡啶(4当量)，和羧酸(3)(1.1当量)混合物于-30℃到10℃搅拌5分钟到2小时。
2)在二氯甲烷(3份体积)，三氯氧磷(1.1当量)，三乙胺(1.5当量)和羧酸(3)(1.1当量)的混合物于-10℃到10℃搅拌20分钟到2小时。
3)在氯仿(3体积)，甲苯(1体积)，甲基吡啶(2当量)，草酰氯(1当量)和羧酸(3)(1.1当量)的混合物于-50℃到10℃搅拌10分钟到2小时。
4)将甲磺酰氯(0.04毫升)在-60℃时加到2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酸(149毫克)，三乙胺(83微升)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。于同样温度下搅拌2小时后，向反应混合物滴加161毫克7β-氨基-3-头孢烯基-4-羧酸-1-乙酰氧基乙酯和(0.132毫升)N-甲基码啉的二氯甲烷溶液。混合物在-60℃到-10℃搅拌3小时，用盐酸稀释，分离得到有机层，用水洗、干燥，经柱层析纯化，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基-噻唑基-4)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羧酸-1-乙酰氧基乙酯(470毫克)。
5)表2所列化合物可用类似于上述1)到4)的方法制备。
例2(氨基的脱保护)1)将三氟乙酸(0.3到3份)和苯甲醚(0.5到5份)加到表2中的叔丁氧羰基氨基化合物的二氯甲烷(0.3到3份)溶液中。该混合物于-10℃到40℃搅拌10分钟到3小时。浓缩反应混合物以除去溶剂和试剂，得到的残余物用苯或乙醚洗涤，得表1中相应的氨基化合物，收率70%～80%。
2)将硫脲或N-甲基二硫氨基甲酸酯(4当量)和醋酸钠(2当量)加到表2中的氯乙酰氨基化合物的四氢呋喃(15份)和甲醇(15份)的溶液中。混合物保持在室温过夜。该混合物被浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗、干燥、浓缩、得到表1中相应的氨基化合物。
3)将1N至3N盐酸(0.1到3份)加到表2中的甲酰胺基或席夫碱化合物的甲酸、乙酸或乙醇(10份)的溶液中。该混合物在室温搅拌1到3小时，将该反应混合物浓缩，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和水洗，干燥，浓缩，得到表1中相应的氨基化合物。
4)将苯甲醚(2到8份)和氯化铝、四氯化钛或四氯化锡(1到3当量)加到表2中的甲酰氨基、叔丁氧羰基氨基或苄氧羰基氨基化合物的二氯甲烷(5到9份)溶液中。混合物在-35℃到10℃搅拌10分钟到24小时。反应混合物用稀盐酸提取，提取液通过一吸附柱以除去盐，将洗脱液浓缩，得表1中相应的氨基化合物。
5)7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-丁烯酰基〕氨基-3-氨基甲酰基氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(160毫克)的三氟乙酸(2毫升)溶液于室温搅拌120分钟并浓缩。得到的残余物加碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取。该提取液用硅胶层析纯化，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4)-2-丁烯酰基〕氨基-3-氨基甲酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(75毫克)。
6)用类似于上述1)到5)的方法，可从相应的已保护了的氨基化合物中合成表1中的氨基化合物。
例3(酯化)(新戊酰氧甲酯)1)将新戊酸碘甲酯(1到2当量)在-50℃到室温下加到羧酸钾盐的N，N-二甲基甲酰胺(2到5份)溶液中，搅拌15分钟到2小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用冰水和碳酸氢钠水溶液洗，干燥、浓缩。该残余物从乙酸乙酯中结晶，得新戊酰氧甲酯。将250毫克该新戊酰氧甲酯，150毫克玉米淀粉和5毫克硬脂酸镁混合，制成颗粒，并用常规法做成胶囊。口服该胶囊(2到3粒)1天3次，可用于治疗病人因大肠杆菌所引起的感染。
用类似方法可制备表2所列的新戊酰氧甲酯化合物。
(乙酰氧甲酯)
2)用乙酸溴甲酯代替上述1)中的新戊酸碘甲酯，在同样条件下可得相应的乙酰氧乙酯。
用类似方法可制备表2所列的乙酰氧甲酯化合物。
(乙酰氧乙酯)3)用乙酸溴乙酯代替上述1)中的新戊酸碘甲酯，在同样条件下可得相应的乙酰氧乙酯。
用类似方法可制备表2所列的乙酰氧乙酯化合物。
(1_新戊酰氧乙酯)4)将碳酸钾(138毫克)在-25℃到30℃下，加到7β-〔2_(2_叔_丁氧羰基氨基_4_噻唑基)_2_戊烯酰基〕_3_头孢烯_4_羧酸(240毫克)的N，N_二甲基甲酰胺(2.4毫升)溶液中。该混合物被搅拌数分钟后，加入新戊酰氧乙基碘化物(480微升)并搅拌60分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水和碳酸氢钠溶液及水洗涤，干燥、浓缩。该残余物经硅胶层析得相应的新戊酰氧乙酯(161毫克)，收率53%。
用类似方法可制备表2所列的新戊酰氧乙酯。
(乙氧羰基氧乙酯)5)将碳酸钾(138毫克)和1_乙氧羰基氧乙基溴化物(150毫克)于-10℃时加到7β-〔2-(2-叔-丁氧羰基氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸(240毫克)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4毫升)的溶液中。搅拌30分钟后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥、浓缩。残余物经硅胶层析后，得相应的乙氧羰基氧乙酯(191毫克)，收率64.1%。
用类似方法可制备表2所列的乙氧羰基氧乙酯。
(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-3-烯-4-甲酯)6)7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羧酸(144毫克)，碳酸钾(83毫克)和二甲基甲酰胺(3毫升)的混合物在室温搅拌40分钟，再与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧戊环-4-烯-2-酮(102毫克)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液相混合，于0℃搅拌30分钟后，混合物用盐酸水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。该提取液经硅胶层析纯化得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羧酸-5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-烯-4-甲酯(83毫克)，为一淡黄色粉末。
(环己基乙酰氧乙酯)7)将碳酸钾(138毫克)和1-环己基乙酰氧乙基碘化物(355毫克)于-10℃加到7β-〔2-(2-叔-丁氧羰基氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸(240毫克)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4毫升)溶液中。搅拌45分钟后，该混合物被乙酸乙酯稀释，用盐水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤、干燥、浓缩。该残余物在硅胶上层析，得相应的环己基乙酰氧乙酯(152毫克)。
用类似方法可制备表2所列的环己基乙酰氧乙酯。
8)如同上法，表2所列的药理学的酯可从相应的羧酸制备。
例4(亚砜化合物的生成)1)将硫化物与30%过氧化氢水溶液(1当量)在磷酸(1当量)、二氯甲烷(17份)和甲醇(1份)的混合物中，于冰冷却下搅拌10分钟，得相应的亚砜化合物。
2)将间氯过苯甲酸(47.4毫克)的二氯甲烷(1毫升)溶液在0℃搅拌下滴加到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基-噻唑基-4)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(410毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，分出有机层，用水洗、干燥、浓缩。得到的残余物经硅胶柱层析纯化，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基噻唑基-4)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸1-氧化物新戊酰氧甲酯结晶(135毫克)。
例5(亚砜化合物的还原)1)将三溴化磷(19.3微升)在-30℃时加到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基-噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羧酸1-氧化物的新戊酰氧甲酯(61毫克)的二氯甲烷(2毫升)溶液中。混合物搅拌30分钟后，该反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，分出有机层，水洗、干燥、浓缩。残余物经硅胶层析，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基-噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(51毫克)。
2)按上述1)的反应条件，三溴化磷的二氯甲烷溶液在-30℃30分钟可用碘化钾(6克分子当量)的丙酮(11份)溶液在冰冷却下1小时或者乙酰氯(13当量)和氯化亚锡(2.5克分子当量)的二甲基甲酰胺(12份)溶液在冰冷却下21小时代替，得到同样的硫化物。
3)按上述类似的方法，表1或表2列出的硫化物可用还原相应的亚砜化合物来制备。
例6(酸加成盐)1)(三氟乙酸盐)7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氨基甲酰基甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯(450毫克)的三氟乙酸(5毫升)溶液于室温搅拌120分钟，然后浓缩。残余物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。提取液经硅胶层析纯化后，得相应的游离胺。该胺溶于二氯甲烷(4毫升)中，与三氟乙酸(1毫升)混和，真空浓缩，结晶状的残余物在乙醚和石油醚的混合溶剂中研磨，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氨基甲酰基氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯三氟乙酸盐(290毫克)。
2)(盐酸盐)7β〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯(360毫克)的苯甲醚(2毫升)和三氟乙酸(2毫升)混合物的溶液于室温搅拌150分钟，然后浓缩。残余物溶在碳酸氢钠钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液经硅胶柱层析纯化，得7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲酯(250毫克)。该酯溶于二氯甲烷中，与盐酸的乙酸乙酯溶液混合，然后浓缩。结晶状的残余物用乙醚洗涤，得上述酯的盐酸盐。
3)按上述类似的方法，酸加成盐可从表1相应的氨基化合物制得。
例71)将甲酸和乙酸酐、氯和吡啶，或硝基苯甲醛和甲苯磺酸加到氨基噻唑化合物的二氯甲烷溶液中，混合物在-30℃到室温搅拌1到3小时，按常法处理得表4所列的相应的氨基被保护的化合物。
制法1三氟乙酸(1毫升)在0℃搅拌下加到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羧酸1-氧化物的二苯基甲酯(265毫克)在苯甲醚(0.8毫升)和二氯甲烷(1.5毫升)混合物的溶液中。搅拌45分钟后，将混合物真空浓缩，残余物用石油醚和乙醚洗涤，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-头孢烯-4-羰酸1-氧化物(180毫克)。
核磁共振氢谱(重氢氯仿_重氢甲醇)δ1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55(S，9H)，2.49(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，4.78(d，J＝4.5Hz，1H)，6.13(d，J＝4.5Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.45(t，J＝7.5Hz，1H)，6.79(S，1H)。
制法25.2N甲醇钠甲醇溶液(0.3毫升)于0℃搅拌下加到2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(156毫克)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中，得到钠盐。用于冰中和过量的甲醇钠后，将7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸1-氧化物的二苯基甲酯(590毫克)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液加到此混合物中，于0℃搅拌30分钟后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，以定量收率得到粗品7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-(2-氨基-1，3，4-噻二唑基-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸1-氧化物的二苯基甲酯。
核磁共振氢谱(重氢氯仿)δ1.07(t，J＝8Hz，3H)，1.48(S，9H)，2.52五重峰，J＝8Hz，2H)，3.61，3.82(ABq，J＝18Hz，2H)，4.60，3.70(ABq，J18Hz，2H)，4.55(d，J＝5Hz，1H)，5.60(brs，2H)，6.15(dd，J＝5Hz，J＝9Hz，1H)，6.40(t，J＝8Hz，1H)，6.74(S，1H)，6.88(S，1H)，7.20～7.45(m，10H)，8.83(d，J＝9Hz，1H)。
按类似于制法1的方法除去该产品的酯基，按类似于例5-2)的方法将亚砜化合物还原，得到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4)-2-戊烯酰基〕氨基-3-(2-氨基-1，3，4-噻二唑基-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。
制法3(1)甲磺酰氯(0.02毫升)在-60℃搅拌下滴加到2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-戊烯酸(75毫克)，三乙胺(0.041毫升)和二氯甲烷(3毫升)的混合物中，在同一温度搅拌5小时后，将7β-氨基-3-氨基甲酰基氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯基甲酯对一甲苯磺酸盐(153毫克)和N-甲基码啉(0.05毫升)的二氯甲烷(3毫升)溶液滴加到上述混合物中，搅拌3.5小时后，加入稀盐酸终止反应。分出有机层，用水洗、干燥、浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，得7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氨基甲酰基氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯基甲酯(155毫克)。
红外光谱(氯仿)ν3430，1785，1726，1672，1543，1326，1158，980。
核磁共振氢谱(重氢氯仿)1.10(t，J＝7.5H，3H)，1.51(S，9H)，2.55(五重峰，J＝7.5H，2H)，3.16(S，2H)，4.80，4.97(AB，J＝14.4H，2H)，4.82(S，2H)，4.93(d，J＝4.5H，1H)，5.67(dd，J＝4.5H，J＝8H，1H)，6.37(t，J＝7.5H，1H)，6.68(S，1H)，6.80(S，1H)，7.22～7.40(m，10H)，7.82(d，J＝8H，1H)，10.0(brs，1H)。
(2)三氟乙酸(1.93毫升)在搅拌下加到7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氨基甲酰基氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(855毫克)，苯甲醚(3.3毫升)和二氯甲烷(8.3毫升)的冰冷溶液中，在同一温度反应30分钟后，将混合物真空浓缩，残余物用石油醚和乙醚和洗涤，得淡棕色7β-〔(Z)-2-(2-叔-丁氧羰基氨基噻唑基-4-基)-2-戊烯酰基〕氨基-3-氨基甲酰基氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(640毫克)。
红外光谱(氯仿)ν3425，3360br，1778，1725，1700，1660，1327，1258，1160，1078。
核磁共振氢谱(重氢氯仿_重氢甲醇)δ1.07(t J＝7.5Hz，3H)，1.53(S，9H)，2.41(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，3.43，3.61(ABq，J＝19.8Hz，2H)，4.87，5.10(ABq，J＝14.4Hz，2H)，5.08(d，J＝5.0Hz，1H)，5.85(d，J＝5.0Hz，1H)，6.41(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(S，1H)。实验20到25克重的雄性大鼠，以40%葡萄糖和维生素水溶液代替普通饲料自由进食一天。次日，羟氨苄青霉素(对照化合物)的悬浮液或上述酯类之一(试验化合物)的5%阿拉伯树胶水溶液(每毫升溶解2毫克)按每个对照化合物或试验化合物40毫克/公斤剂量口服给药。然后，每隔15分钟取血测定血浆中的活性。采用琼脂平皿扩散法测定活性，酯用大肠杆菌，而羟氨苄青霉素用藤黄细球菌测定，结果列于下表。
表小鼠口服给药后化合物(Ⅰ)的最高血浆水平(微克/毫升)。(化合物(Ⅰ)中R为氨基，R3＝新戊酰氧甲基)。
表1 药物脂类的物理常数(1)
表1 药物酯类的物理常数(2)
表1 药物酯类的物理常数(2)
表1 药物酯类的物理常数(3)
表1 药物酯类的物理常数(3)
表1 药物酯类的物理常数(4)
表1 药物酯类的物理常数(4)
表1 药物酯类的物理常数(5)
表1 药物酯类的物理常数(5)
表1 药物酯类的物理常数(6)
表1 药物酯类的物理常数(7)
表1 药物酯类的物理常数(7)
表1 药物酯类的物理常数(8)
表1 药物酯类的物理常数(8)
表1 药物酯类的物理常数(9)
表1 药物酯类的物理常数(9)
表2 保护的药物酯类的物理常数(1)
表2 保护的药物酯类的物理常数(2)
表2 保护的药物酯类的物理常数(2)
表2 保护的药物酯类的物理常数(3)
表2 保护的药物酯类的物理常数(3)
表2 保护的药物酯类的物理常数(4)
表2 保护的药物酯类的物理常数(4)
表2 保护的药物酯类的物理常数(5)
表2 保护的药物酯类的物理常数(5)
表2 保护的药物酯类的物理常数(6)
表2 保护的药物酯类的物理常数(6)
2 保和的药物酯类的物理常数(7)
表2 保护的药物酯类的物理常数(7)
表2 保护的药物酯类的物理常数(8)
表2 保护的药物酯类的物理常数(8)
表2 保护的药物酯类的物理常数(9)
表2 保护的药物酯类的物理常数(9)
表2 保护的药物酯类的物理常数(10)
表2 保护的药物酯类的物理常数(10)
表3 药物酯类的合成(1)
表3 药物酯类的合成(1)
表3 药物酯类的合成(2)
表3 药物酯类的合成
表3 药物酯类的合成(3)
表3 药物酯类的合成(3)
表3 药物酯类的合成(4)
表3 药物酯类的合成(4)
表3 药物酯类的合成(5)
表3 药物酯类的合成(5)
表4 保护的药物酯类的合成(1)
［缩写］Qn＝头孢烯母核Qs＝去掉羧基的侧链酸
表4 保护的药物酯类的合成(1)
表4 保护的药物酯类的合成(2)
表4 保护的药物酯类的合成(2)
表4 保护的药物酯类的合成(3)
表4 保护的药物酯类的合成(3)
表4 保护的药物酯类的合成(4)
表4 保护的药物酯类的合成(4)
表4 保护的药物酯类的合成(5)
表4 保护的药物酯类的合成(5)
勘误表
权利要求
1.一种制备下式所代表的7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)链烯酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的药物学上合理的酯的方法
式中R是氨基或保护了的氨基，R1是由烷氧基取代或不取代的直链、支链或环烷基，R2是氢或头孢菌素的3位取代基R3是药物学上合理的酯基，和X是硫或硫酰基，本方法通过酰胺化制备上述化合物，其特征在于将下式所示的可有保护基或无保护基的(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4)-2-链烯酸或其活性衍生物与
下式所示的7β-氨基-3-头孢烯-4-羧酸的药物学上合理的酯或活性衍生物互相反应。
2.一种制备下式所代表的7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)链烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸的药物学上合理的酯的方法
其中R1、R2、R3和X的定义如权利要求
1所述，本方法通过酯化反应制备上述化合物，其特征在于用结构式Y-R3(Y是一种离去基团)酯化剂处理下式所示的7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑)-2-链烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸或其活性衍生物。
3.一种制备下式所代表的7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)链烯酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸的药物学上合理的酯的方法
其中R1、R2、R3和X的定义如权利要求
1所述，本方法通过脱保护基制备上述化合物，其特征在于用酸、碱性水溶液或路易斯酸在惰性溶剂中于-50℃到50℃处理保护了的化合物。
4.根据权利要求
1-3任何一项的方法中，其特征在于R是氨基、叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、甲酰胺基、氯代乙酰氨基或对一硝基苯亚甲氨基。
5.根据权利要求
1-3任何一项的方法中，其特征在于R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基或甲氧基甲基。
6.根据权利要求
1-3任何一项的方法中，其特征在于R2是氢、氯、甲氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧甲基、丙烯氧甲基、氟代乙氧基甲基、乙酰氧甲基、氨基甲酰氧甲基、1，2，3-噻二唑-5-硫甲基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-硫甲基或1-(2-羟乙基)四氮唑-5-硫甲基。
7.根据权利要求
1-3任何一项的方法中，其特征在于R3是1-乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、新戊酰氧甲基、新戊酰氧乙基、环己基乙酰氧乙基、乙氧基羰基氧乙基或5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环基-4-甲基。
8.根据权利要求
1-3任何一项的方法中，其特征在于X是硫。
9.通过与权利要求
1-3任一项方法所制备的化合物接触为杀死敏感菌的方法。
专利摘要
口服抗菌素，7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-链烯酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸药物学上合理的酯以(I)式表示
文档编号C07D501/00GK86103606SQ86103606
公开日1987年12月9日 申请日期1986年5月28日
发明者浜岛好男, 石仓公二, 南恭二, 久保田忠俊, 吉田亚 申请人:盐野义制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan