专利名称:N-芳烷基哌啶甲醇衍生物的制备方法
本发明涉及到一类具有重要的生物化学性质和药理性质的新化合物。更具体地说，本发明涉及到N-芳烷基哌啶甲醇衍生物，这些衍生物是5-羟色胺在5HT2受体部位结合的有效的和选择性的抑制剂，本发明还涉及到这些衍生物的制备方法及其用途。
本发明的化合物可用式(Ⅰ)来表示
本发明还包括这些化合物的旋光异构体及其混合物，这些化合物药物学上可接受的盐(其中，n为2，3或4;R与R1分别表示氢，C1-6烷基，囟素，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，或氨基)。
取代基R与R1为C1-6烷基时，其实例可包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基等，其中优选的是甲基和乙基。取代基R与R可包括所有的囟素，其中优选的是氟和氯。C1-6烷氧基为取代基的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基以及通过氧与苯环相连的上面提到的烷基。在这些实例中，R或R1不是氢，取代基可以在任何位置上(邻位，间位，对位)，但对于单取代的苯基基团来说，对位是较可取的。2，3-，2，4-，2，5-3，4-或3，5-二取代的苯基基团也包括在本发明的范围之内。式(Ⅰ)化合物含有一个不对称碳原子，因此存在旋光异构体。本发明包括了单一的旋光异构体及其混合物。可很容易地用本技术领域：
公知的技术将这些混合物拆分。
可以通过本技术领域：
中公知的一般化学反应来制备本发明的化合物。一般来说，较好的方案是将R，R1-适当取代的苯基4-哌啶甲酮进行N-烷基化，得到一个R，R1-苯基-〔1-R，R1-苯基烷基-4-哌啶基〕甲酮中间体，将这个中间体化学还原就可得到需要的产物(Ⅰ)。另外，可以将4-哌啶酮化学还原得到相应的醇作为中间体，然后将此中间体进行N-烷基化，得到需要的产物(Ⅰ)。将酮化学还原为相应的醇的过程，可以通过一般的还原步骤如催化加氢，或通过金属氢化物还原来进行。较优选的金属氢化物是硼氢化钠或硼氢化钾。在上述情况中，当任一取代基R或R1表示活性的羟基时，这个取代基首先被保护起来(通过一般的保护基团如乙酸基，三氟乙酸基，苄氧基，苄氧羰基等)，然后，在上述N-烷基化-还原反应发生之后，保护基团被移去。羟基官能团的保护和去保护技术在本技术领域：
内是公知的。相似地，当任一个取代基R表示一个氨基时，最好制备一个相应的硝基类似物，在最后一步，将硝基还原为需要的氨基。可以方便地通过下述反应路线来描述上述反应。
反应路线A
其中，X是一个适当的离去基团(例如囟素，甲苯磺酸基，甲磺酰基或其它功能相等的基团);n，R和R1的定义与式(Ⅰ)化合物相同。
在适当的溶剂内，在酸接受体(例如钾或钠的碳酸盐或碳酸氢盐类，或过量的哌啶反应物)存在下，并且选择性地可有少量碘化钾的存在下，将大约等摩尔的N-烷基化反应物(Ⅲ)与适当取代的4-哌啶甲醇(Ⅴ)或4-哌啶甲酮(Ⅱ)反应，来进行N-烷基化步骤。适当的溶剂是甲苯，二甲苯，氯苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，酮类(丙酮，丁酮，甲基异丁基酮，环己酮，环戊酮等)以及醇类(乙醇，丙醇，丁醇等)。尽管在回流温度下加热反应混合物是较好的，但可以在一个较宽的温度范围内(50℃-180℃)加热反应混合物。反应进行直至完成一般需要几小时到几天时间。
反应完成后，将反应混合物过滤，可以将产物选择性地转化为它的无机或有机酸盐，通过本领域公知的技术将需要的产物重结晶。适用于重结晶的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁酮，丙酮，乙酸乙酯，乙醚等。
可由苯或R，R1-取代的苯与异-哌啶甲酰氯盐酸盐(isonipectotic acid chloride HCl)或N-(三氯乙酰基)-异-哌啶甲酰-三氟乙酸酐〔N-(trifluoroacetyl)isonipectotic trifluoro acetic anhydride〕发生弗瑞德-克来福特反应(在后一种情形下，应随后在碳酸钾水溶液中进行水解)来制备在反应路线A中的中间体R，R1-取代的苯基4-哌啶酮(Ⅱ)。取代的苯基格利雅试剂与4-氰基哌啶(通过水解N-三氟乙酰基-4-氰基哌啶来制备)反应，同样可得到中间体酮。
合成本发明化合物的其它方法包括，将R，R1-苯基囟化镁或R，R1-取代的苯基锂与1-(ω-R，R1-苯基烷基)-4-甲酰基哌啶反应。另一个方法包括将α-(R，R1-苯基-甲醇)-1-(R，R1-苯基烷基)囟化吡啶嗡，或其酮类似物，进行催化加氢，得到希望的产物。还有一个方法是将R，R1-苯基〔-1-(2-R，R1-苯甲酰甲基)-4-哌啶基〕甲酮化学还原为本发明希望的产物。在上述这些反应中，在制备需要的中间体及制备希望产物的最后步骤中，都可以使用那些在本技术领域：
中公知的一般技术。
在描述了本发明化合物的一般制备方法之后，下述实施例将给出优选的制备路线。
实施例1α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐步骤A苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐。将在甲苯(250毫升)中的苯基(4-哌啶基)甲酮(20.5克，0.108摩尔)，K2CO3(33.17克，0.18摩尔)，碘化钾(0.2克)和2-溴乙基苯(22.2克，0.12摩尔，16.4毫升)反应混合物在回流温度下搅拌66小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩后将残留物溶解于干乙醚(500毫升)中，滴入HCl(0.11摩尔)的乙酸乙酯溶液。将沉淀产物从乙醇∶甲醇为4∶1的溶液(500毫升)中重结晶，得到苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐，熔点258～260℃。
步骤B在室温下搅拌无水乙醇(150毫升)中的苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮(11.0克，0.037摩尔)溶液，分批加入Na BH4(2.84克，0.075摩尔)，通宵搅拌(16小时)。将反应混合物减压浓缩，得到一残留物，将此残留物分配在CH2Cl2(250毫升)和10%Na OH溶液(100毫升)中。进一步用CH2Cl2(2×50毫升)萃取含水层，用饱和Na Cl溶液(100毫升)洗涤合并的萃取液，用Mg SO4干燥。将混合物过滤，并浓缩得一固体(10克)，将此固体溶解在干乙醚/乙酸乙酯(1∶1，350毫升)中并用溶于乙酸乙酯/甲醇(3∶1，20毫升)中的HCl0.034摩尔)处理。将沉淀产物从甲醇/丁酮中重结晶两次，得到苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸，熔点141-143.5℃。
实施例2α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇将在干二甲基甲酰胺(20毫升)中的α-苯基-4-哌啶甲醇(1.5克，7.8毫摩尔)，2-溴乙基苯(1.1毫升，8.0毫摩尔)和碳酸钾(1.1克，8.0毫摩尔)混合物在80℃下加热60小时。在减压下将剩余的二甲基甲酰胺蒸馏出去，将残留物溶解于乙酸乙酯中。用水(3×100毫升)，饱和Na Cl(1×100毫升)水溶液，洗涤有机相，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发，得到一淡黄色油状物，最终为一结晶。从乙酸乙酯-己烷中重结晶后，得到白色结晶状固体，熔点125～128℃。
实施例3α-苯基-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲醇步骤A苯基〔1-(3-苯丙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐。将苯基(4-哌啶基)甲酮(18.1克，0.096摩尔)溶于含有1-溴-3-苯基丙烷(21.9克，0.11摩尔，16.7毫升)，K2CO3(30.4克，0.22摩尔)和KI(0.2克)的甲苯(200毫升)中，回流64小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到一浅黄色油状物。将此物质溶于甲苯/乙酸乙酯(1∶1)中并用溶于甲醇/乙酸乙酯(2∶5，35毫升)中的HCl(0.096摩尔)处理，将得到的沉淀物滤出并从乙醇/乙醚(150毫升)中重结晶两次，得到苯基〔1-(3-苯丙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐，熔点199～200℃。
步骤B在搅拌下向无水乙醇(120毫升)中的苯基〔1-(3-苯丙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐(6.8克，0.02摩尔)溶液加入甲醇钠(1.08克，0.04摩尔)，随之加入硼氢化钠(1.51克，0.04摩尔)。将反应混合物搅拌72小时，然后进行减压浓缩，得一固体残留物。将此物质与10%NaOH水溶液一起搅拌1小时，然后用甲苯(2×50毫升)萃取。用水洗涤萃取液，然后用饱和Na Cl溶液洗涤。用Mg SO4干燥甲苯溶液，过滤并浓缩，得一无色油状物。将此物质溶于干乙醚(50毫升)中，并用溶于甲醇/乙酸乙酯(1∶4，12.5毫升)中的HCl(0.02摩尔)溶液处理。将得到的沉淀溶于水中，用10%Na OH水溶液碱化，并用甲苯萃取。用饱和Na Cl水溶液洗涤甲苯溶液，用Mg SO4干燥，过滤并浓缩得一固体。将此物质在2.5×6.0英寸硅胶柱上快速色层分离，并用CH3OH/CH2Cl2(1∶9)洗脱。产物部分(7-9)最终固化，并从丙酮中重结晶，得到α-苯基-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲醇，熔点87～88℃。
实施例4α-(4-甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐步骤A(4-甲基苯基)〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐。将在干二甲基甲酰胺(125毫升)中的4-(甲基苯基)(4-哌啶基)甲酮(10.5克，0.052摩尔)，2-溴乙基苯(11.1克，0.06摩尔，8.2毫升)混合物在100℃下搅拌23小时。将冷却后的反应混合物倾入H2O(600毫升)中，并用甲苯(4×200毫升)萃取。用H2O(2×100毫升)及饱和Na Cl水溶液(100毫升)洗涤萃取液，并用Mg SO4干燥。将混合物过滤，将滤液浓缩成固体残留物，将此残留物溶于干乙醚并过滤。用溶于甲醇/乙酸乙酯(9∶20，29毫升)中的HCl(0.052摩尔)溶液处理滤液。将得到的混合物冷却并过滤，得一淡棕黄色粉状物。将此固体从乙醇/乙醚中重结晶两次，得到(4-甲基苯基)〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐，其中含0.4摩尔水合水，在261～263℃熔解。
步骤B首先，将NaOCH3(1.62克，0.03摩尔)加到(4-甲基苯基)〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐(9.5克，0.028摩尔)的无水乙醇(350毫升)溶液中，然后分批加入硼氢化钠(2.27克，0.06摩尔)，在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓度为一固体物质，将此固体与10%NaOH水溶液一起搅拌。用CH2Cl2(3×50毫升)萃取此混合物。用水洗涤CH2Cl2溶液，然后用饱和Na Cl溶液洗涤，再用Na2SO4干燥。滤去Na2SO4后，将滤液浓缩为一固体。将此物质溶于乙酸乙酯/乙醚(1∶1，200毫升)中，并用HCl(0.023摩尔)的甲醇/乙酸乙酯(3∶10，13毫升)溶液处理。得到的沉淀从含有少量CH3OH的丁酮中重结晶两次，得到α-(4-甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐，熔点181～183℃。
实施例5α-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐步骤A(4-甲氧苯基)〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮盐酸盐。将在干二甲基甲酰胺(100毫升)中的4-(甲氧苯基)(4-哌啶基)甲酮(10.3克，0.047摩尔)、2-溴乙基苯(9.57克，0.052摩尔，7.1毫升)和K2CO3(15.2克，0.11摩尔)反应混合物在90℃下搅拌65小时。将冷却后的反应混合物倾入H2O(500毫升)中，并用甲苯(3×100毫升)萃取。用H2O、饱和Na Cl水溶液洗涤萃取液，用Mg SO4干燥。将混合物过滤，浓缩滤液得一残留物，向残留物中加入己烷后研磨，然后过滤。将得到的沉淀(0.022摩尔)溶于干乙醚并用HCl(0.022摩尔)的甲醇/乙酸乙酯(2∶5，14毫升)溶液处理，将得到的沉淀物从乙醇/乙醚中重结晶两次，得到(4-甲氧苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮盐酸盐，熔点238.5-239.5℃。
步骤B用甲醇钠(0.53克，9.7毫摩尔)处理无水乙醇(75毫升)中的(4-甲氧苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮盐酸盐(3.5克，9.7毫摩尔)溶液，随之加入硼氢化钠(1.08克，20毫摩尔)。在室温下将混合物搅拌42小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液得一固体残留物，将此固体残留溶于无水乙醚中，并用溶于甲醇/乙酸乙酯(1∶3，8毫升)中的HCl(9.7毫摩尔)处理。将得到的沉淀过滤并从甲醇/乙醚中重结晶后，得到α-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐，熔点162.5-164℃。
实施例6α-[4-(1-甲基乙基)苯基][1-(2-苯乙基)哌啶基]-甲醇盐酸盐。
步骤A[4-(1-甲基乙基)苯基][1-(2-苯乙基)哌啶基]-甲酮盐酸盐。用2-溴乙基苯(37克，0.2摩尔)、K2CO3(25克，0.18摩尔)、KHCO3(25克，0.25摩尔)及碘化钾(0.1克)处理甲苯(500毫升)中的[4-(1-甲基乙基)苯基](4-哌啶基)-甲酮(43克，0.19摩尔)溶液，将此混合物在蒸汽浴中加热68小时。将此反应混合物过滤，用氯化氢的乙醚溶液处理滤液，直到刚果红试纸显酸性。滤出沉淀产物并从甲醇/丁酮中重结晶两次，得到[4-(1-甲基乙基)苯基][1-(2-苯乙基)哌啶基]-甲酮盐酸盐，熔点251-253℃。随后通过前述实施例中的硼氢化钠还原步骤，可得本实施例中希望的产物。
实施例7α-(3，5-二甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇步骤A(3，5-二甲基苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮盐酸盐。在充N2情况下，将干四氢呋喃(50毫升)中的5-溴-间二甲苯(22.3克，0.12摩尔)溶液倾入已在烘箱中烘干的1升的圆底烧瓶中，此圆底烧瓶中含Mg屑(3.0克，0.12摩尔)和I2结晶，其上覆盖着干四氢呋喃(50毫升)。控制倾入的速度，使反应一旦开始，四氢呋喃缓慢地回流。加完之后，在室温下将混合物搅拌1小时。这时，用四氢呋喃将此格利雅溶液稀释至500毫升，用15分钟加入干四氢呋喃(50毫升)中的4-氰基-1-(2-苯乙基)哌啶(15.0克，0.12摩尔)。加入干甲苯(250毫升)，将混合物回流除去四氢呋喃，直到反应温度达到85℃。在此温度下将混合物通宵回流(16小时)。然后在冰浴下冷却，在强烈搅拌下逐滴加入1N的H2SO4(200毫升)。加完之后，将混合物升温至室温并再搅拌3小时。分离出水相，用甲苯(200毫升)洗涤两次以上，然后用2N的NaOH水溶液碱化，并用乙醚(3×200毫升)萃取。用饱和NaCl水溶液(1×250毫升)洗涤萃取液，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发，得一黄色油状物。将此油状物蒸馏(Kugelrohr)，得一黄色玻璃状物，此物质静置后结晶。将此物质从乙醚中重结晶，得到白色结晶粉末，熔点76-78℃。
通过下述方法制备盐酸盐，将所得游离碱加到含有1当量HCl的甲醇冷溶液中，将此溶液蒸干，并将残留物从甲醇-丁酮中重结晶，得到松散的白色结晶，熔点211-214℃。
步骤B在冰浴冷却及搅拌情况下，将硼氢化钠(2.53克，66.9毫摩尔)分批加入(3，5-二甲基苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮(21.5克，66.9毫摩尔)的甲醇(300毫升)溶液中。允许反应温度上升到室温，通宵搅拌(16小时)。蒸发此混合物，将残留物在乙醚中搅拌，用水(3×100毫升)洗涤，用饱和NaCl水溶液(1×100毫升)洗涤，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发，得一淡黄色固体。将此固体从丁酮中重结晶，得一白色固体，熔点150-154℃。
实施例81-(2-苯乙基)-α-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶甲醇步骤A[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基][3-(三氟甲基)-苯基]-甲酮盐酸盐。在充N2情况下，将干四氢呋喃(50毫升)中的1-三氟甲基3-溴苯(17毫升，0.12摩尔)溶液倾入已在烘箱中烘干的1升的圆底烧瓶中，此烧瓶中含有Mg屑(3.0克，0.12摩尔)和I2晶体，其上覆盖干四氢呋喃(50毫升)，控制倾入速度，使反应一旦开始，四氢呋喃缓慢地回流。加完之后，在室温下将混合物搅拌1小时。此时，用干四氢呋喃将此格利雅溶液稀释至500毫升，用15分钟加入干四氢呋喃(50毫升)中的4-氰基-1-(2-苯乙基)哌啶(15.0克，0.12摩尔)。加入干甲苯(250毫升)，将混合物回流，蒸出四氢呋喃，直到反应温度达到85℃。将混合物在此温度下通宵回流(16小时)。然后将其在冰浴中冷却，在强烈搅拌下逐滴加入1N的H2SO4(200毫升)。加完之后，将混合物加热至室温并再搅拌1小时。分离出水相，用甲苯(200毫升)洗涤两次以上，然后用2N的NaOH水溶液碱化，并用乙醚(3×200毫升)萃取。用饱和Na Cl水溶液(1×250毫升)洗涤萃取液，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发得到一橙色油状物。将此油状物蒸馏(Kugelrohr)，得一黄色玻璃状物(沸点120-130℃，1毫米汞柱)，此玻璃状物静置后结晶。将此物质从乙醚中重结晶，得到白色针状物，熔点70-73℃。
通过下述步骤制备盐酸盐，将所得游离碱的甲醇溶液加到含有1当量HCl的冷甲醇溶液中，将此溶液蒸干，残留物从甲醇-丁酮中重结晶，得到白色结晶固体，熔点248-251℃。
步骤B在冰浴冷却下，将硼氢化钠(0.3克，7.75毫摩尔)分批加到[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基][3-(三氟甲基)-苯基]-甲酮(2.8克，7.75毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中。允许反应升温至室温，再搅拌4小时。蒸发混合物，用乙醚萃取残留物，用H2O(3×100毫升)及饱和Na Cl水溶液(1×100毫升)洗涤，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发得一白色固体。将此固体从乙醚-己烷中重结晶，得一白色针状物，熔点143-147℃。
实施例9α-(2，3-二甲氧苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐步骤A1-(2-苯乙基)-4-甲酰基-哌啶。在冰浴冷却下，将43毫升(43毫摩尔)的1M二异丁基氢化铝的己烷溶液滴加到4-氰基-1-(2-苯乙基)-哌啶(6.5克，30.3毫摩尔)的干甲苯(100毫升)溶液中。加完之后，将混合物加热至室温并通宵搅拌(16小时)。加入甲醇以分解任何未反应的试剂，并在剧烈搅拌下加入H2O。通过在硅藻土(Celite)上过滤，除去胶状铝盐，用甲苯(2×100毫升)萃取滤液。将两次的萃取液合在一起，用饱和Na Cl水溶液洗涤，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发，得一透明的油状物。将此油状物在硅胶柱上快速色层分离，用丙酮作洗脱液，得到一透明的油状产物，此产物可以直接使用而无须进一步提纯。
步骤B将13毫升(20.7毫摩尔)的1.6M的正-丁基锂滴加到冷却至0℃的邻二甲氧基苯(2.5毫升，19.6毫摩尔)的干四氢呋喃(150毫升)溶液中。再让此混合物在0℃保持5小时，然后将其冷却至-45℃，逐滴加入干四氢呋喃(10毫升)中的1-(2-苯乙基)哌啶-4-甲酰基-哌啶(3.6克，16.6毫摩尔)。此混合物在-45℃下保持1小时，然后使其升温至室温并通宵搅拌(16小时)。将反应混合物倾入5%NH4Cl水溶液中，用乙醚(3×100毫升)萃取，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发得一橙色油状物。
通过下述方法制备盐酸盐，将所得游离碱的甲醇溶液加到含有1当量HCl的冷甲醇溶液中。将此溶液蒸发得一泡沫状物，此物质在剧烈搅拌下从丙酮-己烷溶液中结晶。从甲醇-丁酮中重结晶两次，得到一浅橙色结晶，熔点182-185℃。
实施例10α-(3，4-二氯苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇盐酸盐步骤A(3，4-二氯苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮盐酸盐。在充N2情况下，将1-溴-3，4-二氯苯(10.0克，44.2毫摩尔)的干四氢呋喃(50毫升)溶液倾入一已在烘箱中烘干的1升的圆底烧瓶中，此烧瓶中含有Mg屑(1.2克，49.4毫摩尔)和I2结晶，其上覆盖着干四氢呋喃(50毫升)，控制倾入速度，使反应一旦开始，四氢呋喃缓慢地回流。加完之后，在室温下将混合物搅拌1小时。此时，用干四氢呋喃将此格利雅溶液稀释至500毫升，用15分钟加入干四氢呋喃(50毫升)中的4-氰基-1-(2-苯乙基)哌啶(9.5克，44.2毫摩尔)。加入干甲苯(250毫升)，将混合物回流除去四氢呋喃，直到反应温度达到80℃。混合物在此温度下通宵回流(16小时)，然后在冰浴下冷却，在剧烈搅拌下逐滴加入1N的H2SO4(200毫升)。加完之后，使混合物升温至室温，并再搅拌3小时。分离出水相，用甲苯(200毫升)洗涤两次以上，用2N的NaOH水溶液碱化，再用乙醚(3×200毫升)萃取。用饱和NaCl水溶液(1×250毫升)洗涤萃取液，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得一橙色固体。将此固体在硅胶柱上快速色层分离，用20%的丙酮-二氯甲烷作洗脱液，并将得到的产物与乙醚一起研磨，得一淡橙色固体。
通过下述步骤制备盐酸盐，将所得游离碱加到含有1当量HCl的冷甲醇溶液中，将此溶液蒸发至干，将残留物从甲醇-丁酮中重结晶，得到一白色固体，熔点238-242℃(分解)。
步骤B在冰浴冷却下，将硼氢化钠(0.6克，15.9毫摩尔)分批加到(3，4-二氯苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-甲酮(1.9克，5.2毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中。使反应温度升温至室温，再搅拌4小时。蒸发混合物，将残留物在乙醚中搅拌，用H2O(3×100毫升)洗涤，用饱和NaCl水溶液(1×100毫升)洗涤，用Mg SO4干燥，过滤并蒸发得一白色固体。
通过下述方法制备盐酸盐，将所得游离碱加到含有1当量HCl的冷甲醇溶液中，将此溶液蒸发，得一淡黄色泡状物，在剧烈搅拌下将其从丙酮-己烷溶液中结晶出来。从甲醇-丁酮中重结晶，得一白色固体，熔点161-164℃用同样的方法，采取与上述实施例基本相似的步骤，并采用适当的反应物，可以制备下列化合物(4-氟苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]甲醇，α-苯基-[1-(4-苯丁基)-4-哌啶基]甲醇，α-(3，4-二甲氧苯基)[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]甲醇，α-苯基[1-(4-氨基苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-苯基[1-(4-甲氧苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-(4-甲氧苯基)-[1-(4-甲氧苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，
α-(2，3-二甲氧苯基)-[1-(4-甲氧苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-苯基-[1-(4-甲基苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-苯基[1-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-(4-羟苯基)-[1-(2-苯乙基)]-4-哌啶基甲醇，α-(3，4-二羟苯基)-[1-(2-苯乙基)]-4-哌啶基甲醇。
本发明的化合物具有重要的生物化学和药理活性。通式(Ⅰ)化合物是强有力的并具有选择性的5-羟色胺拮抗药，在较低剂量下，它们在5HT2受体部位上抑制5-羟色胺的结合，而在5HT1受体部位上对5-羟色胺的结合的抑制作用即使有的话，也很小。进一步说，由于已经报道促使5-羟色胺血管收缩的受体是5HT2亚型，本发明的化合物在5HT2受体部位上的5-羟色胺拮抗作用对治疗那些5-羟色胺介入的症状如神经性厌食、不同的心绞痛、雷诺氏现象和冠状血管痉挛将是有效的，在偏头痛的预防治疗中也将是有效的。
使用一般实验室体内和体外实验方法，单独研究或与某些已知的5-羟色胺拮抗药比较研究，很容易看到，本发明的化合物在5HT受体部位上是强有力的5-羟色胺拮抗剂，而实际上在5HT1、肾上腺素能α-1、多巴胺D-2或毒蕈碱胆碱能受体上没有活性。与公知的药物如Ketanserin，二甲麦角新碱，赛庚啶等比较，本发明化合物的选择性确实是独特的。
例如，利用麻醉的神经节阻断的狗来估价α-肾上腺素能和5-羟色胺的阻断作用，发现本发明的化合物在体内对5-羟色胺激发的效应有拮抗作用(即消除了关于5-羟色胺的增压反应)，而对脱羟肾上腺素在体内的激发没有作用。由此说明了在体内对5-羟色胺的血管效应的拮抗作用，此作用伴随着很小的，如果有的话，α-肾上腺素受体阻断活性。另一方面，Ketanserin对两者都有阻断作用。
与Ketanserin及赛庚啶一样，本发明化合物在阻断5-羟色胺的效应方面是有效的，如在实验室模型体内(小鼠)由标准的5-羟色氨酸引起的“头部抽搐”中测量的。进一步说，与Ketanserin的结果相反，发现本发明的化合物在清醒的自发性高血压大鼠(SHR)中没有显著的抗高血压活性。然而，在麻醉的自发性高压血压大鼠中，本发明化合物使收缩血压产生显著的降低。
总之，根据比较研究可以期望，鉴于它们在发挥强有力的抗5-羟色胺作用方面具有选择性，本发明的化合物将显示改善的药理活性，这个活性优于Ketanserin所显示的活性(正在评价该化合物在临床上治疗心血管疾病如高血压、外周血管疾病、血栓形成的发作和心肺的急症中的作用)。尽管后一化合物为5HT2的强拮抗剂，但它阻断H-1和α-1肾上腺素能受体而没有选择性。同样地，由于它们的许多副作用，出售的5-羟色胺拮抗剂二甲麦角新碱和赛庚啶比本发明化合物具有更小的希望的药理特性。
另外，本发明化合物显示了与普鲁卡因作用相似的局部的麻醉活性，并且它们在标准的乙酸引起的翻滚实验(writhing test)中还显示了止痛作用。
当以1-10毫克/公斤肠胃外给药或以0.1-3毫克/公斤静脉内给药时，通式(Ⅰ)化合物显示了它们的由拮抗5-羟色胺引起的药理活性，在比较的基础上可以预料到，本发明的化合物在30-600毫克/天(体重为70公斤)剂量，分次给药，将显示其最终使用(end use)的治疗效果。在每一具体实例中，依照症状的严重程度和类型，诊断医师会迅速地确定给药剂量和次数。
进一步说，当根据标准的实验室技术(此技术用于确定抗心律失常性质)进行实验时，本发明化合物还显示了显著的抗纤维性颤动(anti-fibrillatory)作用。因此，本发明化合物，特别是化合物α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇(及其盐)，在由急性心肌缺血引起的心室纤维性颤动紊乱的预防和/或治疗中是有用的。其它注视的心律失常疾病包括心室性心搏过速，房室结搏动，心房扑动，心房纤维性颤动和早产儿心室收缩。
本发明化合物在1-100毫克/公斤肠胃内给药和0.1-10毫克/公斤静脉给药时显示了它们抗心律不齐的药理活性。
本发明的通式(Ⅰ)化合物可以化合物形式给药，也可以组合物的形式给药，此组合物包括活性成分和任何通常使用的药用载体。这些载体必须与活性成分相适应，可以是固体或液体，有治疗活性或惰性的。通过使用这些载体，可以将组合物制备成片剂，胶囊，散剂，检剂，口服悬浮液或糖浆。也可将组合物制备成适于注射的无菌溶液。组合物中将含有1%～95%(重量)的活性化合物，和5%～99%(重量)的适宜的药用载体。但这些范围不是很严格的，可以根据不同情况随需要而改变。
通过将0.5%～5%(重量)的活性成分(最好以其盐的形式)和95%～99.5%(重量)的水或等渗压盐水溶液在足以溶解活性成分的温度和时间下混合，然后通过过滤或加热将此溶液灭菌来制备适于注射的无菌溶液。
这些注射溶液可用高浓度活性成分制备。然后在使用之前稀释此溶液至所需浓度。
还可以硬或软明胶胶囊的形式服用通式(Ⅰ)化合物。在这些胶囊中，填充有适当量的活性成分和固体填充物，如淀粉，明胶，乳糖，滑石粉，硬脂酸或硬脂酸镁。此胶囊可含有5～50毫克活性物质，由此提供了一个适于口服的活性成分的最小剂量。
当将通式(Ⅰ)化合物同适宜的载体混合时，也可配制成片剂。这样的载体必须适宜于与活性成分配在一起，可以是上述用于胶囊中的载体，也可以是粘合剂或填充物如玉米淀粉，阿拉伯树胶，明胶，或纤维素材料。总之，任何传统的用于药物制作中的片剂材料，如果与活性成分没有不相容性的话，都可以使用。
通过下述方法来制备片剂，即将活性成分，适宜的填充物，润滑剂或脱模剂，粘合混合在一起，用传统的制片机将混合物压成预先选定尺寸的片剂。每片剂最好含有5～50毫克活性成分。在片剂上刻痕使其易于碎裂。可以随意地用片剂包衣材料包衣，使它们更好看，更好吃。还可以在片剂上包一层肠溶衣，使它们缓慢地在一个较长时期内释放活性成分。
在悬浮液或糖浆中，药用载体可以是含水的赋形剂如香水，糖浆，或药用胶浆。适宜的香水包括洋茴香水，N.F.(美国国家药品集)(Ⅸ);苦杏仁水，N.F.(Ⅷ);樟脑水，N.F;桂皮水，U.S.P.;小茴香水，N.F.;欧薄荷水，U.S.P.;留兰香水，N.F.(Ⅸ);冬青水，N.F.(Ⅸ)。适宜的糖浆包括糖浆(单糖浆)，U.S.P.;阿拉伯胶糖浆，U.S.P.;芳香圣草属糖浆，N.F.;芳香大黄糖浆，N.F.(Ⅸ);可可糖浆，U.S.P.;樱桃糖浆，U.S.P.;桂皮糖浆，N.F.(Ⅸ);柠檬酸糖浆，U.S.P;复方洋菝葜糖浆，N.F.;复方白松糖浆，N.F.;姜糖浆，N.F.(Ⅸ);甘草糖浆，U.S.P.;橙糖浆，U.S.P.;橙花糖浆，N.F.;红莓糖浆，U.S.P.;大黄糖浆，N.F.(Ⅸ);吐鲁香脂糖浆，U.S.P.;野樱桃糖浆，U.S.P.。适宜的药用胶浆包括阿拉伯胶，U.S.P.;阿拉伯胶浆，U.S.P.;西黄蓍胶，U.S.P.;西黄蓍胶浆，N.F.。在悬浮液或糖浆中的药用载体还可以是含水酒精赋形剂，如酏剂。适宜的酏剂包括芳香酏，U.S.P.;红芳香酏，N.F.;甘草酏，N.F.;异-醇酏，N.F.。如果需要的话，可在组合物中混入着色剂，酊剂，醑剂和其它佐剂。
一些含有通式(Ⅰ)化合物的典型配方叙述如下。这些配方只起说明的作用，不含限制意义。
片剂配方处方 克/1000片活性成分＊ 20.0乳糖 270.0
磷酸二钙(含水) 122.5聚乙烯吡咯烷酮 25.0聚乙烯甘醇1500 7.5玉米淀粉 50.0硬脂酸镁 5.0500.0＊实施例1标题化合物将活性成分，乳糖和磷酸二钙混合。在大约20毫升水中溶解聚乙烯甘醇1500和聚乙烯吡咯烷酮。将粉末与水溶液混合后造粒，如果需要，可另加些水，制成潮湿的物料。将潮湿的颗粒通过一个12目的筛子，在盘上铺开并在35℃下空气干燥。将干燥的颗粒与淀粉和硬脂酸镁混合。压制出500毫克的片剂。
胶囊配方处方 克/1000胶囊活性成分＊ 20.0乳糖 378.0硬脂酸镁 2.0400.0＊实施例1标题化合物将组分混合并填入硬明胶胶囊。
酏剂配方处方 克/1000升活性成分＊ 40.0糖 500.0
甘油 200.0复方橙皮醑 (毫升) 10.0酒精 (毫升) 100.0苋紫 (毫升) 0.1水，补足1000.0毫升＊实施例1标题化合物在加热的情况下，依次将活性成分，糖，甘油和苋紫溶解于大约400毫升的水中。将溶液冷却至室温。将复方橙皮醑溶解于酒精之中，将此酒精溶液加到酏基中。加入足够量的水使混合物体积达1000毫升，并且搅拌均匀。让酏剂通过石棉垫使其净化，如果需要的话，可以使用助滤剂。
注射液配方处方 克/1000安瓿活性成分 110.0注射用水，补足1100.0毫升＊实施例1标题化合物将活性成分溶解在注射用水中。将溶液通过灭菌的0.45微米膜滤器。无菌填入安瓿中(每安瓿1.1毫升)。在20磅/平方英寸(表压)蒸汽压力下，将封好的安瓿高压灭菌30分钟。
为了得到满意的效果，一般给药量每天不超过1-3个上述片剂或胶囊。一般上述酏剂的给药量为每天1-3茶匙(5cc.)，而注射液的剂量为每天1-3cc.。病症较严重时，给药剂量可以加大。
事实上对于大多数种类的用作治疗剂的化合物来说，并不是所有的化合物具有同样的生物特性。对于本发明来说，根据体内和体外研究，特别是当与先有技术中的化合物比较时发现，当通式(Ⅰ)化合物中n为2时，这些化合物是最优选的。当直接连在哌啶基部分氮原子上的苯烷基基团中的R和R1为氢时，这些化合物是较优选的。在另一个苯基基团上优选的取代基是4-甲氧基，4-甲基，3-三氟甲基，3，4-二氯，3，4-二甲氧基，3，5-二甲基，最优选的是所有的R都为氢。优选的具体化合物为α-苯基-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-苯基-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲醇，α-(4-甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-(4-甲氧基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-(3，5-二甲基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-〔3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇，以上列举的化合物中，第一个和最后一个是最优选的。
权利要求
1.制备具有通式(I)的化合物及其旋光异构体和其药物学上可接受的盐的方法，
(其中，n为2，3或4，每个R1，R2，R3和R4分别代表氢、囟素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或氨基)此方法包括(A)将具有下列通式的化合物化学还原，
(B)将具有下式的化合物
用具有下式的活性衍生物烷基化，
其中X为活性基团，优选囟素，甲苯磺酰基，甲磺酰基或功能相等的其它基团，或者，(C)将格利雅式剂(V)与具有通式(Ⅵ)的醛反应，
并将反应产物水解，其中R1，R2，R3和R4分别代表氢，C1-6烷基，囟素，CF3，-OH，C1-6烷氧基或-NH2，n是2，3或4。
2.制备具有通式(Ⅶ)的化合物
的方法，此方法包括(A)将具有下列通式的化合物化学还原，
(B)将具有通式(Ⅸ)的化合物
用具有通式(Ⅹ)的烷基化剂进行烷基化，其中取代基Ⅹ是囟素，甲苯磺酰基，甲磺酰基或功能相等的其它取代基，并且
(C)将具有通式(Ⅺ)的格利雅试剂与具有通式(Ⅻ)的醛反应，
并将反应产物水解。
专利摘要
本发明涉及到一类新的具有重要生物化学性质和药理性质的化合物。具体地说，本发明涉及到N-芳烷基哌啶甲醇衍生物，这些衍生物是有效的并具有选择性的5-羟色胺在5HT
文档编号A61P9/06GK86104408SQ86104408
公开日1987年5月20日 申请日期1986年7月1日
发明者卡尔·阿尔伯特·A, 维奇·诺尔伯特·L 申请人:默里尔多药物公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan