专利名称：：用褐藻胶制肠溶片剂的方法
技术领域：
：本发明涉及用褐藻胶制肠溶片剂的方法。在制药工业中，许多药物如麦地霉素、红霉素、阿斯匹林等在胃中的酸性介质中容易失去药效或对胃有刺激作用而导致恶心。因此，寻找在胃中不崩散而在肠道中迅速崩散的口服药物的肠溶包衣材料料一直是人们探索的课题。现有的肠溶包衣材料如苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)属合成高分子，制备时需用有机溶剂溶解，其蒸汽有毒性，易燃易爆，且包衣后质量不稳定。本发明旨在提出一种理想的肠溶包衣材料用来制备肠溶片剂。本发明的内容在于用钙化的褐藻胶作肠溶包衣材料来制备肠溶片剂。可将复盖于素片上的褐藻胶直接钙化使之成为褐藻酸钙包衣。用褐藻胶的原料制备肠溶片剂可优先采用这样的工艺将粉状褐藻胶与浆料结合后粘附于素片上，经湿润后再钙化为褐藻酸钙包衣。可选用糖浆作浆料。褐藻胶是海带制碘工业的联产品，它作为肠溶包衣材料的有效成份是褐藻酸钠(Na.Alg)。用褐藻胶作肠溶包衣材料制肠溶片剂的原理基于下述三个化学反应1.褐藻酸钠转化成褐藻酸钙的反应式中Ca.(Alg)2是褐藻酸钙。2.药品吞进胃中的化学反应即药片包上褐藻酸钙肠溶衣之后。在胃中不被胃液所溶解，与胃的酸性介质作用逐渐转化成褐藻酸，在胃中停留时间愈长，转化成褐藻酸的量愈多。式中H.Alg是褐藻酸。3.药片进入肠道后的化学反应即当药片进入肠道后肠内碱性介质将褐藻酸中和成水溶性褐藻酸钠，肠溶衣在中和过程中逐渐溶解，随即释放出药物，发挥药效。有时药片在胃中停留时间较短，或胃功能不正常的人，胃液PH值偏高，褐藻酸钙尚不能转化为褐藻酸时进入小肠后仍然可以崩解。因人的腺液胆汁，肠液均有重碳酸盐，可以使褐藻酸转化为可溶性褐藻酸盐而崩解。式中H.Alg为褐藻酸。采用本发明所提出的用褐藻胶作包衣材料制备肠溶片剂具有下述优点1.褐藻胶属天然高分子的碳水化合物，无毒性，可与明胶、琼脂、卡拉胶、糖等溶于水中，在包衣工艺上可采用干粉法，制造过程易于湿润而转化为褐藻酸钙，故不必使用易燃，对人产生毒害的有机溶剂进行稀释，也免除了防毒、防暴、防火等一系列安全设施。2.从崩解效果看，褐藻胶是目前已知肠溶材料中较理想的一种。它的崩解性主要取决于人体胃、肠的PH变化。褐藻酸钙肠溶衣在胃的酸性介质中不崩解，PH增到5时，产生膨胀，PH在6以上即崩解。3.褐藻胶经转化为褐藻酸钙形成的包衣层，具有良好的抗水性和质量稳定性，因而在自然条件下贮藏，不易产生破裂、变形或霉变。褐藻胶肠溶片的质量检测体外崩解试验褐藻胶红霉素肠溶片按中国药典1977年版及1985年版附录中肠溶片剂崩解时限检查法检查，结果见表褐藻胶肠溶片体外崩解试验五批褐藻胶红霉素肠衣片三级检验结果检验结果，崩解时限符合中国药典85年版规定2.体内崩解试验73片褐藻胶肠溶片在胃肠内崩解情况试验结果，空腹组73片，2小时在胃内崩解5片，在肠内超过1小时末崩解的有2片，即不合格的共7片，不合格率为9.59%1小时内在肠内崩解崩解66片，合格率为90.41%。为了连贯观察药片在胃、肠中的崩解情况而进行X线透视跟踪拍片，其结果如表硫酸钡肠溶片在人体胃肠中崩解跟踪实况药物稳定性试验(1)加速试验将正常包装的褐藻胶红霉素肠溶片分别置于45℃之下进行60天加速试验，然后进行药价、重量差异限度、崩解时限、性状测定，均与加速试验前无显著差异。(2)自然贮存的稳定性测定红霉素药片按普通瓶装，蜡封口在室温下保存2年后，测定其性状、崩解时限、含量等项目，结果全部符合规定下表为药品检验所对五批产品测定的综合结果。褐藻胶红霉素肠溶片、贮存2年质量检验从上表看出，褐藻胶红霉素肠溶片经保存2年后，质量仍末降低，说明药物稳定性良好。以下用红霉素肠溶片剂的制备为实施例详述用褐藻胶作包衣制备肠溶片剂的方法。图1是制备红霉素肠溶片的工艺流程图1.配方(1)红霉素片配方每10万片计(10万单位/片)红霉素100亿单位淀粉5.25公斤淀粉(冲浆10%)1.00公斤硬脂酸镁0.36公斤崩解剂(微硅)0.50公斤(2)肠溶衣配方每10万片计褐藻酸钠3.0公斤氯化钙0.3公斤蒸馏水11.4立升2.包衣工艺条件选择试验(1)褐藻胶规格选择水份(%)≤15灰份(%)16-24PH值6.5-7水不溶物(%)＜0.2重金属(PPM)≤20砷(As)(PPM)≤2粘度(厘泊)＞400细度(目)100以上(2)包衣层厚度药片外表肠溶衣层的厚度，对崩解速度不直接影响，将制成不同厚度的褐藻胶肠衣片，置人工胃液中处理2小时后，再于人工肠液中进行崩解测定，结果如表不同厚度褐藻胶肠溶衣的崩解时间比较(单位毫米·分)</tables>上表说明肠溶衣越厚崩解时间越长。因此肠溶衣的厚度最好不宜超过0.20毫米，即控制崩解时间不超过30分钟。(3)褐藻酸钙转化程度对崩解影响褐藻酸钠包衣层转化成褐藻酸钙时，所用的钙浓度将影响在肠液中的崩解速度。同样厚度的肠衣片，分别采用不同浓度的氯化钙处理时，其溶解时间见下表表不同浓度钙处理褐藻胶衣膜的崩解效果比较(单位克/升·分)</tables>上表看出钙浓度愈大，肠溶衣在人工肠液中崩解所需时间愈长，按长，按照崩解时间要求，钙浓度最好小于10克/升。(4)褐藻胶的粘度对肠溶衣强度影响褐藻胶属天然高分子产物。分子量为14，000～200，000，一般以粘度高低来选用，200厘泊以下者为低粘度，200～400厘泊为中粘度，1000厘泊以上为超高粘度，低粘度制成的衣膜容易破裂，故作为肠溶片衣宜选用400厘泊左右的中粘度褐藻胶。(5)褐藻胶的细度对衣膜质量影响褐藻胶颗粒太粗会影响衣膜的牢度与外观。故最好采用100目以上的细度为宜。由配方(1)可制得红霉素片，将粉状褐藻胶与糖浆结合后粘附于红霉素素片上，经湿润后再用氯化钙将素片上的褐藻酸钠转化成褐藻酸钙包衣，再经上糖层及打光工序即可制得成品的红霉素肠溶片剂。用麦地霉素素片取代烀顾厮仄纯芍频寐蟮孛顾爻θ芷权利要求1.一种制备肠溶片剂的方法，其特征是用钙化的褐藻胶作肠溶包衣的材料。2.根据权利要求1的方法，其特征是将粉状藻褐胶与浆料结合后粘附于素片上，经湿润后再钙化为褐藻酸钙包衣。3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于包衣的厚度不超过0.2毫米。4.根据权利要求1或2的方法，其特征是钙化褐藻胶时钙的浓度小于10克/升。5.根据权利要求1或2的方法，其特征是褐藻胶的粘度为200-400厘泊。6.根据权利要求1或2的方法，其特征是褐藻胶的粒度为100目以上。7.根据权利要求2的方法，其特征是选用的浆料是糖浆。全文摘要本发明提出用褐藻胶作为肠溶包衣原料制备肠溶片剂的方法，根据褐藻酸钙具有良好的抗酸性与碱溶性，可将粉状褐藻胶与糖浆结合后均匀地粘附于素片上经过适当的湿润后再转化为褐藻酸钙而制得肠溶片剂。文档编号A61K9/36GK1033441SQ8710114公开日1989年6月21日申请日期1987年12月11日优先权日1987年12月11日发明者黄族和申请人:福建省水产研究所