专利名称：植物血凝索外用避孕药片的制取方法
技术领域：
本发明涉及一种外用避孕药片的制取方法，这种药能应用到雌性哺乳动物的阴道中，特别是妇女的阴道中，适用于大多数育龄妇女避孕。
现有的避孕药通常有避孕针、口服避孕药、外用避孕药膜等，避孕的方法还有节育环和避孕套。这些方法只要使用得当，效果也很好。但仍存在着一些人对注射有恐慌心情，对口服药、节育环等出现的副作用或其他方法使用不方便等缺点。醋酸苯汞、硝酸苯汞及硼酸苯汞都曾经是国际计划生育联合会批准使用的杀精剂。醋酸苯汞的杀精效力极强，浓度为0.0013%即可杀死精子，但浓度在0.04%时也能将有益的阴道杆菌杀死;另外，汞剂被人体吸收后，尚可引起神经中毒病(Minanatadisease)，故一些国家已趋向不用。
烷苯聚醇醚(Alkylphenoxy Polyethoxyethanol)〔代号741〕，〔R
(OCH2·CH2)nOH〕和壬苯醇醚〔nomoxynol-g(10)〕〔代号NP-g〕，〔C9H19
(OCH2·CH2)nOH〕系具有强烈杀精子作用的非离子型表面活性剂，两者都是通过接触而碎解精子达到避孕的目的，它们是安全，有效的避孕药物，由于都是人体激素，所以在使用过程中则存在有副反应，局部有刺痛，阴道分泌物增多，局部搔痒，月经失调，腹痛，腰痛，过敏反应，致癌，致畸，致突变等等不足之处。已申请的中国专利CN87102647号专利申请案，由于是人体激素药，所以也有不少副作用。
本发明的目的是为了消除节育夫妇在思想上的顾虑和对使用药、器等产生副作用的痛苦，不良反应或其它方法造成的麻烦，使节育者能安全有效、轻松愉快，毫不费事地避孕，有利于计划生育而发明的一种令人乐用，容易接受的避孕药。
本发明的目的是以如下方式来实现的植物血凝素外用避孕药片的配方为每1000片含植物血凝素(下称PHA)是主药(占重量)0.0274%，蛋白淀粉(占重量)0.1517%，硼酸(占重量)0.0366%，硬脂酸镁(占重量)0.0110%，碳酸氢钠(占重量)0.1425%，十二烷基硫酸钠(占重量)0.0055%，基础粒(占重量)0.6252%。首先将新鲜的鸡蛋白用淀粉吸收后置于65℃下干燥成颗粒状，再取一份鸡蛋白颗粒与二份淀粉混合，磨粉100目过筛，制成蛋白淀粉;再将枸檬酸二氢钠(占重量)0.3610%、十二烷基硫酸钠(占重量)0.0086%和淀粉(占重量)0.6304%充分混合，加入适量的新鲜鸡蛋白为粘合剂和发泡剂充分搅拌，在60～65℃以下干燥制成基础粒，磨粉12～14目过筛，备用;按1000片处方量精密称取处方中的各种材料，取细度为60～90目的PHA，细度为100目的蛋白淀粉，细度为80目的硼酸，细度为60目的碳酸氢钠，细度为40目的十二烷基硫酸钠，细度为80目的硼酸，细度为60目的碳酸氢钠，细度为40目的十二烷基硫酸钠，细度为12～14目的基础粒，细度为40目的硬脂酸镁，放置在容器中，一边沸腾，一边干燥，将它们充分拌匀后过筛，用12m/m平面园形模圈冲质成片剂，也可用环型或椭园型等冲模冲压成片剂。药片用塑料纸或其它容器包装好，使用时将药片取出，放置在女性阴道后穹窿处，待药片溶解后再行房事，便可避孕。药片的PH值为5.5～6.5。
本发明的优点是使用安全、简便，且用药量微小(1片药含PHA20mg，而“741”外用避孕药含主药50mg)，有效期长，无任何副作用;植物血凝素是一种免疫促进剂，能治疗多种疾病，增强人体的免疫能力;使用时能增强性生活快感，人们乐意使用，停药后能自然恢复生育。由于PHA能明显地激治小淋巴细胞转化为淋巴母细胞，继而分裂增殖，同时释放多种淋巴因子，提高巨噬细胞活性;PHA直接刺激T细胞的免疫功能，同时又能调整体液免疫功能;PHA能刺激骨髓造血功能，保护或提升白细胞，增强患者抗感染能力;PHA外用避孕药具有一药多用等优点，而其它任何药则没有这种作用。
植物血凝素外用避孕药片的机制是植物血凝素(Phytoclgglu-tiain)(简称PHA)是从红肾豆(PhaseolusValgaris)中提取的一种糖蛋白，将PHA加入营养的淋巴细胞中能激活淋巴细胞转化，即使小的静止的细胞变为大的似发芽细胞，最终可导致分裂;将PHA用于治疗再生障碍性贫血，可获得一定的疗效;把PHA用于治疗转移的肺癌，可使病灶缩小，故PHA作为一种疫苗，对各种癌症可以进行免疫治疗，获得不同程度的疗效;PHA制成冻干注射剂，可以治疗顽固性白血病，PHA作外用避孕药，过去没有用，也没有报道。将PHA用Baker氏液溶解并使成不同浓度的溶液，如5mg/0.5ml，25mg/0.5ml，1.25mg/0.5ml，1mg/0.5ml，0.5mg/0.5ml，0.25mg/0.5ml，将上述溶液与等量的精液混合，摇匀，立即取样镜检，发现PHA浓度在0.5mg/0.5ml以上的溶液中(包括0.5mg/0.5ml在内)的精子全部凝集，在0.5mg/0.5ml浓度以下的溶液中的精子大部分被凝集，故PHA的最佳用量为5mg，超过这个用量，不会有什么危险，但会提高药品的成本。PHA是一种糖蛋白，它能与精子(或其它细胞)表面受体蛋白的一定糖残基以非共价键专一结合，从而使精子凝集在一起，达到避孕的目的。5毫克PHA能使一男子一次射精时排出的全部精子(约5ml精液)凝集(在室温下，约5小时凝集)直至死亡。
淀粉为白色细微的粉末，不溶于水与乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，能吸水而不潮湿，但遇水膨胀，遇酸或碱在潮湿状态及加热情况下逐渐被水解而失去其膨胀作用(在水中热至62～72°则糊化)。淀粉产量大，价廉，是很好的稀释剂，吸收剂和崩解剂。
蛋白是粘合剂，使颗粒润湿，发挥其粘合性，利于颗粒结合和压成片剂;蛋白也是发泡剂，可使药片在使用时，发泡细，时间长，利于药粒分布均匀。
碳酸氢钠和枸檬酸二氢钠是崩解剂，两者混合作为片剂的辅料，遇水时产生二氧化碳气泡而使片剂崩解。
十二烷基硫酸钠是表面活性剂和发泡剂，增加药物的润湿性，因而促进水的透入，使二氧化碳气泡细小，使药物均匀分布在大量泡沫中。
硬脂酸镁是滑润剂，为白色粉末，比滑石粉细腻轻松，有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离。本品滑润性能强，为疏水物，对吸湿性的颗粒很有效。药物成干燥颗粒在压片前须加滑润剂，其目的在于使颗粒润滑，增加和控制颗粒的流动性，减少与冲模的摩擦和粘连以及使片剂的剂量准确，光亮美观。
硼酸为可溶性滑润剂，还有调节PH值的作用。
实施例一
动物解剖观察和镜检组织切片结果(表二)
注阴道前段为尿道口处，中段为阴道中部，宫颈处为后段。
从表一、表二得出，PHA作为外用避孕药是安全的。
实施例二对30对夫妇参加房事试验(表三)附表房事后精子凝集效果检测
附注1、√，表示精子全被凝集。
2、少活大√，表示绝大部分精子被凝聚，少数精子能自由活动。
3、○，表示未查到精子。
从表三的试验看女子年龄在25～40岁之间，35岁以下者27人，40岁3人，房事后(约10～15分钟)，用消毒过的吸管从阴道的后穹窿和宫颈管处取精液样品镜检，在高倍镜镜下(400X)，看10个视野，观察精子凝集情况。30例房事试验中，一例见大部分精子被凝集，有2%左右的精子能自由运动，此例未采取避孕措施，后来有月经，过一段时间再进行房事试验，取样镜检，精子全被凝集;另一例见大部分精子被凝集，少部分精子游动，其余28例受试者的精子全部被凝集，PHA外用避孕药(也可称酸粒)的避孕有效率达到96%以上，符合一般外用避孕药的要求。为了解精子在女性生殖器内的存活情况，又做了一例房事试验，房事后取样镜检，查精子1140个，见精子全部被凝聚，4小时后再取样镜检，见精子凝集、死亡。据31例受试妇女主诉，没有任何不适，未发现阴道充血，红肿及宫颈水肿等现象。
将PHA注入大鼠阴道内，PHA很快通过阴道粘膜吸入体内。从阴道冲洗液的放射性变化可以看出，给药后一小时冲洗液的放射性仅占总投入量的1.38%，也就是说占总投入量的98.6%PHA已被阴道组织所吸收。
给药后一小时测量各脏器的放射性，其中以肾为最高，其次为子宫、卵巢，其他组织中的放射性相差不大，组织中的放射性高峰出现的时间与血液同步。给药2小时是血液放射性的高峰，每毫升血液的放射性占总投入量的0.314%，8小时已降到约为高峰时的一半(0.154%)，7天时仅为高峰期的7.3%。
药物经尿和粪排泄，尿中的放射性在第一天约占尿排出总量的58.7%，第一天和第二天累计约占尿排出总量的76.2%，第一天至第三天累计约占尿排出总量的85.9%，第三天后仅占排出总量的14.1%。
放射性从粪排出，第一、二天比从尿排出的要慢，一天仅占粪排出总量的37.7%，第一、二天累计约为粪排出总量的63%，第一天至第二天累计为粪排出总量的86.3%，第三天后排出的速度放慢，仅占排出总量的13.7%。在尿和粪排出的总量中，尿占排出总量的59.8%，高于粪排出的量(粪排出仅占总量的40.2%，经阴道粘膜吸收的PHA可在前三天内大部分被排出。
艾姆斯(Ames)试验，该试验是新药的致突变试验。选用鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型，突变菌株TA98、TA100和TA97、TA102，分别用掺入法及点碱法，结果点碱法及掺入法与对照皿比较，均未见回变菌落数明显增加，在本试验条件下，未发现受试物(PHA)有致突变作用，而已知阳性物呈阳性结果。
权利要求
1.一种植物血凝素外用避孕药片的制取方法，其特征在于方法中的外用避孕药有植物血凝素(以下简称PHA)、蛋白淀粉、硼酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠、基础粒及硬脂酸镁组成，药片的制取步骤a、将新鲜的鸡蛋白用淀粉吸收后，置于65℃下干燥制成颗粒状，再取一份鸡蛋白颗粒与二份淀粉混合，磨筛制成细度为100目的蛋白淀粉；b、把枸檬酸二氢钠(占重量)0.3610%，十二烷基硫酸钠(占重量)0.0086%和淀粉(占重量)0.6304%充分混合，再加入适量的新鲜鸡蛋白为粘合剂和发泡剂充分搅拌，在60～65℃以下干燥，制成细度为12～14目的基础粒；c、按1000片处分量精密称取各种材料，取细度为60～90目的PHA(占重量)0.0274%，细度为100目的蛋白淀粉(占重量)0.1517%，细度为80目的硼酸(占重量)0.0366%，细度为60目的碳酸氢钠(占重量)0.1425%，细度为40目的十二烷基硫酸钠(占重量)0.0055%，细度为12～14目的基础粒(占重量)0.6252%，细度为40目的硬脂酸镁(占重量)0.0110%，放置在容器中，一边沸腾，一边干燥，过筛，干燥，过筛，用12m/m平面园形模圈冲压成片剂。
2.根据权利要求1所述的外用避孕药片的制取方法，其特征在于药片的PH值在5.5～6.5范围内。
3.根据权利要求1所述的外用避孕药片的制取方法，其特征在于药片还可以用环型或椭园型等冲模冲压成片剂。
4.根据权利要求1所述的外用避孕药片的制取方法，其特征在于药片用塑料纸或其它容器包装，使用时，将包装撕开，取出药片，将药片放置于女性阴道后穹窿处，待药片溶解后再行房事，便可避孕。
全文摘要
本发明提供一种外用避孕药片的制取方法，这种药能应用到雌性哺乳动物的阴道中，特别是妇女的阴道中，适用于大多数育龄妇女避孕。
文档编号A61K9/20GK1035243SQ88106169
公开日1989年9月6日 申请日期1988年8月16日 优先权日1988年8月16日
发明者涂喜庆 申请人:广东省计划生育科学技术研究所