专利名称：L-二羟基苯丙氨酸衍生物或其酸加成盐、其生产方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的L-二羟基苯丙氨酸衍生物，更具体地讲涉及在医疗领域中，特别在治疗叫作帕金森氏疾病或帕金森综合症的各种疾病中有用的新的L-二羟基苯丙氨酸衍生物或其酸加成盐、其生产方法及其用途。
作为多巴胺前体，人们研制出L-二羟基苯丙氨酸(即L-多巴)以补充帕金森氏疾病病人脑中缺乏的多巴胺，而且是本领域中现在一般情况下首先选择的药物。但是，长期用L-多巴治疗有各种问题，例如运动原波动、作用期短和丧失药物作用性等等。长期用L-多巴治疗后在帕金森氏病病人身上看到的最普通的运动原波动，可能是运动障碍和终止剂量(end-of-dose)恶化(“变小”)。运动障碍是指异常和无意的运动，例如在颌部、四肢和颈部等处观察到的常常在投药L-多巴后1-2小时出现的午蹈症和手足徐动症。这些运动障碍与L-多巴的剂量和血液浓度有关，所以它们通过减少每个单剂量或增加投药频率得到充分控制。所说的终止剂量恶化是指随着疾病的短期缓解或加重，运动原重复波动，它们与血液中L-多巴浓度是并行的。更小和更高频率剂量的L-多巴，通常改善病人经受的终止剂量恶化。据认为，例如作用期短或另一种药物引起的运动原波动等其他问题，是由于L-多巴从血液中迅速消失引起的(参见“Eur.J.Clin.Pharmacol.”第25卷，第69页，1983年和“Experientia”，第40卷，第1165页，1984年)。为了解决上面的问题，关键的问题是抑制L-多巴在血液中的浓度快速增加並且在较小的波动下长期保持L-多巴在血液中浓度(参见“Neurology”第34卷第1131页，1984年和第36卷，第739页，1986年，以及“N.Eng.J.Med.”第30卷第484页，1984年)当将L-多巴本身给病人投药后，L-多巴的血液浓度迅速增加然后减少，因此很难应付上述的问题。鉴于此，每天投药L-多巴时常高达七次或者连续进行静脉注射。然而，这些处置方法对病人的确是很大负担。
为了生产各种L-多巴衍生物，尤其是生产能够在体内转化为L-多巴的L-多巴的前体药物(Prodrug)，迄今为止人们做了许多尝试。然而，尚未在临床上使用为达到长期保持L-多巴的血液浓度和长期有效性而成功地被设计的L-多巴前体药物〔见“J.Med.Chem.”，第20卷1435页，1977年;同上第29卷687页，1986年;“Eur.J.Med.Chem.”，第20卷459页，特开昭47-9567(英国专利第1347375号)，特开昭47-31949和特开昭48-72150(英国专利第1378419号)以及美国专利第3939253号〕。
本发明目的在于通过抑制投药L-多巴时血液中L-多巴浓度的迅速和过度增加引起的不利反应，长时间保持血液中L-多巴的临床上有效浓度和在较小波动下获得L-多巴的有益的药物动力学特性来解决在L-多巴治疗中存在的那些问题。
为了解决上述问题，本发明人等深入研究了L-多巴前体药物的制备，而且发现由下面的式〔Ⅰ〕所代表的L-多巴邻苯二酚单酯，口服后不会使血液中的L-多巴浓度出现迅速和过分的增加，能长时间保持L-多巴在血液中的临床有效浓度而且在较小波动的条件下呈现出一种有益的L-多巴的药物动力学特性。基于所说的发现完成了本发明。
也就是说，本发明提供一种新颖的L-多巴衍生物及其酸加成盐，其制造方法以及其在治疗帕金森氏疾病中的用途。所说的L-多巴衍生物由式〔Ⅰ〕表示
式中R1和R2中一个表示氢原子，另一个表示式R-CO-的基团，而其中的R表示烷基、链烯基、任意取代的环烷基、任意取代的苯基、任意取代的芳烷基、低级烷氧基或者任意取代的芳烷氧基。
在本说明书和附在其后的权利要求以及其适当实施例中使用的各个术语说明如下。
所说的“烷基”可以是直链或支链烷基、其实例是C1-C19烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基，异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和2，4，4-三甲基戊基。在这些烷基中，C2-C5的支链烷基、例如异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、仲戊基、叔戊基和新戊基是特别优选的同时，作为直链烷基、C4-C15烷基，尤其是C7-C13烷基，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基是特别优选的。
所说的“链烯基”也可以是支链的，其实例是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1，3-丁二烯基、8-十七碳烯基、8，11-十七碳二烯基、8，11，14-十七碳三烯基和4，7，10，13-十九碳四烯基等那样的C2-C19的链烯基。
所说的“任意取代的环烷基”实例是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。C3-C7的环烷荃。这些环烷基可以有一或两个从C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤原子中选出的取代基。如此取代的环烷基的具体实例有1-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、1-甲基环丁基、2，2-二甲基环丁基、1-甲基环戊基、2，2-二甲基环戊基、1-甲基环己基，2，2-二甲基环己基，1-甲基环庚基和2，2-二甲基环庚基。因此，本发明中“任意取代的环烷基”的优选实例是可以被一或二个C1-C4烷基取代的C3-C6的环烷基，特别是可以被一个C1-C4烷基取代的C2-C5的环烷基，例如环丙基、1-甲基环丙基、环戊基、1-甲基环戊基、环己基或1-甲基环己基。
在所说的“任意取代的苯基”中，在其苯环上可以存在一或二个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤原子中的取代基。这种任意取代的苯基实例是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧苯基、4-氯苯基和4-氟苯基。在这些基团中，苯基是特别优选的。
在所说的“任意取代的芳烷基”中，任意被取代的苯基部分通常包括具有上述含意的被任意取代的苯基烷基，其实例是苄基、4-甲基苄基、4-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、4-氯苄基、苯乙基和α-甲基苄基等C7-C12的芳烷基。在这些基团中，特别优选的是苄基。
所说的“低级烷氧基”可以呈直链或支链状，其实例有诸如甲氧基，乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等C1-C6的烷氧基。
所说的“任意取代的芳烷氧基”的被任意取代的芳烷基部分具有上述含意，其实例有例如苄氧基、4-甲基苄氧基、2-甲氧基苄氧基、2-氯苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-氯苄氧基、苯乙氧基和α-甲基苄氧基等C7-C12的芳烷氧基。
所说的“卤原子”实例有氟、氯、溴和碘。
在上面的式〔Ⅰ〕中，R1和R2中只有一个是酰基(R-CO-)，另一个是氢原子。在本发明中，优选其中R1是氢原子和R2是酰基(R-CO-)的式〔Ⅰ〕化合物，即式〔Ⅰ-a〕化合物
其中R定义如上。
由本发明提供的式〔Ⅰ〕化合物之优选实例，包括其中的R是C3-C5支链烷基、C4-C15直链烷基、或者可以被一或二个C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基的式〔Ⅰ〕化合物。特别优选其中R是C3-C5支链烷基或者可以被一个C1-C4烷基取代的C3-C6环烷基的式〔Ⅰ〕化合物。
更优选的化合物是其中R为叔丁基、环丙基或1-甲基环丙基的式〔Ⅰ〕化合物。
式〔Ⅰ〕化合物可以以存在的氨闲纬傻乃峒映裳涡问酱嬖凇Ｕ庵炙峒映裳卫缬形藁幔ㄈ缪嗡帷⑶怃逅帷⑶獾馑帷⒘蛩帷⑾跛帷⒏呗人岷土姿幔┘映裳魏陀谢幔ㄈ缍约妆交撬帷⒈交撬帷⒓谆撬岷腿宜幔┘映裳巍Ｌ乇鹩叛∫┪锸视玫乃峒映裳巍 本发明提供的式〔Ⅰ〕化合物及其盐，可以利用使可以被保护的L-多巴与式〔Ⅱ〕所表示的酰化剂反应。
(其中Q表示离去基团，而且R定义如上)然后除去存在的保护基，而且必要时把生成的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物转变成其酸加成盐的方法制得。
这里所说的“可以被保护的L-多巴”是指由式〔Ⅲ〕表示的L-多巴
其中作为L-多巴的反应性官能团，羧基、氨基、和/或存在于邻苯二酚部分的两个羟基之一(即不希望酰化的羟基)可以用肽化学领域中本身已知的保护基加以保护。例如，氨基保护基的实例有苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基和对硝基苄氧羰基;羧基保护基的实例有苄基、二苯甲基、对硝基苄基、叔丁基和烯丙基;羟基保护基的实例有苄基、甲氧甲基、苄氧羰基和叔丁基二甲基硅烷基。
利用肽化学领域中的通常方法，可以把上述保护基引入式〔Ⅲ〕的L-多巴中。
然而，通过选择酰化剂量和其他反应条件，在不保护L-多巴的反应性官能团条件下使式〔Ⅲ〕的L-多巴与式〔Ⅱ〕的酰化剂之间反应也是完全可行的。自然，从方法的经济观点着眼，使用未保护的L-多巴是合适的。
另一方面，在式〔Ⅱ〕酰化剂中的离去基团(Q)可以是形成羧酸酯的反应性衍生物(如卤化物或酸酐)之酸残基，其实例是卤原子(如氯、溴和碘)和酰氧基(如乙氧羰氧基，乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、环丙烷羰氧基和2-甲基环丙烷羰氧基)。
例如在大约-20～约100℃，优选大约-10～约70℃反应温度下，在对反应无不利影响的溶剂中，例如在二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、三氟乙酸或其混合物中，可以完成在可以被保护的L-多巴和式〔Ⅱ〕酰化剂之间的反应。虽然此反应受酰化剂种类、反应温度和溶剂种类影响，但是反应通常在30分～48小时后完成。
式〔Ⅱ〕酰化剂的数量取决于作为原料的L-多巴是否被保护或者酰化剂种类和反应的条件。一般情况下，相对于每摩尔可以被保护的L-多巴，此量可以为0.8-10摩尔。
特别是当使用在邻苯二酚部分有两个未经保护羟基(L-多巴的羧基和/或氨基可以被保护)的L-多巴作原料时，相对于每摩尔L-多巴的式〔Ⅱ〕酰化剂量以大约0.9～1.1摩尔为宜，以便抑制邻苯二酚部分的双酰化反应，而且优选使用基本等摩尔量的所说酰化剂。
当使用具有未保护氨基(羧基和/或一个羟基可以被保护)的L-多巴，尤其是未保护的L-多巴作原料时，在至少1摩尔(优选1.1-10摩尔)的酸/摩尔所说L-多巴存在下进行此酰化反应是方便的，所说的酸实例是无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸和磷酸)和有机酸(如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸)。
另一方面，使用具有被保护氨基的L-多巴作原料时，最好在碱存在下进行酰化反应。碱的实例有氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠之类无机碱，以及三乙胺和吡啶之类有机碱。碱量未特别限定，一般情况下，每摩尔所说L-多巴大约1-2摩尔碱是合适的。
作为向此反应体系中加入原料的具体方法，采用必要时向通过溶解或悬浮在上述溶剂中可以被保护的L-多巴所得到的溶液中，加入碱或酸，而且在搅拌下于10分至1小时期间内滴加酰化剂的方法。如果必须事先制备酰化剂，适用的方法是将可以被保护的L-多巴之溶液或悬浮液滴加到事先制备的酰化剂中。
当按上述方法制得的本发明的式〔Ⅰ〕最终化合物中存在保护基时，利用适于除去所说保护基的公知方法除去所说的保护基。例如，当L-多巴中的羧基、氨基或邻苯二酚部分的一个羟基由苄基、苄氧羰基或硝基苄基保护时，在披钯木炭之类加氢催化剂存在下通过催化还原可以除去此保护基。当L-多巴的反应性官能团由叔丁基、甲氧甲基、叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅烷基等保护时，在例如水、四氢呋喃、乙酸乙酯或苯甲醚等溶剂中用盐酸或三氟乙酸等酸处理可以将其除去。
按上述方法形成的本发明式〔Ⅰ〕的最终化合物，可以用本身已知的方法从反应混合物中分离或纯化。例如，向反应混合物中加入乙醚，石油醚、己烷或异丙醚之类有机溶剂使结晶析出。过滤收集结晶后，用水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚或者其混合物进行重结晶。或者当产物是酸加成盐时，将结晶溶解在或者悬浮在水中，用氢氧化钠或氢氧化钾等碱调节PH至5-6。过滤收集结晶，而且如果需要，则用水-异丙醇溶剂重结晶。或者向反应混合物中加入乙醚，石油醚，己烷或异丙醚使之沉淀。将此沉淀溶于水中后，将溶液倒入DiaionHP-20R(三菱化学工业株氏会社产品的商品名)或AmberliteXADR(Amberlite产品的商品名)之类非极性吸附树脂柱中，然后浓缩洗脱液得到产品。随后用重结晶加以纯化。顺便指出，必要时可以把上面的方法适当组合。
需要时，通过上述的无机酸或有机酸处理，可以将按上法制得的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物转变成其酸加成盐。
生产本发明化合物时作为原料使用的L-多巴，可以容易地按照在例如“Chem.PharmBull.”第10卷657页(1962)、“Helv.Chim.Acta”第56卷第1708页(1970)和特开昭47-9576(英国专利1347375号)中所述的方法制得。
用上述方法制得的本发明式〔Ⅰ〕化合物，即L-多巴单O-酰基产物，通常是呈结晶状态的单3-O-酰基产物或4-O-酰基产物，然而在溶液中，所说的酰基易于在3位和4位的羟基之间移动，所以有时是以3-和4-位O-异构体的混合物形式存在。
本发明的L-多巴单O-酰基产物或其酸加成盐具有抗帕金森氏疾病的优良活性，因此可以用作帕金森氏疾病的治疗剂。使用本发明的L-多巴单O-酰基产物作为所说的治疗剂时，将所说的化合物制成通常的药物制剂，其中同时含有此化合物和适于口服或非肠道投药的有机或无机载体或稀释剂。所说的药物制剂可以口服或非肠道给药。此药物制剂可以含有一般的有机或无机无毒非活性载体或稀释剂。例如明胶、乳糖、蔗糖、二氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、谷物淀粉、微晶石蜡、白软石蜡、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钠、无水磷酸钙、羟丙基纤维素、山梨醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯胶，丙二醇或聚亚烷基二醇。此药物制剂可以采用普通的固体投药剂型(如带或不带糖衣的片剂、栓剂或胶囊剂)或普通的液体投药剂型(如溶液、悬浮液或乳液)。这些药物组合物可以经受普通的药物处理(如灭菌)和(或)含有防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐类和缓冲剂。
将制剂制成含有1-99(优选约25-95%)重量%式〔Ⅰ〕的活性成份和1-99(优选约5-75%)重量%惰性载体或稀释剂。
所说的制剂还可以含有适于内科治疗的其他物质，例如具有抑制L-多巴外围脱酸作用的L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂，如(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(通用名卡别多巴，Carbidopa)和D.L-丝氨酸-2-｛(2，3，4-三羟苯基)甲基｝酰肼(通用名羟苄丝肼，benserzide)。在每摩尔式〔Ⅰ〕的L-多巴衍生物或其酸加成盐中，一般可以含1-1/1515(优选1/2-1/10)摩尔的这种L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂。
使用本发明的L-多巴单O-酰基产物作为治疗帕金森氏疾病的药剂时，投药的剂量和范围随病人的症状程度，年令和体重而变，而且若使用了其他药剂，还随其他药剂的种类而变。一般情况下，给成年病人口服此药时，每天一次的剂量为0.5-50毫克/千克体重，或将此剂量分成几部分是合适的。
下面介绍本发明化合物的试验例，以便具体说明其有效性。
在以下试验例中引用的
如下图1说明给试验鼠经口服投药L-多巴后L-多巴血液浓度随时间的变化。
图2说明给鼠经口服投药化合物A后L-多巴血液浓度随时间的变化。
图3说明给鼠口服化合物B后L-多巴的血液浓度随时间的变化。
图4说明给警犬经口服投药L-多巴后L-多巴血液浓度随时间的变化。
图5说明给警犬口服化合物A后L-多巴的血液浓度随时间的变化。
图6说明给警犬口服化合物B后L-多巴的血液浓度随时间的变化。
图7说明给鼠静脉注射化合物A(O)和L-多巴(·)后L-多巴的血液浓度随时间的变化。
图8说明按照就地结扎环法(aninsituLigatingLoopmethod)在鼠小肠腔中注射化合物A后化合物A(△)和L-多巴(O)量以及注射L-多巴后L-多巴(·)量随时间的变化。
图9说明按照就地结扎环法在鼠小肠组织中注射化合物A后化合物A(△)和L-多巴(O)量以及注射L-多巴后L-多巴(·)量随时间的变化。
在下面的实验例中所用的药物具有以下含意化合物A4-O-新戊酰基-L-多巴;
化合物B4-O-(1-甲基环丙烷羰基)-L-多巴。
试验例1给鼠口服药物后L-多巴的血液浓度测量事先使七～八周的SD一种雄鼠(n＝4)禁食18小时;在10毫克/千克体重(按L-多巴计算为10毫克当量/千克体重)剂量下给鼠口服一种制剂(在含0.5%羧甲基纤维素钠和0.1%吐温80的20毫升水中，溶解或悬浮20毫克L-多巴作为对照药，或者溶解或悬浮等摩尔量每一种试验药物和4毫克卡别多巴，用这种方法制成的制剂)。投药后立即，或者经过15、30、60、90、120、150、180、240、300或360分钟，通过在试验前三天预先插入的颈动脉插管，用经肝素处理过的玻璃毛细管收集120微升血液。立即对血样进行离心分离(3000转/分，10分钟，4℃)，向40微升得到的血浆中加入160微升0.5N高氯酸水溶液(其中含0.1%EDTA二钠盐和0.05%谷胱甘肽)，离心分离此混合物(10，000转/分，10分钟，4℃)，以除去蛋白质。所得上清液中L-多巴浓度，使用电化学检测器的高效液相色谱〔HPLC;柱Nucleosilc18(5微米)250mmx4.6mmφ;移动相0.1M柠檬酸/0.1M柠檬酸三钠＝1/2，其中含有0.1mM柠檬酸二钠盐;流动速度0.8毫升/分，所加电压600mV〕法测定。
结果示于图1-4中。与作为对照药的L-多巴相比，口服试验药物后未观察到血液中L-多巴浓度迅速增加或降低，而且保持时间显著延长，这表明具有一种临床有利的血液浓度特性。而且在该情况下，试验药物血液曲线(AUC)下的面积也比L-多巴的高。
试验例2狗口服药物后L-多巴血液浓度的测量事先使警犬(n＝4)禁食20小时，给狗投药之前15分钟为之静脉注射0.05毫克/千克剂量的氟哌啶醇，在2.0毫升/千克(按L-多巴计算为10毫克当量/千克)剂量下，经口腔导管给狗投药一种药物制剂，此制剂是将1.00克作为对照药的L-多巴，或者等摩尔量的每种试验药物与0.2克卡别多巴一起悬浮在含0.5%羧甲基纤维素钠和0.1%吐温80的200ml水中制成的。投药后立即，或者经15、30、60、90、120、180、240、360或480分钟后经由头静脉用肝素处理过的注射器收集1毫升血样。此血样按试验例1的方式处理，然后测定L-多巴的血浓度。
结果示于图5-7中，与作为对照药的L-多巴相比，口服试验药物后的L-多巴的血浓度未观察到迅速增加或消失，而且维持时间显著延长，表明具有一种临床上有利的血浓度特性。此外，在此情况下试验药物血液曲线(AUC)下的面积也高于L-多巴的面积。
试验例3鼠静脉注射药物后L-多巴血浓度的测量事先使七～八周的SD种雄鼠(n＝3)禁食18小时，将20毫克作为对照药的L-多巴或等摩尔量化合物A溶解在含50%丙二醇的生理食盐水中至浓度为10毫克/毫升，然后将得到的溶液在10毫克当量/千克(按L-多巴计算)剂量下给鼠静脉投药。投药后立即，或者经过5、15、30、45、60、120、150、180或240分钟后，用经肝素处理过的玻璃毛细管经过在试验前三天事先插入的颈动脉插管收集120微升血样。血样按试验例1的方法处理，然后测定L-多巴的血浓度。
结果示于图8。静脉投药后，化合物A在体循环中迅速而完全地水解为L-多巴。在此情况下，据估计转化率达到100%，这意味着化合物A具有高生物药效率和低毒性，具有适于作L-多巴前体药物的性质。
试验例4鼠小肠腔和组织中L-多巴浓度的就地结扎环法测定试验前使八周的雄鼠(n＝3)禁食过夜，然后在乙醚麻醉下切开腹部。在腹腔结扎一个8厘米长的急性环，将化合物A(1.47毫克)或1.00毫克L-多巴作为对照药同时与0.4毫克卡别多巴一起悬浮在0.5毫升0.5%的羧甲基纤维素钠中，将此悬浮液注射在所说的环中。重新将此环放回到腹腔中，然后缝合好刀口。经过固定时间后，再次取出此环，用冰冷却的生理食盐水充分洗涤环内容物。小肠组织用含盐酸的乙醇匀浆，乙醇量为组织量的19倍。适当稀释洗液和匀浆的上清液(3000转/分，10分钟，4℃)。分别按照试验例1和下述方法测定所得溶液中的L-多巴浓度和化合物A浓度。向此溶液中加入0.5倍体积的邻苯二醛试剂〔制法为在200微升甲醇和800微升81mM硼酸缓冲液(PH8.0)形成的混合物中溶解8毫克邻苯二醛和8毫克N-乙酰半胱氨酸〕生成化合物A的萤光衍生物。用带萤光检测器的高效液相色谱〔柱Zorbax C8(5μm)，250mmX4.6mmφ;移动相含有甲醇的McIlvaine缓冲溶液;移动速率1.0毫升/分;检测波长激发光340nm/发射光450nm〕测定样品中化合物A浓度。
结果示于图9和10中。投药化合物A后在小肠的腔中(洗涤液)和组织中(匀浆)的L-多巴量，与投药L-多巴后的相比，在波动较小的情况下保持更长的时间。而且由于浓度保持得低，所以可以预期到消化系统的肠胃付作用减小，如噁心、呕吐、食欲缺乏和溃疡等临床使用L-多巴时出现的问题减少。
试验例5急性毒性(1)口服将每种试验药物悬浮在含有0.1%吐温80的0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，为每只ddy种雄鼠(体重24-31克，n＝5)经口投药，观察投药后一周内的死亡率。试验化合物(A和B)的毒性极低，LD50值在两种情况下均为6克/千克或更高。口服作为对照药的L-多巴时，其LD50值为3.2克/千克。
(2)腹膜内投药将每种试验药物悬浮在经灭菌的生理盐水中，为ddy种雄鼠(体重24-29克，n＝5)经腹膜内给药，然后观察投药后一周内的死亡率。
试验化合物(化合物A)的毒性很低，即使在1800毫克/千克剂量下也未观察到腹膜内投药后出现死亡现象。但是在1250毫克/千克剂量下腹膜内投药作为对照药的L-多巴后，五只鼠中有两只死亡。经腹膜内投药1800毫克/千克剂量的L-多巴后，试验鼠全部死亡。
下面的实施例将更详细地说明本发明。
实施例1将3克L-多巴悬浮在50ml四氢呋喃中，搅拌和用冰冷却到5-10℃条件下加入1.5ml70%高氯酸水溶液，制成均匀溶液。向此溶液中滴加9.00ml新戊酰氯，然后使反应在室温进行24小时，向反应混合物中加入200ml石油醚，倾泻法分离沉淀后将其溶解在100ml水中。将此溶液倾入DiaionHP-20柱中(柱容量约100ml)，用水洗涤柱至洗脱液为中性为止。通入40%甲醇水溶液洗脱产物，浓缩含最终产物的馏份(约50ml)，然后在冰室中放置过夜。过滤收集产物，用10%异丙醇水溶液重结晶后得到2.91克(产率68%)4-新戊酰-L-多巴(化合物A)。
熔点228-230℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3178，2980，1743，1635，1590，1521，1440，1419，1302，1242，1137;
质谱(FAB)m/Z282〔M++1〕
于含氯化氢的甲醇中测量核磁共振谱时，此化合物给出单一化合物的信号，然而当此化合物存在于中性甲醇之中时，是3-(4-羟基-3-新戊酰氧)苯基-L-丙氨酸和3-(3-羟基-4-新戊酰氧)苯基-L-丙氨酸的混合物。
核磁共振(CD3OD)δ1.35(9H，S)，2.90+2.91(1H dd×2，J＝14.4Hz和8.9Hz)，3.23+3.26(1H dd×2，J＝14.4Hz和4.4Hz)，3.72+3.73(1H，dd×2，J＝8.9Hz和4.4Hz)，6.76+7.03(1H dd×2，J1＝8.3Hz和1.9Hz，J2＝7.9Hz和2.2Hz)，6.89(1H，d×2，J1＝8.3Hz，J2＝9.9Hz)，6.88+6.90(1H，d×2，J1＝1.9Hz J2＝2.2Hz)实施例2使用3.00克L-多巴，1.5ml70%高氯酸水溶液和10.0克1-甲基环丙烷羰基氯作原料，在45℃下使反应进行2小时。然后按实施例1的方式进行同样处理，得到3.00克(产率70.7%)4-O-(1-甲基环丙烷羰基)-L-多巴(化合物B)。
熔点228-230℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3178，2974，1734，1635 1521，1443，1419，1146，质谱(FAB)m/Z280〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.89(2H，dd，J＝3.9和6.9Hz)1.41(3H，S)，1.42(2H，dd，J＝3.9和6.9Hz)
3.03+3.05(1H，dd×2，J＝14.5和8.1Hz)，3.25+3.27(1H，dd×2，J＝5.1和13.1Hz)，4.17+4.19(1H，dd×2，J＝8.1和5.1Hz)6.86-6.95(2H，m)，6.77+7.03(1H，dd×2，J1＝2.3和8.7Hz，J2＝8.4和2.3Hz)实施例3使用1.00克L-多巴、0.5ml70%高氯酸水溶液和3.00克环丙烷羰基氯作原料，以及用20ml四氢呋喃作溶剂，在室温下使反应进行1小时。然后按实施例1进行同样处理，得到0.46克(产率17.0%)4-O-环丙烷羰基-L-多巴(化合物C)。
熔点238-240℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3196，1746，1662，1608，1575，1443，1413，1386，1354，1245，1149;
质谱(FAB)m/Z266〔M++1〕核磁共振(CD3OD/Dcl)δ1.04-1.10(4H，m)，1.86-1.94(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝14.3和8.6Hz)3.28(1H，dd，J＝14.3和5.1Hz)，4.23(1H，dd，J＝8.0和5.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.2和2.3Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.3Hz)6.96(1H，d，J＝8.2Hz)实施例4使用1.00克L-多巴，0.5ml70%高氯酸水溶液和3.00克戊酰氯作原料，並且用20ml四氢呋喃作溶剂，在0℃下使反应进行1小时，然后按实施例1的方式进行同样处理，生成0.52克(产率37.0%)4-O-戊酰基-L-多巴(化合物D)。
熔点226-228°(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3088，2968，1761，1665，1575，1446，1413，1356，1305，1248，1149;
质谱(FAB)m/Z282〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz)1.45+1.46(2H，Sex×2，J＝7.4Hz)1.70+1.71(2H，q×2，J＝7.4Hz)2.59+2.60(2H，t×2，J＝7.4Hz)3.01+3.02(1H，dd×2，J＝14.5和8.3Hz)3.24+3.28(1H，dd×2，J＝14.5和4.9Hz)4.11+4.12(1H，dd×2，J＝8.3和4.9Hz)6.75+7.02(1H，dd×2，J1＝8.0和1.9Hz，J2＝8.2和2.0Hz)，6.86+6.91(1H，d×2，J＝1.9和2.0Hz)6.93+6.90(1H，d×2，J＝8.0和8.2Hz)实施例5使用1.00克L-多巴、0.5ml70%高氯酸水溶液和3.00克3，3-二甲基丁酰氯作原料，而且用30ml二噁烷作溶剂，在室温下使反应进行17小时，然后按照实施例1进行同样处理，生成0.23克(产率15.6%)4-O-(3，3-二甲基丁酰基)-L-多巴(化合物E)。
熔点255-258℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3100，2962，1752，1611，1521，1443，1332，1296，1244，1116，831;
质谱(FAB)m/Z296〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ1.13+1.14(9H，S×2)，2.47+2.48(2H，S×2)3.03+3.06(1H，dd×2，J＝14.3Hz和8.9Hz)，3.28+3.31(1H，dd×2，J＝14.3和4.4Hz);4.20+4.22(1H，dd×2，J＝8.9和4.4Hz);6.88-6.96(2H，m);6.77+7.03(1H，dd×2，J1＝8.2和2.2Hz，J2＝8.0和1.9Hz)实施例6使用1.00克L-多巴，0.5ml70%高氯酸水溶液和5.00克辛酰氯作原料，而且用30ml乙酸乙酯作溶剂，室温下使反应进行18小时，然后采用与实施例1同样方式进行处理，得到0.50克(产率30.9%)4-O-辛酰基-L-多巴(化合物F)。
熔点231-233℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3124，2932，2860，1761，1665，1575，1413;
质谱(FAB)m/Z324〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.95(3H，t，J＝7.4Hz)1.25-1.50(8H，m)，1.70(2H，q，J＝7.4Hz)2.54+2.56(2H，t×2，J＝7.4Hz)，3.12(1H，dd，J＝14.4和4.4Hz)，4.23+4.26(1H，dd×2，J＝9.0和4.4Hz)，6.86-6.99(2H，m)，6.80+7.03(1H，dd×2，J1＝8.3和1.9Hz，J2＝7.9和2.1Hz)。
实施例7在20ml乙酸乙酯中悬浮1克L-多巴，在搅拌和于5-10℃冰冷却条件下加入0.5ml70%高氯酸水溶液，制成均匀溶液。于5分钟内，向溶液滴加5.00克十六(烷)酰氯，加毕在室温下使反应进行17小时。向反应混合物中加入50ml石油醚，倾泻除去上层清液，然后再用20ml石油醚洗涤此油状沉淀物，将沉淀物加到50ml水中，搅拌和冰冷却下加入1N氢氧化钠水溶液，调节PH值至5.0-5.5。过滤收集产物，得到1.20克(产率54.3%)4-O-十六(烷)酰基-L-多巴(化合物G)熔点218-220℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3082，2926，1761，1668，1578，1446，1413，1356，1146，1119;
质谱(FAB)m/Z436〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.87(3H，t，J＝6.4Hz)1.20-1.40(24H，m)，1.71(2H，q，J＝6.7Hz)2.58+2.59(2H，t×2，J＝6.7Hz)，3.02-3.13(1H，m);3.20-3.22(1H，m)，4.10-4.3(1H，m)，6.77+7.30(1H，dd ，J＝8.0和2.0Hz)，6.90-6.96(2H，m);
实施例8除了用6.00克十二(烷)酰氯代替实施例7中的十六(烷)酰氯之外，按实施例7进行反应，生成1.14克(产率59.4%)4-O-十二(烷)酰基-L-多巴(化合物H)。
熔点231-232℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)2926，2854，1761，1665，1578，1446，1413，1119，质谱(FAB)m/Z380〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.87(3H，t，J＝6.7Hz)，1.25-1.50(16H，m)，1.72(2H，q，J＝7.3Hz)，2.59+2.60(2H，t×2，J＝7.3Hz)，3.00-3.10(1H，m)3.20+3.25(1H，m)，4.18-4.24(1H，m)，6.77+7.03(1H，dd×2，J1＝8.0和1.9Hz，J2＝8.3和2.0Hz)，6.89-6.93(1H，d×2，J1＝2.0Hz J2＝1.9Hz)，6.91+6.95(1H，d×2，J1＝8.3Hz，J2＝8.0Hz)实施例9使用1.00克L-多巴、0.5ml70%高氯酸水溶液和4.0克苯甲酰氯作原料，而且用20ml四氢呋喃作溶剂，使反应在60℃下进行30分钟。然后按照实施例1的方法进行处理，得到0.45克(产率30.0%)4-O-苯甲酰基-L-多巴(化合物I)。
熔点226-229℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3112，1746，1647，1617，1584，1314，1269，1248，1059，708质谱(FAB)m/Z302〔M++1〕核磁共振(CD3OD/Dcl)δ3.13(1H，dd，J＝14.3Hz和7.8Hz)，3.35(1H，dd，J＝14.3和5.4Hz)，4.26(1H，dd，J＝7.8和5.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.5和2.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)7.46-8.21(5H，m)实施例10除了使用4.30克苯乙酰氯代替苯甲酰氯之外，按照实施例9进行反应，得到0.47克(产率29.8%)4-O-苯乙酰基-L-多巴(化合物J)。
熔点228-230℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3412，1752，1665，1578，1413，1245，1128质谱(FAB)m/Z316〔M++1〕核磁共振(CD3OD/Dcl)δ3.10(1H，dd，J＝15.0和8.2Hz)，3.26(1H，dd，J＝15.0和5.1Hz)，3.94(2H，S)，4.22(1H，dd，J＝8.2和5.1Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.0和1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝1.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.40(5H，m)实施例11在6.0ml三氟乙酸中溶解2克L-多巴，向其中加入1.4ml新戊酰氯，室温下使反应进行16小时，减压下蒸发三氟乙酸后将残余物溶于水中，按实施例1进行处理，得到1.50克(产率53.4%)4-O-新戊酰基-L-多巴。此化合物的特征数据与实施例1中化合物一致。
实施例12在15ml四氢呋喃中溶解3.20克L-多巴高氯酸盐，向其中加入1.60ml新戊酰氯，在50-60℃下使反应进行1小时，反应结束后，减压蒸发溶剂，将残余物溶在水中，按实施例1的方式处理得到1.40克(产率49.8%)4-O-新戊酰基-L-多巴。此化合物的特征数据与实施例1中化合物的一致。
实施例13将N-苄氧羰基-L-多巴3.30克溶解在50ml水和10ml乙醚的混合物中，冰冷却和搅拌下，于30分钟期间内同时滴加10ml1N氢氧化钠水溶液和10ml含1.20克新戊酰氯的乙醚溶液，同时保持PH处于6.0-8.0。加毕，室温下搅拌混合物1小时，用50ml乙酸乙酯稀释。然后加入2N盐酸调节PH至2.0。分出有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤分出干燥剂后减压蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化，柱中用120克WakogelC-100，用二氯甲烷-甲醇(5∶1)洗脱，得到2.60克(产率62.6%)N-苄氧羰基-单-O-新戊酰基-L-多巴(淡黄色玻璃态固体)。
红外光谱νKBrmax(Cm-1)3376，2980，1734，1614，1344，1293，1236，1059，738，699核磁共振(CDCL3)δ1.35+1.32(9H，S×2)，2.92-3.12(2H，m)，4.41-4.65(1H，m)，5.01-5.19(2H，m)，5.41(1H，d，J＝7.4Hz)，6.59-7.41(8H，m)。
在50ml甲醇中溶解1克上面得到的单-O-新戊酰基产物，在0.1克5%钯/炭催化剂存在下，和5千克/米2氢压力下催化还原此溶液。过滤分离催化剂后，减压蒸发溶剂。得到0.41克(还原产率60.5%)4-O-新戊酰基-L-多巴。此化合物的特征数据与实施例1得到化合物的完全一致。
实施例14(a)在20ml丙酮中溶解852毫克N-苄氧羰基-L-多巴苄酯，加入52毫克碘化钠、254毫克苄基氯和622毫克碳酸钾。然后在搅拌下氩气氛中将混合物回流17小时。反应毕，过滤除去无机盐，减压浓缩滤液，残余物用液相色谱〔Lobar柱Si60(默克公司所制产品的商品名)，洗脱液己烷-乙酸乙酯(10∶1～6∶1)〕法提纯。得到下面的两种异构体〔两种异构体结构经以下方法证实在丙酮中用碘甲烷和碳酸钾使每种异构体O-甲基化，然后在10%钯/炭催化剂存在下于甲醇中进行催化还原，生成相应的4-O-甲基-L-多巴或3-O-甲基-L-多巴，並且将每种化合物与单独合成的经证实的样品(“J.Org.Chem.”第21卷4696-4698页，1961年)进行比较〕。
两种异构体N-苄氧羰基-3-(3-苄氧基-4-羟基)苯基-L-丙氨酸苄酯。
量354毫克(淡黄色油状产物，产率42%)红外光谱νneatmax(Cm-1)3376，2926，1722，1518，1458，1389，1344，1275，1236，1197，1122，1059，1026，741，699质谱(FAB)m/Z512〔M++1〕，378〔基峰〕核磁共振(CDCL3)δ3.04(2H，d，J＝6.1Hz)，4.65-4.68(1H，m)，4.89-5.15(6H，m)，5.22(1H，d，J＝8.1Hz)，5.56(1H，S)，6.52(1H，dd，J＝8.1Hz和1.7Hz)，6.63(1H，d，J＝1.7Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32-7.40(15H，m)。
N-苄氧羰基-3-(4-苄氧基-3-羟基)苯基-L-丙氨酸苄酯量310毫克(淡黄色油状产物，产率36%)红外光谱νneatmax(Cm-1)3412，3070，3040，2744，1728，1593，1515，1458，1389，1341，1275，1128，1059，1026，915，825，738，699质谱(FAB)m/Z512〔M++1〕，167(基峰)核磁共振(CDCL3)δ3.01(2H，d，J＝5.6Hz)，4.65(1H，m)，5.04(2H，S)，5.07(2H，S)，5.14(2H，S)，5.22(1H，d，J＝8.2Hz)，5.59(1H，S)，6.46(1H，dd，J＝1.9和8.1Hz)，6.66(1H，d，J＝1.9Hz)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.40(15H，m)。
(b)将在实施例14-(a)中得到的3-苄氧基产物208毫克溶解在二甲基甲酰胺中，加入126毫克4-二甲氨基吡啶、124毫克三乙胺和148毫克新戊酰氯。在100℃加热下搅拌混合物35分钟。反应结束后加入乙酸乙酯和水于反应液中，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，得到的溶液经无水硫酸镁干燥后蒸发溶剂，取出残余物，用薄层色谱法〔硅凝胶(Kiesel)gel60F254Art5744(默克)，展开剂己烷-乙酸乙酯(10∶3)〕纯化，然后用乙醚、异押图和榈幕旌衔镏亟峋В玫 10毫克(产率45%)N-苄氧基-3-(3-苄氧基-4-新戊酰氧基)苯基-L-丙氨酸苄酯。
熔点71-72℃红外光谱νKBrmax(Cm-1)1755，1716，1509，1461，1395，1350，1287，1266，1215，1188，1158，1122，1056，1029，756，699质谱〔EI(电子撞击电离)，高分辨率测量〕C36H37O7N(测得值595.2568/计算值595.2570)核磁共振(CDCL3)δ1.24(9H，S)，3.08(2H，d，J＝5.3Hz)，4.68-4.71(1H，m)，4.84(2H，S)，5.05-5.14(4H，m)，5.29(1H，d，J＝7.9Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.2和2.0Hz)，6.71(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.37(15H，m)。
(C)使用在实施例14-(a)中得到的4-苄氧基产物作原料，按上述(b)中所述进行反应，得到无色油状产物N-苄氧基-3-(4-苄氧基-3-新戊酰氧基)苯基-L-丙氨酸苄酯。
红外光谱νneatmax(Cm-1)2974，1752，1515，1458，1389，1344，1266，1215，1122，1059，1026，741，696质谱(EI，高分辨率测量)C36H37O7N(测得值595.2577/计算值595.2570)核磁共振(CDCL3)δ1.24(9H，S)，3.03(2H，d，J＝5.7Hz)，4.65-4.67(1H，m)，4.97(2H，S)，5.09(2H，S)，5.11(2H，S)，5.32(1H，d，J＝8.0Hz)，6.79-6.80(3H，m)，7.23-7.39(15H，m)。
(d)将在实施例14-(b)中得到的4-新戊酰氧产物(99毫克)溶解在223升15%氯化氢-甲醇溶液和6毫升甲醇的混合物中，在367毫克10%钯/炭催化剂存在下和4千克/米2氢气压力下进行催化还原。还原反应结束后过滤分出催化剂，滤液经减压蒸干后用乙醚处理，得出30毫克(产率64%)4-O-新戊酰基-L-多巴盐酸盐。
熔点170-173℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)3424，2980，1737，1611，1524，1485，1440，1404，1371，1296，1236，1131核磁共振(CD3OD/Dcl)δ1.35(9H，S)，3.06(1H，dd，J＝14.5和7.9Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.5和5.2Hz)，4.23(1H，dd，J＝7.9和5.2Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.2和2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)。
(e)使用在实施例14-(C)中得到的3-新戊酰氧产物作原料，按照实施例14-(d)中所述进行反应，得到3-O-新戊酰基-L-多巴盐酸盐。
熔点140-145℃(分解)红外光谱νKBrmax(Cm-1)2980，1740，1626，1524，1488，1449，1401，1371，1293，1251，1203，1137核磁共振(CD3OD/Dcl)δ1.36(9H，S)，3.08(1H，dd，J＝14.8和7.6Hz)，3.26(1H，dd，J＝14.8和4.9Hz)，4.22(1H，dd，J＝7.6和4.9Hz)，6.92(1H，d，J＝1.9Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.5和1.9Hz)。
实施例15向含有147份4-O-新戊酰基-L-多巴、10份卡别多巴、35份乳糖、13.5份谷物淀粉和12份羧甲基纤维素钙的混合粉末中，加入由6份甲基纤维素和适量水组成的捏和溶液，捏和，粉碎和干燥，然后加入1.5份硬脂酸镁，将其混合以制造片剂(225毫克)。
实施例16使用147份4-O-新戊酰基-L-多巴、25份卡别多巴、27份蔗糖、9.5份谷物淀粉、9份羧甲基纤维素钙、6份甲基纤维素和1.5份硬脂酸镁，按照实施例15制造片剂(225毫克)。
实施例17混合442份4-O-新戊酰基-L-多巴、45份谷物淀粉、40份结晶纤维素和20份羧甲基纤维素，再加入3份硬脂酸镁，混匀后用直接加压制造片剂(550毫克)。
实施例18混合147毫克4-O-新戊酰基-L-多巴、32毫克谷物淀粉、25毫克卡别多巴、43毫克乳糖和2毫克硬脂酸镁，把混合物填入一个胶囊中。
人们一般知道，L-多巴对帕金森氏病的活性和血液中L-多巴浓度有关，而且本发明的药物显示出一种临床有益的L-多巴药物动力学特性。也就是说，投药本发明药物之后，使L-多巴的血浓度长时期保持临床有效的数值，而无急剧增加或迅速减小L-多巴血浓度之虞。不仅如此，本发明药物的生物药效率也高，而且按照作为其母体化合物的L-多巴计算，还可以减少作为前体药物的剂量。另外，由于本发明药物的毒性极低，所以对于治疗那些不得不长时间服药的帕金森疾病病人来说是极为适宜的。
权利要求
1.一种L-多巴衍生物及其酸加成盐，代表所说衍生物的式[Ⅰ]为
其中，R1和R2中一个表示氢原子，另一个表示式R-CO-基团，其中的R表示烷基、链烯基、任意取代的环烷基、任意取代的苯基、任意取代的芳烷基、低级烷氧基或任意取代的芳烷氧基。
2.按照权利要求1的L-多巴衍生物及其酸加成盐，代表所说衍生物的式〔Ⅰ-a〕为
其中R如权利要求1中所定义的。
3.按照权利要求1的L-多巴衍生物及其酸加成盐，其中R是直链或支链的C1-C19烷基、C2-C19链烯基、C3-C7环烷基、苯基、C7-C12芳烷基、C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基，条件是所说的环烷基、苯基、芳烷基或芳烷氧基可以有一个或二个取代基，所说的取代基选自由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤原子组成的基团组。
4.按照权利要求3的L-多巴衍生物及其酸加成盐，其中R是C3-C5支链烷基、C4-C15直链烷基或者可以被一或二个C1-C4烷基取代的C2-C6环烷基。
5.按照权利要求3的L-多巴衍生物及其酸加成盐，其中R是C3-C5支链烷基或者可以被一个C1-C4烷基取代的C3-C6环烷基。
6.按照权利要求5的L-多巴衍生物及其酸加成盐，其中R是叔丁基、环丙基或者1-甲基环丙基。
7.按照权利要求6的L-多巴衍生物及其酸加成盐，其中R是叔丁基。
8.权利要求1中的L-多巴衍生物及其酸加成盐，是3-(3-羟基-4-新戊酰氧基)-苯基-L-丙氨酸、3-(3-羟基-4-环丙烷羰氧基)苯基-L-丙氨酸和3-｛3-羟基-4-(1-甲基环丙烷羰基)氧｝苯基-L-丙氨酸及其酸加成盐。
9.一种生产权利要求1中所述由式〔Ⅰ〕表示的L-多巴衍生物或其酸加成盐的方法，其中包括使可以被保护的L-多巴与由式〔Ⅱ〕表示的酰化剂反应R-CO-Q 〔Ⅱ〕(其中Q表示离去基团，R与权利要求1中的定义相同)然后除去存在的保护基，而且需要时把生成的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物转化成其酸加成盐。
10.按照权利要求9的方法，其中在相对于每摩尔所说L-多巴存在至少1摩尔碱的条件下，使L-多巴与式〔Ⅱ〕的酰化剂反应。
11.一种含有在权利要求1中所述之式〔Ⅰ〕的L-多巴衍生物或其药学适用的酸加成盐的药品。
12.一种治疗帕金森氏疾病用的治疗剂，其中含有权利要求1所述的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物或其药物适用的酸加成盐。
13.按照权利要求12所述的治疗帕金森氏疾病用的治疗剂，其中还含有L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂。
14.按照权利要求13的帕金森氏疾病治疗剂，其中所说的L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂是(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡别多巴)或DL-丝氨酸-2-｛(2，3，4-三羟基苯基)甲基｝酰肼(羟苄丝肼)。
15.按照权利要求13的帕金森氏疾病治疗剂，其中L-多巴衍生物或其药物适用的酸加成盐与L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂之间的摩尔比，处于1∶1～15∶1范围内。
16.一种药物组合物，其中含有有效量的权利要求1中所述的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物或其药学适用的酸加成盐和药学适用的载体或稀释剂。
17.按照权利要求16的药物组合物，其中还含有L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂。
18.权利要求17的药物组合物，其中所说的L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂是(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡别多巴)或DL-丝氨酸-2-｛(2，3，4-三羟基苯基)甲基｝酰肼(羟苄丝肼)。
19.权利要求17的药物组合物，其中L-多巴衍生物或其药学适用的酸加成盐与L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂间的摩尔比处于1∶1～15∶1范围内。
20.一种医治病人帕金森氏疾病的方法，其中给帕金森氏疾病患者投药有效量的权利要求1中所述之式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物或其药学适用的酸加成盐。
21.权利要求20的方法，其中使L-多巴衍生物或其药学适用的酸加成盐与L-芳族氨基酸脱羧酶抑制剂一起投药。
22.使用权利要求1中所述式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物或其药学适用的酸加成盐治疗帕金森氏疾病。
全文摘要
一种L-多巴衍生物及其酸加成盐，可以用于医疗领域，尤其是用于治疗各种叫作帕金森综合症或帕金森氏病的各种疾病；该L-多巴衍生物表示为式(I)
文档编号A61KGK1032785SQ8810716
公开日1989年5月10日 申请日期1988年9月17日 优先权日1987年9月18日
发明者土屋义己, 林正弘, 竹花博, 樋板章博, 沢崎芳男, 伊原正树 申请人:万有制药株式会社