专利名称：羟基嘧啶的酰基衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及羟基取代的嘧啶的酰基衍生物，更具体地说，涉及在6位有任意取代的2-氨基和2-取代的氨基-4-取代的-5-羟基嘧啶、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物以及使用这些化合物的治疗方法。在欧洲专利申请公开号0210044中揭示了从羟基化合物可以制备本发明的化合物，并且这些化合物是白三烯合成的抑制剂。
现行的哮喘病灶治疗是使用支气管扩张药来实现减轻急性支气管痉挛。人们认为急性支气管痉挛仅是慢性炎症的显性表现。白三烯可以在支气管痉挛和慢性炎症中起作用，已知它们是有效的血管舒张剂和趋化性药剂，它们可以在过敏性反应中产生并能引起活体外肺组织的缓慢收缩。因而，白三烯合成抑制剂应能用于治疗哮喘和其它肺部疾病。
通称为消化性溃疡的慢性胃和十二指肠溃疡是各种治疗方法的研究主题，根据病症的严重程度，该治疗方法包括特别的限制饮食、药物治疗和外科治疗。
用于治疗胃酸过多和消化性溃疡的特别有价值的治疗药剂是组胺-H2受体拮抗药，该药能阻断位于动物体内H2-受体部位的生理活性化合物组胺的作用，从而抑制胃酸的分泌。
按照本发明，本文提供式Ⅰ的取代的嘧啶及其药物上可接受的酸加成盐和当其式中的R5是(C2-C3)烷羧基时的药物上可接受的碱加成盐。
其中R1是氢或(C1-C15)烷基;R2是氢、(C1-C15)烷基、环戊基、环己基、(C3-C15)链烯基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基;或R1和R2与同其相连的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，该基团可以被一个(C1-C6)烷基、苯基或(C7-C20)苯烷基取代;R3是(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基、取代的(C7-C20)苯烷基、呋喃基、噻吩基、被一个(C1-C3)烷基取代的呋喃基、或被一个(C1-C3)烷基取代的噻吩基;R4是氢、(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基;以及R5是氢(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基、取代的(C7-C20)苯烷基、(C2-C3)烷羧基、-NR6R7，其中R6和R7是分别选自(C1-C10)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基和取代的(C7-C20)苯烷基基团;其中在所述的取代苯基和所述取代苯烷基之中的苯基部分是被一个或二个选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和CF3的基团所取代;但附带条件是当R1和R2均是氢时，R5不是甲基。
本发明有关的式Ⅰ化合物及其药物上可接受的酸加成盐和当R5是(C2-C3)烷羧基时其药物上可接受的碱加成盐的较佳实例是其中R1和R5如上述定义，R2是氢、(C1-C15)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基，其中在所述取代苯基和所述取代苯烷基之中的苯基部分可以被一个或二个选自氯和(C1-C3)烷基的基团所取代;R3是(C1-C6)烷基、苯基、或是被一个或二个选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和CF3的基团所取代的苯基;以及R4是氢、(C1-C6)烷基、苯基或被一个或二个选自甲基和乙基的基团所取代的苯基。更好的实例是R1是氢，并且R2不是氢。
本发明有关的式Ⅰ化合物及其药物上可接受的酸加成盐和当R5是(C2-C3)烷羧基时其药物上可接受的碱加成盐的另一个较佳实例是其中R1是氢;R2是(C7-C12)苯烷基，在其苯基部分可以被一个或二个选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和CF3的基团所取代;R3和R4各自为甲基;以及R5如上述定义。
本发明有关的式Ⅰ化合物及其药物上可接受的酸加成盐的最佳实例是其中R1是氢;R2是(C8-C9)烷基、(C9-C12)苯烷基、(C9-C12)对氯苯烷基或(C10-C13)对甲基苯烷基;R3和R4各自为甲基;以及R5是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本发明的特别优选化合物如下5-乙酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;还有4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(乙氧甲酰)-氧基嘧啶。
本发明另一些优选的化合物是下文实施例2-11和13-19的标题化合物。
本发明的优选组合物含有上述的优选化合物，并且较佳的组合物含有上述的较佳化合物。
本发明进一步包括应用如上述定义的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的酸加成盐来治疗患有肺病、哮喘病、过敏或炎症的哺乳动物的方法。
在R1、R2、R3、R4、R5和R6基团的定义中，术语“烷基”表示饱和的一价直链或支链链脂烃基如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、2-乙基己基等。
在R2、R3、R4和R5基团的定义中，术语“苯烷基”表示苯基连接于饱和的二价直链或支链链脂烃基所成的基。这类苯烷基的实例是苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯辛基、1，1-二甲基-7-苯庚基等。
本发明的化合物可以通过用酰化剂酰化式Ⅱ化合物而制得
其中R1、R2、R3和R4如式Ⅰ定义。在欧洲专利申请公开号0210044中已揭示了式Ⅱ化合物。
该酰化剂可以是活性酯，如酐(如乙酐或琥珀酐)或酰氯。因而烷基例如该酰化剂可以是下式的化合物。
收款中X是氯或溴，Y是氧、氮或碳和R5如式Ⅰ的定义。
另一方面，该酰化剂可以是下式化合物
其中R8是(C1-C6)烷基(如异丁基)以及R5除了不能是烷氧基或氨基烷基外其余如同式Ⅰ的定义。
在制备本发明的化合物时，可以于干燥的惰性气氛如干燥氮气或干燥氩气中，在惰性溶剂如二氯甲烷或醚中，在碱如三乙胺或吡啶存在下，将上述酰化剂与式Ⅱ的羟嘧啶反应。此外，象吡啶这样的碱也可以用作溶剂。该反应混合物最好保持在约-20至50℃温度，较好是在约0℃，反应时间约0.5至24小时，通常为约2小时。酰螅貌锟捎盟崛缌姿岽硇纬伤峒映裳危蚋貌锟捎眉钊缜庋趸拼矶纬杉罴映裳巍 式Ⅰ化合物的酸加成盐可按常规方法制备即将式(Ⅰ)的游离碱的溶液或悬浮液用大约一化学当量的药物上可接受的酸进行处理。在分离该盐时，可以使用常规的浓缩和重结晶技术。
合适的酸的实例是乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸以及有关酸。最好的酸是磷酸。
其中R5是(C2-C3)烷羧基的式Ⅰ化合物的碱加成盐可以按常规方法制备，即将相应的式Ⅰ化合物与大约一化学当量的无机碱如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物进行反应。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的酸加成盐是白三烯合成的抑制剂，并是用于治疗各种肺病、胃肠病、过敏、炎症、皮肤病和心血管病症的药剂。尤其，该化合物能单独作为活性剂或还能与其它活性剂结合而有效地用于治疗哺乳动物，包括人类中所患的哮喘、支气管炎、肺病如肺压过高和肺部低氧症、消化性溃疡、牛皮癣、关节炎、肠炎或心血管痉挛如急性心肌梗塞。
然而，我们不希望受理论的约束，我们认为本发明化合物经过在体内代谢而成为相应的5-羟化合物。
为治疗上述各种病症，可以按治疗需要通过各种常规的施药途径将式Ⅰ化合物施用于受治疗者，施药途径包括口服、注射、局部施用以及以气雾剂载体组合物形式通过吸入给药。
通常，用于治疗的式Ⅰ活性化合物的有效治疗剂量是每天按受治疗者体重0.01-100mg/Kg，最好每天0.1-50mg/Kg。
虽然式Ⅰ化合物能单独给药，但是，一般它们是以与药物载体混合物的形式给药，载体的选择与预期的给药途径及标准的药物惯例有关。例如，口服给药可采用含有如淀粉或乳糖等赋形剂的片剂形式，或是只含活性化合物的胶囊或采取与赋形剂混合的胶囊形式，或是含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液形式。在用于动物的场合中，将式Ⅰ化合物的混合物含在动物饲料或饮水之中是比较有利的。用于腹膜注射时，它们可以含有其它溶质的无菌水溶液形式使用，该溶质例如可为使溶液等渗的足量的盐或葡萄糖。在局部用药时，它们可以配制成溶液、悬浮液、凝胶、乳剂或油膏，这些配方中最好包括用于防止或阻止分解的一种或多种赋形剂，如抗坏血酸、亚硫酸氢钠或二硫苏糖醇，以及用于调节pH的试剂如氢氧化物、盐酸或碳酸氢钠。
关于式Ⅰ化合物在治疗肺病(如哮喘)、过敏、皮肤病(如牛皮癣)和炎症方面的活性，可以通过标准试验来测定，即测量该试剂对于老鼠嗜碱白血病(RBL-1)细胞的环氧合酶和脂肪氧合酶的酶活性的抑制能力。根据如Jakschick等在Prostaglandins，16，733-747(1978)中叙述的试验，RBL-1单层细胞在含有Eagle′s最小必需量基质、15%热不激活的胎中血清和抗生素/抗真菌混合物的旋转培养器中生长1或2天，该细胞经离心分离后洗涤，再置于缓冲液中培育。取体积为0.5ml的细胞悬浮液与1μl被测定试剂的二甲亚砜(DMSO)溶液在30℃预培育10分钟。该培育过程开始时是通过同时加入5μl(14C)-花生四烯酸的乙醇溶液和2μl钙离子载体(A-21387)的DMSO溶液使上述两种用于培养的物质最终浓度分别达到5和7.6M。五分钟后，加入0.27ml乙腈/乙酸(100∶3)终止培育，进行薄层色谱法，用乙腈/水/乙酸作溶剂。
下列实施例用于说明本发明，在实施例中有关的全部熔点均未作校正。
实施例15-乙酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶将4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶(0.53g，1.77mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)，冷却至0℃，在氮气氛下，依次用三乙胺(0.25ml)和乙酐(0.18g，1.77mmol)进行处理。搅拌18小时后，该反应混合物在旋转式汽化器中进行浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(50ml)，用水(75ml)萃取三次并用食盐水萃取一次。有机层干燥、过滤、并在旋转式汽化器中浓缩。经硅胶色谱法，用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，得0.45g产物。mp63-65℃，质谱m/e＝341NMR(CDCl3)δ7.01(bs，5H);
5.03-4.78(m，1H);3.41-3.15(m，2H);2.70-2.41(M，2H);2.2(s，3H);2.09(s，6H);1.71-1.43(m，10H).R(CDCl3)3445，1763，1763，1583，1517cm-1.
实施例25-苯甲酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶将4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶(0.5g，1.7mmol)溶于吡啶(20ml)，冷却至0℃，在氮气氛下，用苯甲酰氯(0.2ml，1.7mmol)处理。搅拌2小时后，反应混合物倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并有机物相，干燥并浓缩，残余物经色谱法纯化得0.41g产物。mp79-80℃，质谱m/e＝403。
NMR(CDCl3)δ8.23(d，5Hz，2H);7.62-7.10(m，8H);5.04-4.98(m，1H);3.36(q，7，3Hz，2H);2.56(t，5Hz，2H);2.18(s，6H);1.68-1.30(m，8H).
IR(KBr)1740，1600，1580，1550cm-1.
分析C25H29N3O2计算值C，74.41;H，7.24;N，10.41.
实测值C，74.46;H，7.04;N，10.17.
实施例34，6-二甲基-2-苯己氨基-5-邻甲苯甲酰氧基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-羟基嘧啶(0.75g，2.5mmol)制得0.25g标题化合物产品。mp52-53℃，质谱m/e＝417。
NMR(CDCl3)δ8.15(d，4Hz，1H);7.46-7.10(m，8H);4.98(bs，1H);3.37(q，5，3Hz，2H)2.66(s，3H);2.60(t，4Hz，2H)，2.23(s，6H);1.68-1.30(m，8H).
IR(CHCl3)1740，1580cm-1.
分析C26H31N3O2计算值C，74.79;H，7.48;N，10.06.
实测值C，74.65;H，7.55;N，10.10.
实施例45-己酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶按实施例2相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.75g(2.5mmol)制得0.71g标题化合物产品。mp44-45℃，质谱m/e＝383。
NMR(CDCl3)δ7.26-7.10(m，5H);5.03(bs，1H);3.32(q，5，3Hz，2H);2.62-2.48(m，4H);2.14(s，6H);1.78-0.88(m，15H).
IR(CHCl3)1750，1600，1580cm-1.
分析C23H33N3O2计算值C，72.03;H，8.67;N，10.96.
实测值C，71.85;H，8.65;N，10.69.
实施例54，6-二甲基-5-(氧代-(1-羧基-5苯戊基))-2-苯己氨基嘧啶0.75g(2.5mmol)制得0.8g标题化合物产品。mp72-73℃，质谱m/e＝459。
NMR(CDCl3)δ7.28-7.06(m，10H);4.88(bs，1H);3.32(q，5，3Hz，2H);2.68-2.50(m，6H);2.12(s，6H);1.84-1.28(m，12H).
IR(KBr)1750，1600 1580cm-1.
分析C29H37N3O2计算值C，75.78;H，8.11;N，9.14.
实测值C，75.46;H，7.87;N，8.99.
实施例64，6-二甲基-5-〔对N，N-二乙基甲氧基〕苯甲酰氧基-2-苯己氨基嘧啶按实施例1的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.75g(2.5mmol)制得0.62g标题化合物产品。mp49-51℃，质谱m/e＝488。
NMR(CDCl3)δ8.10(d，4Hz，2H);7.47(d，4Hz，2H);7.30-7.06(m，5H);4.92(bs，1H);3.62(s，2H);3.35(m，2H);2.64-2.44(m，6H);2.20(s，6H);1.70-1.28(m，8H);1.04(t，3Hz，6H).
IR(CHCl3)1740，1580cm-1.
分析C30H40N4O2计算值C，73.74;H，8.25;N，11.47.
实测值C，73.40;H，8.25;N，11.25.
实施例74，6-二甲基-2-苯己氨基-5-琥珀酰氧基嘧啶按实施例1的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.75g(2.5mmol)和琥珀酐(0.25g，2.5mmol)制得0.45g标题化合物产品。mp171-172℃，质谱m/e＝399。
NMR(DMSO-d6)δ7.24-6.90(m，6H);3.21-3.09(m，2H);2.80-2.48(m，6H);2.04(s，6H);1.58-1.22(m，8H).
1595cm-1.
IR(KBr)1700，分析C22H29O4N3计算值C，66.15;H，7.32;N，10.52.
实测值C，65.75;H，7.24;N，10.41.
实施例84，6-二甲基-5-〔(对吗啉代甲基)〕-苯甲酰氧基-2-苯己氨基嘧啶按实施例1的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.78g(2.33mmol)和对吗啉代甲基苯甲酰氯(2.8mmol)制得0.43g标题化合物产品。mp81-84℃，质谱m/e＝502。
NMR(CDCl3)δ8.00(d，4Hz，2H);7.35(d，4Hz，2H);7.20-7.00(m，5H);4.9(m，1H);3.70-3.30(m，8H);2.58-2.30(m，4H);2.16(s，6H);1.64-1.28(m，8H).
IR(CHCl3)1739，1582cm-1.
分析C33H38N4O3计算值C，71.68;H，7.62;N，11.15.
实测值C，71.83;H，7.70;N，10.98.
实施例94，6-二甲基-2-苯己氨基-5-丙酰氧基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.94g(3.12mmol)制得0.76g标题化合物产品。mp66-67℃，质谱m/e＝355。
NMR(CDCl3)δ7.21-7.01(m，5H);4.95(bs，1H);3.34-3.21(m，2H);2.61-2.42(m，4R);2.12(s，6H);1.64-1.21(m，11H).
IR(CHCl3)1756，1579cm-1.
分析C21H29N3O2计算值C，70.75;H，8.22;N，11.82.
实测值C，70.99;H，7.92;N，11.91.
实施例104，6-二甲基-2-苯氨基-5-(2-噻吩酰)氧基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.88g(2.95mmol)制得0.83g标题化合物产品。mp91-93℃，质谱m/e＝409。
NMR(CDCl3)δ7.91(d，2Hz，1H);7.62(d，2Hz，1H);7.24-7.10(m，6H);4.97(bs，1H);3.32(q，7，5Hz，2H);2.57(t，4Hz，2H);2.19(s，6H);1.64-1.30(m，8H).
IR(CHCl3)1729，1580cm-1.
分析C23H27N3O2S计算值C，67.45;H，6.65;N，10.26.
实测值C，67.62;H，6.76;N，10.10.
实施例114，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(苯氧甲酰)氧基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.76g(2.6mmol)和氯甲酸苯酯(0.40g，2.6mmol)制得0.74g标题化合物产品。mp76-77℃，质谱m/e＝419。
NMR(CDCl3)δ7.4-6.9(m，10H);4.99(bs，1H);
3.3(q，7，4Hz，2H);2.5(t，4Hz，2H);
2.3(s，6H);1.8-1.1(m，8H).
IR(CHCl3)1780，1583cm-1.
分析C25H29N3O3计算值C，71.57;H，6.97;N，10.02.
实测值C，71.51;H，6.95;N，10.09.
实施例124，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(乙氧甲酰)氧基嘧啶A.按实施例1的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶磷酸盐4.71g(12mmol)，三乙胺(16.52ml，120mmol)和氯甲酸乙酯(1.7ml，18mmol)制得3.8g标题化合物产品。mp44-45℃，质谱m/e＝371。
NMR(CDCl3)δ7.34-7.16(m，5H);5.00(bs，1H);4.36(q，6，3Hz，2H);3.40(q，6，3Hz，2H);2.65，(t，3Hz，2H);1.74-1.36)(m，11H).
IR(CHCl3)1761，1583cm-1.
分析C21H29N3O3计算值C，67.90;H，7.87;N，11.31.
实测值C，67.95;H，7.85;N，11.14.
B.取标题化合物(0.1g，0.27mmol)溶于异丙醇(5ml)，冷却至0℃，用磷酸(0.031g，0.27mmol)处理。搅拌1小时后，反应混合物升温至25℃，在旋转汽化器中除去溶剂，产物从乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物的磷酸加成盐。mp105-107℃。
分析C21H29O3H3·H3PO4计算值C，53.73;H，6.87;N，8.95.
实测值C，53.66;H，6.84;N，8.80.
实施例134，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(异丁氧基甲酰氧基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.7g(2.3mmol)和氯甲酸异丁酯(0.31ml，2.3mmol)制得0.79g标题化合物产品。质谱m/e＝399。
NMR(CDCl3)δ7.28-7.10(m，5H);4.86(bs，1H);4.05(d，4Hz，2H);3.39(q，4，6Hz，2H);2.58(t，5Hz，2H);2.22(s，6H);2.10-1.96(m，1H);1.70-1.30(m，8H);0.99(d，4Hz，6H).
IR(CHCl3)1760，1580cm-1.
分析C23H33O3N3计算值C，69.14;H，8.32;N，10.52.
实测值C，69.20;H，8.12;N，10.89.
实施例145-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯己氨基嘧啶0.5g(1.7mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.15ml，1.7mmol)制得0.55g标题化合物产品。mp81-82℃，质谱m/e＝370。
NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，5H);4.88(bs，1H);3.34(q，4，6Hz，2H);3.11(s，3H);3.00(s，3H);2.58(t，5Hz，2H);2.20(s，6H);1.68-1.32(m，8H).
IR(CHCl3)1730，1590cm-1.
分析C21H30O2N4计算值C，68.08;H，8.16;N，15.12.
实测值C，68.08;H，7.99;N，14.75.
实施例155-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4-异丙基-6-甲基-2-苯己氨基嘧啶按实施例2的相似方法，从5-羟基-4-异丙基-6-甲基-2-苯己氨基嘧啶0.45g(1.4mmol)和N，N-二甲氨基甲酰氯(0.13ml，1.4mmol)制得0.4g标题化合物产品。mp41-42℃，质谱m/e＝398。
NMR(CDCl3)δ7.25-7.04(m，5H);4.83(bs，1H);3.33(q，5，3Hz，2H);3.10(s，3H);3.00(s，3H);2.85-2.97(m，1H);2.57(t，4Hz，2H);2.16(s，3H);1.68-1.30(m，8H);1.15(d，4Hz，6H).
IR(CHCl3)1725，1580cm-1.
分析C23H34O2N4计算值C，69.32;H，8.60;N，14.06.
实测值C，69.43;H，8.50;N，13.75.
实施例164，6-二甲基-5-氧(1-羧基-2，2-二甲丙基)-2-苯戊氨基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯戊氨基嘧啶0.59g，(1.8mmol)和新戊酰氯(0.22ml，1.8mmol)制得0.33g标题化合物产物。mp79-80℃，质谱m/e＝369。
NMR(CDCl3)δ7.32-7.14(m，5H);5.48(bs，1H);3.36(q，5，3Hz，2H);2.61(t，4Hz，2H);2.15(s，6H);1.67-1.42(m，6H);1.40(s，9H).
IR(CHCl3)1750，1580cm-1分析C22H31O2N3计算值C，71.51;H，8.46;N，11.37实测值C，71.06;H，8.31;N，10.94.
实施例174，6-二甲基-2-苯戊氨基-5-(异丁氧甲酰)氧基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯戊氨基嘧啶0.5g(1.8mmol)和氯甲酸异丁酯(0.23ml，1.8mmol)制得0.45g标题化合物产物。质谱m/e＝385。
NMR(CDCl3)δ7.27-7.16(m，5H);5.00(bs，1H);4.06(d，5Hz，2H);3.00-3.60(m，2H);2.61(t，4Hz，2H);2.23(s，6H);1.65-1.36(m，6H);0.99(d，4Hz，6H).
IR(CHCl3)1760，1580cm-1.
分析C22H31O3N3计算值C，68.54;H，8.10;N，10.90.
实测值C，68.14;H，7.85;N，10.69.
实施例185-苯甲酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯戊氨基嘧啶0.5g(1.8mmol)和苯甲酰氯(0.2ml，1.8mmol)制得0.43g标题化合物产品。mp51-53℃，质谱m/e＝389NMR(CDCl3)δ8.22(d，5Hz，2H);7.66(t，2Hz，1H);7.53(t，2Hz，2H);7.30-7.19(m，5H);5.09(bs，1H);3.39(q，7，3Hz，2H);2.61(t，5Hz，2H);2.22(s，6H);1.70-1.38(m，6H).
IR(CHCl3)1735，1570cm-1.
分析C24H27O2N3计算值C，74.01;H，6.99;N，10.79.
实测值C，74.52;H，7.04;N，10.73.
实施例195-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4，6-二甲基-2-苯戊基氨基嘧啶按实施例2的相似方法，从4，6-二甲基-5-羟基-2-苯戊氨基嘧啶1.0g(3.6mmol)和N，N-二甲氨基氨基甲酰氯(0.32ml，3.6mmol)制得0.55g标题化合物产品。mp63-64℃，质谱m/e＝356。
IR(CHCl3)1720，1580cm分析C20H28O2N4计算值C，67.39;H，7.92;N，15.72.
实测值C，66.95;H，7.92;N，15.52.
实施例20按Jakschick等于Prostaglandins，16，733-747(1978)刊载的方法，处理实施例1、16和17的标题化合物，用于测定它们对脂肪氧合酶活性的抑制能力。所述化合物在10μM浓度时均有效。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物及其药物上可接受的酸加成盐和或当式Ⅰ中R5是(C2-C3)烷羧基时，它的药物上可接受的碱加成盐的方法
其中R1是氢或(C1-C15)烷基；R2是氢、(C1-C15)烷基、环戊基、环己基、(C3-C15)链烯基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基；或R1和R2与同其相连的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，该基团可以被一个(C1-C6)烷基、苯基或(C7-C20)苯烷基取代；R3是(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基、取代的(C7-C20)苯烷基、呋喃基、噻吩基、被一个(C1-C3)烷基取代的呋喃基、或被一个(C1-C3)烷基取代的噻吩基；R4是氢、(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基；以及R5是氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基、取代的(C7-C20)苯烷基、(C2-C3)烷羧基、-NR6R7，其中R6和R7是分别选自(C1-C10)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基和取代的(C7-C20)苯烷基基团；其中在所述的取代苯基和所述取代苯烷基之中的苯基部分是被一个或二个选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和CF3的基团所取代；但附带条件是当R1和R2均是氢时，R5不是甲基，该方法包括将式Ⅱ化合物用一种酰化剂酰化，如需要可制备成酸或碱加成盐
其中R1、R2、R3和R4如上述定义。
2.按权利要求1的方法，其中所述的酰化剂是酐或酰氯。
3.按权利要求1的方法，其中所述的酰化剂是下式化合物
其中X是氯或溴，Y是氧、氮或碳以及R5如权利要求1的定义。
4.按权利要求1的方法，其中所述酰化剂是下式化合物
其中R8是(C1-C6)烷基，R5除了不能是烷氧基或氨基烷基外，其余如权利要求1定义。
5.按权利要求1-4任一项的方法，其中R2是氢、(C1-C15)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基、其中在所述取代苯基和所述取代苯烷基的苯基部分梢员灰桓龌蚨鲅∽月群停–1-C3)烷基的基团取代;R3是(C1-C6)烷基、苯基、或是被一个或二个选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和CF3基团取代的苯基;以及R4是氢、(C1-C6)烷基、苯基或被一个或二个选自甲基和乙基的基团取代的苯基。
6.按权利要求5的方法，其中R1是氢，R2不是氢。
7.按权利要求1-4任一项的方法，其中R1是氢;R2是(C7-C12)苯烷基，在该苯基部分可以被一个或二个选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和CF3取代;R3和R4各为甲基。
8.按权利要求1-4任一项的方法，其中R1是氢;R2是(C8-C9)烷基，(C9-C12)苯烷基，(C9-C12)对氯代苯烷基或(C10-C13)对甲基苯烷基;R3和R4各为甲基;R5是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
9.按权利要求1-4的方法，其中的产品选自5-乙酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶，4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(乙氧基甲酰)氧基嘧啶和上述化合物的酸加成盐。
10.按权利要求1-4任一项的方法，其中的产品选自5-苯甲酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-邻甲苯甲酰氧基嘧啶;5-己酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;5-(氧代-(1-羧基-5-苯戊基))-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;4，6-二甲基-5-〔对N，N-二乙基甲氨基)〕苯甲酰氧基-2-苯己基氨基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-琥珀酰氧基嘧啶;4，6-二甲基-5-〔(对吗啉代甲基)〕苯甲酰氧基-2-苯己氨基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-丙酰氧基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯氨基-5-(2-噻吩酰)氧基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(异丁氧基甲酰)氧基嘧啶;5-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4，6-二甲基-2-苯己基氨基嘧啶;5-(N，N-二甲氨基甲酰氧基-4-异丙基-6-甲基-2-苯己基氨基嘧啶;4，6-二甲基-5-氧(1-羧基-2，2-二甲基丙基)-2-苯戊氨基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯戊基氨基-5-(异丁氧基甲酰)氧基嘧啶;5-苯甲酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;5-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4，6-二甲基-2-苯戊氨基嘧啶;和上述化合物的酸加成盐。
全文摘要
本发明揭示了可以在6位被取代的2-氨基-4-取代的-5-羟基嘧啶的酰基衍生物及其衍生物。该类化合物是白三烯合成的抑制剂，因而能用于治疗肺病、炎症、皮肤病、过敏性疾病和心血管疾病。该类化合物也是细胞保护剂，因而其能用于治疗消化性溃疡。
文档编号A61K31/425GK1033379SQ8810832
公开日1989年6月14日 申请日期1988年12月1日 优先权日1987年12月2日
发明者弗雷德里克·贾德森·沃克, 约翰·劳伦斯·拉马丁纳 申请人:美国辉瑞有限公司