专利名称：吸入剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有3-异丁酰-2-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶(按其国际非专利名称，下文称为ibudilast)的药物配方，它是用于支气管气喘和脑血管病症的一个改进药物。
业已知道，Ibudilast是Irikura等研制成功的化合物((JapanesePatentPublicationSho52-29318，相应的美国专利3，850，941，英国专利1，378，375等)并通过临床试验证实可用于预防和治疗支气管气喘，并且还报道了它作为脑血管病症的改进药物的进一步用途。当ibudilast按剂量为人类口服给药时，它不能达到控制持续释放，由于从消化道迅速吸收而导致血清中浓度急剧升高，结果产生如恶心和呕吐等副作用。因而，在有关口服药物的范围内，提议该化合物采用持续释放的胶囊、片剂等(Japaneselaid-OpenPatentApplicationSho60-193913，相应的EP-A-O156243)。由于发现了防止血清中浓度急剧升高的基质，已成功地将该化合物制备成用于直肠给药的剂型(Japaneselaid-OpenPatentApplicationSho60-193913)。
然而，在一些支气管病发作的情况下，需要立即给药并且起作用，这就要求一种药物形式来代替持续释放的形式，从而研制成功ibudilast的一种新剂型，该剂型能确保立即作用并且没有副作用。
本发明人针对容易使用和极优立即作用的药物剂型进行了广泛的研究，发现当支气管吸入ibudilast时，对支气管气喘患者有很高效果，并终于研制成功含ibudilast作为活性成分的吸入剂。
按本发明的含ibudilast作为活性成分的吸入剂，可以制备成以budilast粉末和赋形剂混合物充填的胶囊形式，所述胶囊可以应用旋转式吸入器(spinhaler)给药，使活性成分吸入肺中。
此外，ibudilast的水溶液或利用加溶剂而得到的ibudilast液体制剂可以借助于吸入器而作为吸入剂使用;该溶液或液体也可以将其与推进剂一起装入喷雾容器内作为喷雾吸入剂使用。
Ibudilast有微苦味，但可以通过用聚合物材料进行微囊化加以掩盖。
有关微囊化的方法可以使用明胶-阿拉伯胶的凝聚法、溶液法、界面聚合法、汽相法等。ibudilast制成微囊后的优选直径范围为约5-10μm。
关于凝聚法，可以举例说明由ibudilast与明胶微囊化的方法，该法是将ibudilast粉末悬浮于明胶溶液中，向悬浮液中加入硫酸钠而发生凝聚，分离产生的凝聚物，干燥后制得微囊化ibudilast。此外，也可以采用另一种微囊化方法，该法的微囊是通过阿拉伯胶加至明胶中制得。
关于溶液法，一个例子是将ibudilast粉末悬浮于藻酸钠溶液，向产生的悬浮液里加入氯化钙发生固化，再分离出产生的固体物，干燥后得到微囊化ibudilast。
关于汽相法，一个例子是将ibudilast粉末分散于阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇或其它类似物质的溶液中，将产生的分散液通过具有喷嘴或转盘的喷雾干燥器进行干燥，形成微囊化ibudilast。另外，也可以将分散于聚合物的ibudilast分散液加热至约60℃使ibudilast溶解，产生的乳剂可以经喷雾干燥而制成。
为制备微囊化ibudilast吸入剂，可以举例说明一种方法，该法是将微囊化ibudilast装入明胶硬胶囊，再将该胶囊装在旋转式吸入器内供吸入之用。另外，也可以制备由ibudilast溶液构成的吸入剂。
由于ibudilast在水中的溶解度是0.015%，因而当需要高浓度的ibudilast时最好使用加溶剂。在涉及的加溶剂范围内，可以使用聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO-60)、聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯(吐温80)、氯化苄乙氧铵(Triton-X-100)，Lauromocrogol、十二烷基硫酸钠、醇等。
将0.05-0.5%(当量)的ibudilast溶于含0.2-5%加溶剂的水溶液中，可以制备成ibudilast水溶液。
这种吸入剂可以吸入使用，在需要时，可以将该加溶的ibudilast溶液装入喷雾容器或其它类似用具中使用。
采用气雾剂给药剂型的吸入剂可以将溶液与推进剂一起装入喷雾容器内而制成，在需要时即可吸入使用。
以喷雾剂给药形式的吸入剂可以通过将该溶液与无色、无味、化学稳定并且无刺激性的气体一起混合制备而成，这类气体如液化石油气体如丙烷、正丁烷等，或氟烯烃(fluorene)如液化碳氟化合物(fulon)。至于压缩气体、氮气、二氧化碳气和液化氮气也可以使用。
作为喷雾容器，必须使用具有能致动溶液喷雾的装置和有效的喷雾功能的容器。
按本发明这样制得的具极好吸收特性的ibudilast吸入剂可以方便地用于支气管气喘患者，并能够迅速而简易地对所需部位给予限定量的药物。此外，该吸入剂给药不产生对身体刺激，也没有痛苦，并且所述喷雾剂在局部使用时并不需要如在使用油膏时需要洗除药物，因而在使用时是极方便的。
下列实施例说明本发明的优选实施例，但并非用以限制本发明。
实施例110g粉末状ibudilast(平均颗粒直径6μm)和40g蔗糖粉末混合，将该混合物装入明胶硬胶囊，制成相当每粒胶囊含10mgibudilast的吸入剂。该胶囊可以放进旋转式吸入器使用。
实施例23g明胶溶于100ml纯化水，将10gibudilast粉末悬浮于该溶液，将pH值调节至4.5。另外制备含3%阿拉伯胶的溶液100ml加至上述悬浮液中，使之发生凝聚，分离凝聚物、过滤并在约40℃干燥得到微囊化ibudilast。该微囊化ibudilast可以装填入明胶硬胶囊的形式使用，例如相当于每粒所述胶囊含10mgibudilast。
25g明胶和25g阿拉伯胶溶于500ml纯化水，向其中加入100gibudilast粉末。然后将混合物搅拌加热至60℃，通过搅拌乳化，再将乳液搅拌冷却至室温，将此液体通过装备有喷嘴的喷雾干燥设备进行干燥，得到微囊化ibudilast粉末。该粉末可以相当于含10mgibudilast的装填胶囊形式使用。
实施例40.5gibudilast、10g乙醇和10g水一起混合并溶解，将该溶液与79.5g二氯二氟甲烷装入喷雾压力容器内，这样就制成一种吸入剂。当该流体从所述容器喷雾而出并被吸入后有极好的吸收作用。
实施例50.2gibudilast、2gHCO-60和378g水一起混合制成溶液，再向溶液中加入60g二氯二氟甲烷，按常规方法在压力下将该液体装入喷雾加压容器，制成吸入剂。
实施例60.1gibudilast溶于700ml纯化水，装入安瓿或玻璃制的药瓶，得到0.14mg/ml的吸入剂。在需要时可以将限定量的该溶液装入吸入容器供吸入使用。
如上所述，按本发明的含ibudilast作为药物活性成分的吸入剂可以提供迅速作用并有效地增加它的医学用途。
权利要求
1.一种含有3-异丁酰-2-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶作为活性成分的吸入剂。
2.按权利要求1的吸入剂，其中该吸入剂是采取胶囊的形式。
3.按权利要求1的吸入剂，其中该吸入剂是采取液体制剂的形式。
4.按权利要求1所要求的吸入剂，其中该吸入剂是采取喷雾剂的形式。
全文摘要
一种含有3-异丁酰-2-异丙基吡唑并(1，5-a)吡啶作为活性成分的吸入剂能有效地用于支气管气喘和脑血管疾病，并可以采取如胶囊、液体制剂和喷雾剂的给药形式。这些吸入剂给药形式可以提供迅速作用，并能基本上免除副作用，还能方便地吸入使用。
文档编号A61K9/14GK1033563SQ8810855
公开日1989年7月5日 申请日期1988年12月9日 优先权日1987年12月10日
发明者上条信二, 今井淳 申请人:杏林制药株式会社