专利名称：1，3，4，5-四氢苯并[c，d]哚类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物及其制备方法和其作为药物的用途。
从DE3，346，573，EP153，083和EP162，695中已经知道，6-取代的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚-4-胺类对于5-HT1型5-羟色胺受体具有很高的亲和力，可用于疾病治疗。
现已发现新的通式(Ⅰ)所示的6-取代的4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物及其盐类，
式中R1-表示H、烷基、芳烷基或杂芳烷基，X-表示H、OCH3、OH、SCH3、卤素、CN或CONH2，Y-表示最多含有6个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基，及Z-表示氰基或下述基团之一，
，-OR4，-SOmR5，-COOR6-CONR7R8其中R4-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基，R5-表示烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被相同或不同的卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代、双取代或三取代，或表示式-NR7R8所示的一个基团，R6-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，m-表示0、1或2，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代，或-表示式-COR9或-SO2R10所示的一个基团，其中R9-表示氢，或-表示基团NHR11，或-表示烷基或烷氧基，或-表示芳基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，R10-表示可被氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或烷氧羰基取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示被氰基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或其中R2和R3与氮原子一起形成下述杂环之一
式中n-表示1或2，R12-表示酰基、烷氧羰基、烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄磺酰基、氨甲酰基或氨磺酰基。
本发明的化合物含有几个不对称碳原子，因此可以不同的立体化学形式存在。此外，具有亚砜基的化合物同样也可以不同的立体化学形式存在。本发明涉及个体异构体和其混合物。例如，可以得到下述异构形式的由碱取代的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物，
本发明由碱取代的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚也可以其盐的形式存在。通常，这里所述的盐是指与无机或有机酸形成的盐。
在本发明中，所述的盐最好是生理学上可接受的盐。由碱取代的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类的生理学上可接受的盐可以是本发明的化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。例如，最好是与下述酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸。
本发明化合物对中枢神经系统具有令人惊奇的有利作用，并且可用于人体和动物体的治疗。与已知的结构有关的化合物相比，它们以较好的耐受性最为出名。
“烷基”一般是指具有1～12个碳原子的直链支链烃基。最好为含1～6个碳原子的低级烷基。可提及的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基及异辛基。
“烯基”一般是指含2～12个碳原子和一个或多个(最好一个或两个)双键的直链或支链烃基。最好为含2～约6个碳原子和一个双键的低级烃基。特别是含2～4个碳原子和一个双键的烯基。可被提及的例子有烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基及异辛烯基。
“环烷基”一般是指含5～8个碳原子的环烃基。最好为环戊烷环和环己烷环。可被提及的例子有环戊基、环己基、环庚基及环辛基。
“芳基”一般指含6～约12个碳原子的芳族基团。较好的芳基为苯基、萘基及联苯基。
“芳烷基”一般指含7～14个碳原子的经由亚烷基链键合的芳基。最好的芳烷基是其中的脂族部分含1～6个碳原子和芳族部分含6～12个碳原子。可被提及的例子有下述芳烷基苄基、萘甲基、苯乙基及苯丙基。
“烷氧基”一般指含1～12个碳原子的经由氧原子连接的直链或支链烃基。最好为含1～约6个碳原子的低级烷氧基。含1～4个碳原子的烷氧基特别好。可被提及的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。
“芳氧基”一般指含6～约12个碳原子的经由氧原子连接的芳族基团。较好的芳氧基为苯氧基或萘氧基。
“芳烷氧基”一般指含7～14个碳原子的芳烷基，其中亚烷基链经由氧原子连接。较好的芳烷氧基是其中的脂族部分含1～6个碳原子，而芳族部分含6～12个碳原子。可被提及的例子为下述芳烷氧基苄氧基、萘甲氧基、苯乙氧基及苯丙氧基。
“酰基”一般指经由羰基连接的苯基或含1～约6个碳原子的直链或支链的低级烷基。最好为苯基或最多含4个碳原子的烷基。可被提及的例子有苯甲酰基、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基及异丁基羰基。
“烷氧羰基”可以用例如下式表示
式中，烷基表示含1～12个碳原子的直链或支链烃基。较好的烷氧羰基为其烷基部分含1～约6个碳原子的低级烷氧羰基。最好为其烷基部分含1～4个碳原子的烷氧羰基。可被提及的例子为下述烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。
“芳氧羰基”可以用例如式“-COO-芳基”表示。其中，芳基一般表示含6～12个碳原子的芳族基团。可被提及的例子有苯氧羰基和萘羰基。
“芳烷氧羰基”可以用例如式“-COO-芳烷基”表示。其中，芳烷基一般表示含7～14个碳原子的经由亚烷基链连接的芳基。较好的芳烷基为其中的脂族部分含1～6个碳原子、而芳族部分含6～12个碳原子。例如，可被提及的芳烷氧羰基有苄氧羰基和萘甲氧羰基。
“杂芳基”，在上述定义范围内，一般是指可以含有氧、硫和/或氮作为杂原子的5或6员芳环，它也可以与其它芳环稠合。较好的是含有一个氧原子、一个硫原子和/或最多两个氮原子并且任选地与苯稠合的5-和6-员芳环。可以提及的特别好的杂芳基有噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基及吲哚基。
“卤素”一般指氟、氯、溴或碘，最好为氟、氯或溴，特别是氟或氯。
较好的式(Ⅰ)化合物为下述化合物及其盐，其中R1-表示H、C1～4烷基或苄基，X-表示H、OCH3、OH、SCH3、F、Cl、Br、CN或CONH2，
Y-表示最多含有6个碳原子的、直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基链，及Z-表示氰基或下述基团之一，
，-SO2NR7R8和CONR7R8其中R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、低级烷基、苯基、苄基或苯乙基，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、低级烷基、苯基或苄基，其中，苯基可被氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代，或-表示式-COR9或-SO2R10所示的一个基团，其中R9-表示氢或基团NHR11，或-表示低级烷基或低级烷氧基，或-表示苯基、苄基、苄氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，每一个基团都可被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基任意取代，R10-表示被氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或低级烷氧羰基任意取代的低级烷基，或-表示苯基、萘基、苄基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，每个基团都可被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基任意取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示被氰基、氟、氯或溴任意取代的低级烷基，或-表示苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，每个基团都可被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基任意取代，或R2和R3与氮原子一起形成下述的一个杂环，
其中n-表示1或2。
最好的式(Ⅰ)化合物为下述化合物及其盐，其中R1-表示H、CH3、乙基、正丙基或苄基，X-表示H、OCH3、OH、SCH3、F、Cl、CN或CONH2，Y-表示含2～4个碳原子的直链亚烷基链，及Z-表示氰基或下述基团之一，
，-SO2NR7R8或-CONR7R8其中R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，或-表示被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，或
-表示基团-COR9或-SO2R10，其中R9-表示氢或基团NHR11，或-表示甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，或-表示苯基、苄基、苄氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其中每个基团都可被甲基、甲氧基、氟或氯任意取代，R10-表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，其中每一基团都可被氟、氯、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基任意取代，或-表示苯基、萘基、苄基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其中每一基团都可被甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、氟或氯任意取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基或异己基，其中每一基团都可被氟或氯任意取代，或-表示苯基或苄基，其中每一基团都可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
或R2和R3与氮原子一起形成下述的一个杂环，
其中n-表示1或2。
可以作为例子提及的本发明的化合物有6-甲氧基-4-〔4-(N-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物-基)〕丁氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐，4-〔4-(N-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物-基)〕丁氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚，6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(乙氧羰基氨基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚，
6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(甲磺酰胺基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚，6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(丁磺酰胺基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚，6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-甲苯磺酰胺基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐，6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(2-萘磺酰胺基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐，6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(1-苯脲基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚，6-甲氧基-4-(二甲基氨磺酰乙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚，6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(二甲基氨磺酰乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚，6-甲氧基-4-(甲磺酰氨基丙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐，6-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(甲磺酰基氨基丙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚，6-甲氧基-4-(4-氟苯基磺酰基氨基丙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐，6-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(4-氟苯基磺酰基氨基丙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚。
此外，已经发现式(Ⅰ)化合物可通过式(Ⅱ)的酮与式(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)的胺进行还原胺化反应〔A〕得到，
式中X具有上述意义，
式中R1、Y和Z具有上述意义。
此外，当式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)的烷基化试剂反应〔B〕、或用式(Ⅷ)的醛使(Ⅵ)进行还原性烷基化〔C〕、或(Ⅵ)与式(Ⅸ)的活性酸衍生物反应并将得到的酰胺用催化氢化或复合金属氢化物还原法还原〔D〕后，可得到式(Ⅰ)化合物，
式中R1和X具有上述意义，
式中Y和Z具有上述意义，L表示烷基化试剂中的常规的离去基团如Cl、Br、I、OTs、OMs或OSO2CF3，
式中Z具有上述意义，Y1是一个比Y少一个亚甲基的亚烷基链，
式中Y1和Z具有上述意义，M表示烷基化试剂中常规的离去基团如Cl、Br、烷氧基、芳氧基、咪唑基、噻唑基、甲磺酰氧基或烷氧羰氧基。
式(Ⅰ)化合物也可通过下述反应得到用式(Ⅺ)的烷基化试剂使式(Ⅹ)化合物进行烷基化反应〔E〕，
式中X、Y和Z具有上述意义，
式中R1和L具有上述意义，或用式(Ⅻ)的醛使式(Ⅹ)化合物进行还原性烷基化反应〔F〕，
式中R13是一个比R1少一个亚甲基的基团，或先使式(Ⅹ)化合物与式(ⅩⅢ)的活性酸衍生物反应，然后再将得到的酰胺用催化氢化法或复合金属氢化物还原法还原〔G〕，得到式(Ⅰ)化合物，
式中R13和M具有上述意义。
此外，式(Ⅰ)化合物可从式(Ⅵ)化合物得到，方法是先使后者分步进行烷基化或还原性烷基化反应，得到具有合适功能基的中间体，然后用氧化、还原、水解或亲电试剂反应等手段进行功能基修饰将这些中间体转化成式(Ⅰ)化合物〔H〕。
例如，用氯乙腈或丙烯腈使式(Ⅵ)化合物进行烷基化得到了式(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)化合物，
式中X和R1具有上述意义，
得到的腈经氢化后得到胺(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)，
再将这些化合物用本身已知的烷基化、还原性烷基化、酰化、与异氰酸酯反应或磺酰化等方法转化成本发明的式(Ⅰ)化合物。
下述反应图示是以举例方式来说明制备式(Ⅰ)化合物的方法。
方法D
方法H
方法H
(4)
作为起始原料的式(Ⅱ)的酮是已知的，或者可用已知方法制备〔EP0，162，695及EP0，153，083〕。
作为起始原料的式(Ⅲ)、(Ⅳ)及(Ⅴ)的胺是已知的，或者可用已知方法制备〔Houben-Weyl′s“Methodenderorga-nischenChemie”(“MethodsofOrganicChemist-ry”)VolumeⅪ/1及Ⅺ/2〕。
由四氢萘酮(Ⅱ)与胺(Ⅲ)反应制备席夫氏碱或烯胺的反应在惰性有机溶剂中进行，如果合适，可在催化剂存在下及在水结合剂存在下进行。
本发明的方法可以分两步进行，即分离烯胺，也可以作为一釜过程进行。
在此种情况下，合适的惰性溶剂为在此反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，较好的有醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、丁甲醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃类如苯、甲苯、二甲苯，或矿物油馏分，或酰胺类如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或乙酸。此外，也可以使用所述溶剂混合物。
一般地，用酸作为催化剂。较好的有无机酸类如盐酸或硫酸，或有机磺酸或羧酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸或丙酸。
反应生成的水可以在反应中或反应后(需要时，可与所用的溶剂混合)除去，通过例如蒸馏或加入水结合剂如五氧化二磷或更好为分子筛的方法进行。
通常，反应在0～150℃温度范围内进行，温度为20～100℃更好。
反应可以在大气压、加压或减压(如0.5～5巴)下进行，通常，反应在大气压下进行。
当进行此反应时，所用起始原料的摩尔比一般为四氢萘酮(Ⅱ)/胺(Ⅲ)在0.5∶2～1∶1之间。反应物最好以摩尔量使用。
烯胺的还原反应可以在水或惰性有机溶剂如醇类、醚类、卤代烃或它们的混合物中用催化剂如阮内镍、钯、钯/兽炭或铂通过催化氢化反应进行，也可以在惰性溶剂中，适当时在催化剂存在下用氢化物来进行。
用氢化物如复合硼氢化物或氢化铝更好。在此种情况下，最好使用硼氢化钠、氢化铝锂或氰基硼氢化钠。
在此种情况下，合适的溶剂为在此反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。较好的有醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或酰胺类如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。同样也可以使用所述溶剂的混合物。
一般情况下，用氰基硼氢化钠进行的还原反应都以酸为催化剂。较好的酸有无机酸类如盐酸或硫酸，或有机羧酸或磺酸类如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
当进行本发明的方法时，已证明，在下述条件下进行四氢萘酮(Ⅱ)与胺(Ⅲ)的反应是有利的，即在惰性溶剂、最好在乙酸乙酯或醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇、或它们的混合物中;在还原剂、最好是复合氢化物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下;合适的话，在脱水剂、最好是分子筛存在下进行一釜反应。
此种情况下，该反应在大气压力下、在0～150℃(最好为0～100℃)温度范围内进行。同样也可以在减压或加压下(例如在弹管中)进行此反应。
如果本发明的方法作为一釜反应进行，已证明，相对四氢萘酮用量，使用最多过量十倍(最好最多过量五倍)的胺是有利的。
式(Ⅵ)和(Ⅹ)所示的胺是已知的(EP0，162，695及EP0，153，083)，或者可用已知的方法通过还原胺化，或通过烷基化或还原性烷基化从式(Ⅱ)的酮或式(Ⅵ)(R1＝H)的胺制备。
胺(Ⅵ)和(Ⅹ)与烷基化试剂(Ⅶ)和(Ⅺ)的反应可以用在此反应条件下不发生变化的常规有机溶剂为反应溶剂。较好的溶剂有醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或丁甲醚，或酮类如丙酮或丁酮，或酰胺类如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或二甲亚砜，乙腈，乙酸乙酯，或卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。同样也可以使用所述溶剂的混合物。
合适的碱为常规的无机或有机碱。较好的有碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属烷氧化物如甲醇钠或甲醇钾、或乙醇钠或乙醇钾，或有机胺类如三乙胺、甲基吡啶或N-甲基哌啶，或氨化物类如氨基钠或二异丙基氨基锂，或有机金属化合物如丁基锂或苯基锂。
反应通常在0～150℃温度范围内进行，最好为室温至80℃。
反应通常在大气压下进行，然而，用样也可以在加压或减压下进行。
反应通常以碱金属碘化物，特别是碘化钠或碘化钾，作为反应加速剂。
在该步反应中，碱的用量相对于1摩尔卤化物来说为1～5摩尔，最好为1～2摩尔。相对于烷基取代的2-氨基四氢化萘(Ⅰb)的用量。卤化物的用量最多过量十倍较好，最多过量五倍最好。
胺(Ⅵ)和(Ⅹ)与醛(Ⅷ)和(Ⅻ)的还原性烷基化反应一般作为一步反应进行。如果胺(Ⅵ)为一级胺，那么反应也可以分两步进行，首先分离得到席夫氏碱或烯胺。
第一步，即席夫氏碱或烯胺的制备反应，在惰性有机溶剂中进行，适当时，在催化剂及水结合剂存在下进行，本发明的方法可以分两步进行，即具有分离中间体的步骤。同样，把还原反应作为一釜过程进行也是可能的。
该步反应可以用在此反应条件下不发生变化的常规的有机溶剂作为合适的惰性溶剂。较好的溶剂有醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、丁甲醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚，或卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、或矿物油馏分，或酰胺类如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或乙酸。此外，也可以使用所述溶剂的混合物。
通常用质子酸作为催化剂。较好的有无机酸类如盐酸或硫酸，或含1～6个碳原子的、适当时被氟、氯和/或溴取代的有机羧酸，如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或含C1～4烷基或芳基的磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
反应生成的水可以在反应期间或反应后(需要时，可以与所用溶剂混合)除去，可通过例如蒸馏或加入水结合剂如五氧化二磷或最好为分子筛的方法进行。
反应通常在0～150℃温度范围内进行，温度为20～100℃更好。
反应可以在常压、加压或减压(例如0.5～5巴)下进行，通常，反应在常压下进行。
进行此反应时，相对于1摩尔单取代的碱性2-氨基四氢化萘(Ⅰc)来说，化合物(Ⅴ)的用量为0.1～10摩尔，最好为0.5～5摩尔。
第二步，即席夫氏碱或烯胺的还原反应，可以在水或惰性有机溶剂如醇、醚、或卤代烃或它们的混合物中用氢和催化剂如阮内镍、钯、钯/兽炭或铂进行，也可以在惰性溶剂中及适当时在催化剂存在下用氢化物进行。
最好用氢化物如复合硼氢化物或氢化铝进行该反应。在本反应中，特别好的是硼氢化钠、氢化铝锂、氰基硼氢化钠。
在此反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂都适于作为本反应的溶剂。较好的有醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或酰胺类如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。同样，也可以使用所述溶剂的混合物。
在用氰基硼氢化钠的还原反应中，通常以质子酸作为催化剂。较好的有无机酸类如盐酸或硫酸，或含1～6个碳原子的、适当时被氟、氯和/或溴取代的有机羧酸，如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或含C1～4烷基或芳基的磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
当实行本发明的方法时，已证明按下述方法进行醛(Ⅷ)和(Ⅻ)与胺(Ⅵ)和(Ⅹ)的反应是有利的，即在惰性溶剂(最好在乙酸或醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或它们的混合物)中、有无机或有机酸(例如盐酸或乙酸)存在下、在还原剂(最好为复合氢化物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下以及适当时在脱水剂(最好是分子筛)存在下作为一釜过程来进行。
在这种情况下，反应在常压下和0～150℃温度范围(最好0～100℃温度范围内)进行。但在减压或加压下(如在弹管中)进行该反应同样也是可能的。
上述制备方法中的一些功能基转化成其它功能基的反应可根据功能基的类型通过氧化、还原、水解或与亲电试剂的反应来进行，下面对这些转化反应进行说明。
1.腈基还原成氨基的反应通常在-20～100℃(最好0～50℃)温度范围内和常压下，在惰性溶剂如醚类或卤代烃类(特别是醚类，如四氢呋喃、乙醚或二氧六环)中用金属氢化物，特别是氢化铝锂、氢化铝(例如，用氢化铝锂与100%硫酸或氯化铝反应制备的)或它们的混合物来进行。
此外，还原反应也可以在0～150℃(最好是室温至100℃)的温度范围内和常压或加压下，在惰性溶剂(如醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)中以及在贵金属催化剂(如铂、钯、钯/兽炭或阮内镍)存在下通过将腈类催化氢化来完成。
该反应可以用下式表示
2.烷氧羰基还原成醇基的反应通常在0～150℃(较好是20～100℃)温度范围内和常压下，在惰性溶剂如醚类、烃类或卤代烃类或它们的混合物(最好在醚类如乙醚、四氢呋喃或二氧六环中)用氢化物(特别是氢化铝锂)来进行。
该反应可用下式表示
3.腈基水解成酰胺基的反应通常在0～150℃(最好20～100℃)温度范围内和常压下，在惰性溶剂(如水和/或醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)中借助于强无机酸(特别是盐酸)进行的。
该反应可用下式表示
4.由含NH-或OH-基的酸性化合物(式(Ⅰ)中的Z等于OH或NR2R3，其中R2为H而R3为氢、烷基、芳基或芳烷基)与亲电试剂反应，得到许多本发明的其它化合物a)胺类化合物转化成酰胺的反应通常在下述条件下通过胺与羧酸酯的反应进行，即在20～150℃温度范围内(最好在所用溶剂的沸点)和常压下，在惰性溶剂如醚类或其混合物或烃类(特别是醚类如乙醚、四氢呋喃或二氧六环)中以及适当时在碱如碱金属、碱金属氢化物、碱金属烷氧化物或有机锂化合物(最好是碱金属如钠或碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾)存在下进行。
此外，在下述条件下用羧酸的酰卤或酸酐(特别是酰氯)制备酰胺类化合物也是可能的，即在-20～100℃(最好0～60℃)温度范围内和常压下、在惰性溶剂如醚类、烃类或卤代烃类或它们的混合物(特别是醚类如乙醚、四氢呋喃或卤代烃类如二氯甲烷或氯仿)中以及适当时在碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)或有机胺如三乙胺或吡啶存在下进行反应。
该反应可用下式表示
b)胺转化成氨甲酸酯的反应通常在20～150℃(最好20～100℃)温度范围内和常压下、在惰性溶剂如醚类、烃类、或卤代烃类或它们的混合物(特别是醚类如乙醚、四氢呋喃或二氧六环)中用碳酸酯(特别是含苯酯基的碳酸酯或氯甲酸酯)进行。该反应也可以在两相体系中进行，其中水相中含有辅助碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
该反应可用下式表示
c)胺转化成脲的反应通常通过胺与异氰酸酯反应来完成，该反应在-20～150℃(最好0～100℃)温度范围内和常压下，在惰性溶剂如醚类、烃类、卤代烃类或它们的混合物(最好是醚类如乙醚或四氢呋喃、或卤代烃类如二氯甲烷或氯仿)中进行。
该反应可图示如下
d)胺转化成磺酰胺或氨磺酰胺基衍生物的反应通常在-20～100℃(最好0～50℃)温度范围内和常压下，在惰性溶剂如醚类、烃类、卤代烃类或它们的混合物，最好在卤代烃类如二氯甲烷或氯仿中，以及适当时在碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属烷氧化物或有机胺，最好是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、或有机胺如三乙胺或吡啶存在下用磺酰卤或氨磺酰卤，最好是其相应的酰氯来进行。
该反应可用下式表示
e)羟基转化成碳酸酯的反应通常在下述条件下通过与卤代甲酸酯，特别是氯代甲酸酯反应来进行。所述条件为在-20～100℃，最好是0℃至室温的温度范围内和常压下，以惰性溶剂如醚类、烃类或卤代烃类，特别是卤代烃类如二氯甲烷或氯仿、或醚类如乙醚或四氢呋喃为溶剂，适当时在碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺，特别是有机胺如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或二甲氨基吡啶存在下进行反应。
该反应可用下式表示。
f)环状磺酰胺类通常通过分子内亲电反应制备，该反应是在-20～100℃(最好0～50℃)温度范围内和常压下，在惰性偶极非质子性溶剂，特别是二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中，适当时在碱如碱金属、碱金属氢化物、碱金属氨化物、碱金属烷氧化物或有机锂化物(最好是碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾、或碱金属氨化物如氨基钠或二异丙基氨基锂)存在下以及适当时在催化量的碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾存在下进行的。
该反应可用下式表示
5.将硫醚基氧化成亚砜或砜类的反应一般在-20～100℃、最好0～50℃温度范围内，在惰性溶剂如羧酸和羧酸酐(最好是乙酸)中用氧化剂如氧化合物或过氧化氢本身(最好是过氧化氢)进行。
该反应可用下式表示
作为起始原料的式(Ⅲ)、(Ⅳ)及(Ⅴ)所示的胺类是已知的，或者可以用已知方法制备〔Houben-Weyl′s“MethodenderorganischenChemie”(“MethodsofOrganicChem-istry”)，Vol.Ⅺ/1及Ⅺ/2〕。
例如，可用本发明的胺类有氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、4-二甲氨基丁胺、4-二乙氨基丁胺、3-二甲氨基丙胺、3-二乙氨基丙胺、2-二甲氨基乙胺、2-二乙氨基乙胺、2-氨基-1-乙氧基羰基氨基乙烷、3-氨基-1-乙氧基羰基氨基丙烷、4-氨基-1-乙氧基羰基氨基丁烷、3-氨基奎宁环、2-〔(苯基氨基羰基)氨基〕乙胺、2-〔(苯基氨基羰基)氨基〕丙胺、4-氨甲基哌啶、4-(乙氧羰基)氨乙基哌啶、N-甲基哌嗪、4-氨基-1-羧基乙基哌啶、N，N-二甲基亚丙基二胺、N，N-二乙基亚丙基二胺、N，N-二乙基亚乙基二胺、N，N-二甲基亚乙基二胺、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸乙酯及N-(2-氨基乙基)氨基甲酸丙酯。
式(Ⅶ)和(Ⅺ)所示的卤代化合物是已知的，或可用已知方法制备〔Beilstein′sHandbuchderorganischenChemie(Beilstein′sHandbookofOrganicChem-istry)2，197，201，250，278;3，9，10;21，461，462，463〕。
例如，可用于本发明的卤代化合物有氯乙腈、2-氯丙腈、3-氯丁腈、3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺、3-氯丙基邻苯二甲酰亚胺、2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺、2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺、4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺、4-氯丁基邻苯二甲酰亚胺、N，N-二乙基氯乙酰胺、N，N-二甲基氯乙酰胺、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、2-δ-溴丁基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物及2-γ-溴丙基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。
作为起始原料的式(Ⅷ)和(Ⅻ)所示的羰基化合物是已知的，或可用已知方法制备〔Beilstein′sHandbuchderorga-nischenChemie(Beilstein′sHandbookofOrga-nicChemistry)1，594，629，662〕。
例如，可用于本发明的醛类有乙醛、丙醛、丁醛及苯甲醛。
本发明化合物可用作药物中的活性化合物。它们与大脑中5-HT1型5-羟色胺受体具有特别高的亲和力。这些都与对5-羟色胺受体的激动作用、部分激动作用及对抗作用有关。与结构上相关的已知化合物相比，人们惊奇地发现，这些化合物具有较大的治疗范围。
本发明所述的对5-羟色胺-1受体具有高亲和力的配体代表防止下述疾病的活性化合物，所述疾病的特征为血清素激活系统发生紊乱，特别是涉及与5-羟色胺(5-HT1型)具有高亲和力的受体的紊乱。因此，本发明化合物适用于治疗中枢神经系统失调症如焦虑、紧张和抑郁、由中枢神经系统引起的性机能障碍、睡眠失调，治疗识别缺陷以提高学习和记忆能力，以及治疗早老性痴呆。此外，这些活性化合物也适用于调节心血管系统。它们也干预大脑循环的调节，因此是防止偏头痛的有效试剂。本发明化合物也适用于预防和治疗大脑梗塞疾病(大脑卒中)引起的疾病，如中风或大脑局部缺血。同样，它们也可用于治疗疼痛性疾病。本发明化合物还适用于治疗以血清素激活系统紊乱及糖类代谢失调为特征的肠道疾病。
按已知的方法，用惰性、无毒以及适于药用的赋形剂或溶剂可把该新的活性化合物做成常规的药物制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆、乳液、悬浮液及溶液。上述每一种制剂中治疗活性化合物的浓度约为混合物总重量的0.5～90%，即该量足以达到指出的剂量范围。
例如，通过混合活性化合物与溶剂和/或赋形剂可制备药物制剂，适当时可使用乳化剂和/或分散剂，例如，用水作稀释剂时，需要时，可用有机溶剂作为辅助溶剂。
例如，可以提及的辅助剂有水，无毒的有机溶剂如石蜡(如矿物油馏分)、植物油(如花生/芝麻油)、醇类(如乙醇、甘油)，赋形剂如碾碎的天然矿物质(如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)，碾碎的合成矿物质(如高分散的硅石、硅酸盐)，糖类(如蔗糖、乳糖、葡萄糖)，乳化剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯)，聚氧乙烯脂肪醇醚类(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及硫酸钠)。
可采用常规的方式给药，较好的是经过口服或非经肠道给药，特别是经舌或静脉给药。口服给药时，片剂中除含有所述的赋形剂外，当然还可以含有添加剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种其它添加剂如淀粉(最好是土豆淀粉)、明胶等。此外，还可将润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉用于压片。对于水性悬浮剂，除了上述辅助剂外，还可以于活性化合物中加入各种矫味剂或着色剂。
非经肠道给药时，可以使用用合适的液体赋形剂制备的活性化合物的溶液。
一般地，已证明有利的做法是，按约0.001～1mg/Kg，特别是约0.01～0.5mg/Kg体重的量静脉给药，以达到有效的结果，也可以按约0.01～20mg/Kg，最好为0.1～10mg/Kg体重的量经口服给药。
尽管如此，有时必须偏离上述用量，这取决于体重或用药途径、个体对药物的反应、制剂方式以及给药时间或间隔。因此，在一些情况下，使用少于上述最低用量就可能足以达到治疗目的，而在另一些情况下，必须使用超出上述高限的量。当以较大的量给药时，把药物分成数个分剂量全天给药是合适的。
实施例16-甲氧基-4-〔4-(N-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物基)〕丁氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐
先将2.5g6-甲氧基-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚和1.3g三乙胺加入50ml二甲基甲酰胺中，再滴加2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物在20ml二甲基甲酰胺中的溶液，并将混合物在50℃搅拌4小时。然后倒入水中，用二氯甲烷提取，粗产物用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)在硅胶60(40～63um)上层析两次。第二次层析后，合并纯净部分，加入HCl乙醚溶液，并在室温下汽提除掉溶剂。得到粉状的标题化合物盐酸盐。
TLC(硅胶60)异丙醚∶乙醇3∶2Rf0.458产量2.5g(理论量的40.5%)。
实施例24-〔4-(N-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物基)〕丁氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将1.72g4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚和1.01g三乙胺加入40ml二甲基甲酰胺中，滴加3.18g2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物在15ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在50℃将混合物搅拌4小时。然后，倒入水中，并用二氯甲烷提取。粗产物用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析。合并纯净的部分，加入盐酸醚溶液，汽提除掉溶剂，得到粉状标题产物盐酸盐。
TLC(硅胶60)乙酸乙酯∶乙醇9∶1Rf0.142产量2.35g(理论量的52.7%)。
实施例36-甲氧基-4-〔4-(N-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物基)〕丁氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐
该化合物以6-甲氧基-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚及2-(4-溴丁基)-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物作为起始原料按相似于实施例1所述方法制备。
M.P.234-237℃TLC(硅胶60)甲苯∶甲醇7∶3Rf0.27产量(理论量的29%)。
实施例46-甲氧基-4-〔4-(N-4-氟苯磺酰基-N-甲基)氨基丁基〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐
该化合物以6-甲氧基-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚和N-甲基-N-(4-溴丁基)-4-氟苯磺酰胺为起始原料按相似于实施例1所给之方法制备。
M.P.168-170℃TLC(硅胶60)甲苯∶甲醇7∶3Rf0.32产量理论量的36%。
实施例56-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(乙氧羰基氨基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将660mg6-甲氧基-4-[N-丙基-N-(氨乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚加入25ml二氯甲烷中。加入5ml50%的碳酸钾水溶液，再在0℃和剧烈搅拌下滴入236μl氯甲酸乙酯和5ml二氯甲烷的溶液。在0℃搅拌混合物1小时，用水稀释，分相。水相用二氯甲烷再提取一次，合并有机相，用硫酸钠干燥并过滤。于溶液中加入1.5g活性炭，并在室温下搅拌2小时。然后过滤，蒸发滤液。得到粘性树脂状物质。
TLC(硅胶60)异丙醚∶乙醇3∶2Rf0.606产量540mg(理论量的64%)。
实施例66-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(甲磺酰胺基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将1.14g6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(氨乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚和553mg碳酸钾加入40ml二氯甲烷中。再在室温下滴加550mg甲磺酰氯和5ml二氯甲烷的溶液，并在室温下搅拌混合物4小时。然后用水稀释，分出有机相，蒸发。残留物用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析。用石油醚/异丙醚结晶所得油状物，得到无色结晶。
M.P.118℃TLC(硅胶60)异丙醚∶乙醇3∶2Rf0.617产量930mg(理论量的63.7%)。
实施例76-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(丁磺酰胺基乙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将1.15g6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(氨乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚和553mg碳酸钾加入40ml二氯甲烷中。再在室温下滴加752mg丁磺酰氯，并在室温下将混合物搅拌4小时。然后用水稀释，分出有机相，蒸发。残留物用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析。得到粘性树脂状化合物。
TLC(硅胶60)环己烷∶乙酸乙酯1∶1Rf0.767产量1.24g(理论量的76.1%)。
实施例86-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(甲苯磺酰胺基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐
先将2.32g6-甲氧基-4-〔4-丙基-N-(氨乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚加入含有4.5ml50%碳酸钾溶液的45ml二氯甲烷中。再在室温和剧烈搅拌下滴入1.7g甲苯磺酰氯与15ml二氯甲烷的溶液。在室温下将混合物搅拌3小时。然后用水和二氯甲烷稀释，分离两相，蒸发有机相。残留物用异丙醚∶乙醇(3∶2)在硅胶60(40～63μm)上层析。
将得到的油状物溶于乙醚，加入盐酸醚溶液，汽提除去溶剂，将粉状盐酸盐在50℃和高真空下干燥。
TLC(硅胶60)异丙醚∶乙醇3∶2Rf0.708产量2g(理论量的52%)。
实施例96-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(2-萘磺酰胺基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐
先将862mg6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(氨乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚加入含有1.5ml50%碳酸钾溶液的15ml二氯甲烷中。再在室温下滴加748mg2-萘磺酰氯和5ml二氯甲烷的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜。然后用水和二氯甲烷稀释，分出有机层。粗产物用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析。将产物溶于乙酸乙酯，用醚性盐酸使盐沉淀。混合物用乙醚稀释，抽滤。得到粉状的化合物盐酸盐。
TLC环己烷∶乙酸乙酯1∶1Rf0.307产量910mg(理论量的59.1%)。
实施例106-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(苯脲基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将1.18g6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(氨乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚溶于20ml二氯甲烷中。加入几滴三乙胺后，再在室温下滴加420mg异氰酸苯酯。在室温下搅拌混合物过夜，蒸发。残留物用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析。残留物溶于乙醚中，并用醚性盐酸使盐沉淀出来。
得到粉状的化合物盐酸盐。
TLC(硅胶60)乙酸乙酯∶乙醇9∶1Rf0.176产量760mg(理论量的42%)。
实施例116-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(氨乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将3.44g氢化铝锂加入50ml无水乙醚中，并将混合物加热至回流。再于其中滴加6.4g6-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(氰甲基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚在75ml无水乙醚中的溶液，并将混合物回流搅拌4小时。然后小心地用水分解，抽滤。残留物用乙酸乙酯煮沸2次。将有机相合并，蒸发。用石油醚/异丙醚从油状残留物中结晶出产物，得到无色粉状物。
M.P.146-147℃产量4.6g(理论量的70.8%)。
实施例126-甲氧基-4-〔N-丙基-N-(氰甲基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
在20.7g碳酸钾和1g碘化钾存在下，使7.2g6-甲氧基-4-丙基氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚在150ml70℃的甲乙酮中与11.5g氯乙腈反应。3.5～4小时后，反应完毕。将混合物过滤，蒸发。粗产物用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)在硅胶60(63～200μm)上层析，得到上述物质，为粘性油状物。
TLC(硅胶60)环己烷∶乙酸乙酯1∶1Rf0.447产量8g(理论量的94%)。
实施例136-甲氧基-4-丙基氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将1.25g6-甲氧基-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚加入40ml甲醇中。再加入265μl冰乙酸和492mg氰基硼氢化钠，并将混合物加热至60℃。在此温度下经过30分钟滴加440μl丙醛。在60℃将混合物搅拌1小时，蒸发。将残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤一次，蒸发有机相，残留物溶于乙酸乙酯，并与5摩尔氢氧化钠溶液一起搅拌10分钟。分离有机相，用乙酸乙酯再提取一次，蒸发。残留物用异丙醚∶乙醇(3∶2)在硅胶60(40～63μm)上层析，产物为粘性油状物。
TLC(硅胶60)异丙醚∶乙醇3∶2
Rf0.204产量800mg(理论量的53%)。
实施例146-甲氧基-4-(二甲基氨磺酰基乙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将1g6-甲氧基-4-氧代-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚加入含5g分子筛(4A)的30ml甲醇中。再加入2.3g乙酸，并将混合物冷却至0℃。加入1.14g2-二甲基氨磺酰基乙胺，并在0℃搅拌混合物30分钟。使温度升至室温，加入1.3g氰基硼氢化钠，并在室温下搅拌混合物4小时，过滤，蒸发。残留物溶于乙酸乙酯，加入20%氢氧化钠溶液，并搅拌混合物15分钟。分相，水相用乙酸乙酯洗涤，蒸发合并的有机相。残留物用二异丙基胺∶乙醇(4∶1)为洗脱剂在硅胶60(40～63μm)上层析。得到粘性油状产物。
TLC(硅胶60)乙酸乙酯∶乙醇9∶1Rf0.189产量400mg(理论量的24%)。
实施例15
6-甲氧基-4-〔N-丙基-(二甲基氨磺酰基乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将362mg6-甲氧基-4-(二甲基氨磺酰基乙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚加入7.5ml甲醇中，再加入480mg冰乙酸和93mg丙醛，然后再加入270mg氰基硼氢化钠，并在室温下搅拌混合物2小时。蒸发后，将残留物溶于乙酸乙酯中，于其中加入20%氢氧化钠溶液，并搅拌混合物10分钟。分出乙酸乙酯相，用3N盐酸提取，碱化盐酸相，用乙酸乙酯提取数次。蒸发有机相，并将残留物用乙酸乙酯在硅胶60(63～200μm)上层析。得到的产物用含少量三乙胺的环己烷/乙酸乙酯在硅胶60(63～200μm)上梯度层析。将得到的产物溶于乙醚，用醚性盐酸沉淀出盐酸盐。得到无色吸湿性固体。
TLC(硅胶60)乙酸乙酯Rf0.466产量125mg(理论量的28.1%)。
实施例166-甲氧基-4-(甲磺酰胺基丙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐
在20ml甲醇和5ml甲醇/盐酸(1mol/l)中将500mgPd/C(10%)预氢化。于其中加入1.2g6-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(甲磺酰胺基丙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚在40ml甲醇中的溶液，并将混合物氢化至不再吸氢。将溶液与催化剂过滤分离，中和并蒸发。残留物用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析。合并纯净的部分，加入醚性盐酸，室温下汽提溶剂。得到粉状的化合物盐酸盐。
TLC(硅胶60)异丙醚∶乙醇3∶2Rf0.274产量557mg(理论量的53.3%)。
实施例176-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(甲磺酰胺基丙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将1.7g6-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(氨基丙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚和672mg碳酸钾加入50ml二氯甲烷中。在室温下滴加613mg甲磺酰氯和10ml二氯甲烷的溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。然后滤出沉淀，并在旋转蒸发器上浓缩溶液。残留物用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析。得到结晶，熔点为132～133℃。
TLC(硅胶60)环己烷∶乙酸乙酯1∶1Rf0.182产量1.2g(理论量的57.7%)。
实施例186-甲氧基-4-(4-氟苯磺酰胺基丙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚盐酸盐
在25ml甲醇和6.5ml甲醇/盐酸(1mol/l)中对800mgPd/C(10%)进行预氢化。于其中加入1.6g6-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(4-氟苯磺酰胺基丙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚在25ml甲醇中的溶液，并将混合物氢化至吸氢完全。将溶液与催化剂过滤分离，中和，蒸发。残留物用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析，产物溶于乙醚中，用醚性盐酸制备盐，为沉淀物。
TLC(硅胶60)异丙醚∶乙醇3∶2Rf0.481产量840mg(理论量的58.7%)。
实施例196-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(4-氟苯磺酰胺基丙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将12.5g6-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(氨丙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚和470mg碳酸钾加入30ml二氯甲烷中。在室温下滴加730mg4-氟苯磺酰氯氯在5ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物于室温下搅拌过夜。然后用水和二氯甲烷稀释，分出有机相，蒸发。粗产物用环己烷∶乙酸乙酯(7∶3)在硅胶60(40～63μm)上层析。得到粘性树脂状物质。
TLC(硅胶60)环己烷∶乙酸乙酯7∶3Rf0.172产量12.5g(理论量的72.5%)。
实施例20
6-甲氧基-4-(N-苄基-N-氨丙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
在氩气下，先将882mg氢化铝锂加入15ml无水乙醚中。回流下滴加2g6-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(2-氰乙基)氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚在50ml无水乙醚中的悬浮液。将混合物回流下搅拌4小时。然后冷却至室温。用8ml乙酸乙酯、1ml水和2ml15%的氢氧化钾的溶液分解。将混合物抽吸过滤，残留物用乙酸乙酯洗涤三次，蒸发母液，得到的残留物用甲醇∶三乙胺(95∶5)在硅胶60(40～63μm)上层析。得到粘油状物质。
TLC(硅胶60)甲醇∶三乙胺95∶5Rf0.186产量1.35g(理论量的66.5%)。
实施例216-甲氧基-4-〔N-苄基-N-(2-氰乙基)〕氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
将2.05g6-甲氧基-4-苄氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚和1.86g丙烯腈和25mg乙酸铜(Ⅱ)搅拌回流12小时。反应混合物用环己烷∶乙酸乙酯(7∶3)在硅胶60(63～200μm)上层析。得到无色粉末，熔点为126℃。
TLC(硅胶60)环己烷∶乙酸乙酯1∶1Rf0.445产量2.05g(理论量的84.7%)。
实施例226-甲氧基-4-苄氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚
先将2g6-甲氧基-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚加入75ml甲醇中。加入450μl乙酸和800mg氰基硼氢化钠，将混合物加热至60℃，再在30分钟内滴加1.12g苯甲醛。在60℃搅拌混合物1小时，然后蒸发。残留物溶于乙酸乙酯中，与20%的氢氧化钠溶液一起搅拌10分钟。分出有机相，蒸发。残留物溶于二氯甲烷中，加入活性炭，并在室温下搅拌混合物1小时。将溶液过滤、蒸发。得到的棕色结晶用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)在硅胶60(40～63μm)上层析。
得到熔点为143～144℃的晶状粉末。
TLC乙酸乙酯∶乙醇9∶1Rf0.359产量2.05g(理论量的70.2%)。
实施例23对5-HT1受体的亲和能力本发明的化合物对1亚型的5-羟色胺受体的高亲和能力用实例示于表1中。所给数值是从用小牛海马膜制剂进行的受体结合研究中测定的，其中以3H-5-羟色胺为放射性标记配体。
表1化合物的实施例编号Ki(nmol/l)122251668192158180.7此外，还进行了本化合物的抗抑郁作用性质研究。为此，按照Porsolt等人，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.229，327(1977)研究了本化合物对所谓的“行为绝望”行为的影响，例如实施例3，4，7和13的化合物显示出阳性作用。
权利要求
1.式(Ⅰ)所示的1，3，4，5-四氢苯并[c，d]吲哚类化合物及其盐，
式中R1-表示H、烷基、芳烷基或杂芳烷基，X-表示H、OCH3、OH、SCH3、卤素、CN或CONH2，Y-表示最多含有6个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基，及Z-表示氰基或下述基团之一，
，-OR4，-SOmR5，-COOR6-CONR7R8其中R4-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基，R5-表示烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被相同或不同的卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代、双取代或三取代，或表示式-NR7R8所示的一个基团，R6-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，m-表示0、1或2，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代，或-表示式-COR9或-SO2R10所示的一个基团，其中R9-表示氢，或-表示基团NHR11，或-表示烷基或烷氧基，或-表示芳基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，R10-表示可被氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或烷氧羰基取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示被氰基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或其中R2和R3与氮原子一起形成下述杂环之一
式中n-表示1或2，R12-表示酰基、烷氧羰基、烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄磺酰基、氨甲酰基或氨磺酰基。
2.根据权利要求1的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类及其盐，其中R1-表示H、C14烷基或苄基，X-表示H、OCH3、OH、SCH3、F、Cl、Br、CN或CONH2，Y-表示最多含有6个碳原子的、直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基链，及Z-表示氰基或下述基团之一，
，-SO2NR7R8-CONR7R8其中R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、低级烷基、苯基、苄基或苯乙基，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、低级烷基、苯基或苄基，其中，苯基可被氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代，或-表示式-COR9或-SO2R10所示的一个基团，其中R9-表示氢或基团NHR11，或-表示低级烷基或低级烷氧基，或-表示苯基、苄基、苄氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，每一个基团都可被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基任意取代，R10-表示被氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或低级烷氧羰基任意取代的低级烷基，或-表示苯基、萘基、苄基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，每个基团都可被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基任意取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示被氰基、氟、氯或溴任意取代的低级烷基，或-表示苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基，每个基团都可被低级烷基、低级烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲氨基或二乙氨基任意取代，或R2和R3与氮原子一起形成下述的一个杂环，
其中n-表示1或2。
3.根据权利要求1或2的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物及其盐，其中R1-表示H、CH3、乙基、正丙基或苄基，X-表示H、OCH3、OH、SCH2、F、Cl、CN或CONH2，Y-表示含2～4个碳原子的直链亚烷基链，及Z-表示氰基或下述基团之一，
，-SO2NR7R8CONR7R8其中R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，或-表示被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，或-表示基团-COR9或-SO2R10，其中R9-表示氢或基团NHR11，或-表示甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，或-表示苯基、苄基、苄氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其中每个基团都可被甲基、甲氧基、氟或氯任意取代，R10-表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，其中每一基团都可被氟、氯、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基任意取代，或-表示苯基、萘基、苄基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其中每一基团都可被甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、氟或氯任意取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基或异己基，其中每一基团都可被氟或氯任意取代，或-表示苯基或苄基，其中每一基团都可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，或R2和R3与氮原子一起形成下述的一个杂环，
其中n-表示1或2。
4.权利要求1的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物在治疗中的用途。
5.制备式(Ⅰ)所示的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物及其盐的方法，
式中R1-表示H、烷基、芳烷基或杂芳烷基，X-表示H、OCH3、OH、SCH3、卤素、CN或CONH2Y-表示最多含有6个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基，及Z-表示氰基或下述基团之一，
-OR4，-SOmR5，-COOR6，-CONR7R8其中
R4-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基，R5-表示烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被相同或不同的卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代、双取代或三取代，或表示式-NR7R8所示的一个基团，R6-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，m-表示0、1或2，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代，或-表示式-COR9或-SO2R10所示的一个基团，其中R9-表示氢，或-表示基团NHR11，或-表示烷基或烷氧基，或-表示芳基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，R10-表示可被氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或烷氧羰基取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示被氰基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或其中R2和R3与氮原子一起形成下述杂环之一
R12-表示酰基、烷氧羰基、烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄磺酰基、氨甲酰基或氨磺酰基，其特征在于用式(Ⅲ)、(Ⅳ)及(Ⅴ)所示的胺对式(Ⅱ)所示的酮进行还原胺化反应〔A〕。
式中，X具有上述意义，
式中，R1、Y和Z具有上述意义。
6.制备式(Ⅰ)所示的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物及其盐的方法，
式中R1-表示H、烷基、芳烷基或杂芳烷基，X-表示H、OCH3、OH、SCH3、卤素、CN或CONH2Y-表示最多含有6个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基，及Z-表示氰基或下述基团之一，
OR4，SOmR5，COOR6，CONR7R8其中R4-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基，R5-表示烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被相同或不同的卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代、双取代或三取代，或表示式-NR7R8所示的一个基团，R6-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，m-表示0、1或2，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代，或-表示式-COR9或-SO2R10所示的一个基团，
其中R9-表示氢，或-表示基团NHR11，或-表示烷基或烷氧基，或-表示芳基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，
R10-表示可被氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或烷氧羰基取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示被氰基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或其中R2和R3与氮原子一起形成下述杂环之一
式中n-表示1或2，R12-表示酰基、烷氧羰基、烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄磺酰基、氨甲酰基或氨磺酰基，其特征在于使式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)的烷基化试剂反应〔B〕、或用式(Ⅷ)的醛使(Ⅵ)进行还原性烷基化〔C〕、或(Ⅵ)与式(Ⅸ)的活性酸衍生物反应并将得到的酰胺用催化氢化或复合金属氢化物还原法还原〔D〕后，可得到式(Ⅰ)化合物，
式中R1和X具有上述意义，式中Y和Z具有上述意义，L表示烷基化试剂中的常规的离去基团，式中Z具有上述意义，Y1是一个比Y少一个亚甲基的亚烷基链，式中Y1和Z具有上述意义，M表示烷基化试剂中常规的离去基团如Cl、Br、烷氧基、芳氧基、咪唑基、噻唑基、甲磺酰氧基或烷氧羰氧基。
7.制备式(Ⅰ)所示的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物及其盐的方法，
式中R1-表示H、烷基、芳烷基或杂芳烷基，X-表示H、OCH3、OH、SCH3、卤素、CN或CONH2，Y-表示最多含有6个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基，及Z-表示氰基或下述基团之一，
，-OR4，-SOmR5，-COOR6CONR7R8其中R4-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基，R5-表示烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被相同或不同的卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代、双取代或三取代，或表示式-NR7R8所示的一个基团，R6-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，R7和R8是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，m-表示0、1或2，R2和R3是相同或不同的，并且-表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基，其中芳基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代，或-表示式-COR9或-SO2R10所示的一个基团，其中R9-表示氢，或-表示基团NHR11，或-表示烷基或烷氧基，或-表示芳基、芳烷基、芳烷氧基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，R10-表示可被氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或烷氧羰基取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中所述基团可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或-表示基团NR7R8，其中R7和R8具有上述意义，及R11-表示被氰基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的烷基，或-表示芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基可被相同或不同的烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、烷氨基或二烷氨基单取代、双取代或三取代，或其中R2和R3与氮原子一起形成下述杂环之一
式中n-表示1或2，R12-表示酰基、烷氧羰基、烷磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄磺酰基、氨甲酰基或氨磺酰基，其特征在于用式(Ⅺ)的烷基化试剂使式(Ⅹ)化合物进行烷基化反应〔E〕，
式中X、Y和Z具有上述意义，式中R1和L具有上述意义，或用式(Ⅻ)的醛使式(Ⅹ)化合物进行还原性烷基化反应，式中R13是一个比R1少一个亚甲基的基团，或先使式(Ⅹ)化合物与式(ⅩⅢ)的活性酸衍生物反应，然后再将得到的酰胺用催化氢化法或复合金属氢化物还原法还原〔G〕，得到式(Ⅰ)化合物，式中R13和M具有上述意义。
8.含有权利要求1的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物的药物组合物。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于含有占组合物总重量0.5～90%的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚。
10.权利要求1的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物在治疗疾病中的用途。
11.权利要求1的1，3，4，5-四氢苯并〔c，d〕吲哚类化合物在制备药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其特征在于制备的是治疗中枢神经系统紊乱用的药物。
全文摘要
1，3，4，5-四氢苯并(c，d)吲哚类化合物可以通过，例如，用合适的酮与胺进行还原胺化反应来制备。这些新化合物可合物可在药物中作为活性化合物使用。
文档编号A61P25/26GK1036566SQ8910147
公开日1989年10月25日 申请日期1989年3月18日 优先权日1988年3月18日
发明者波多·扬格, 宾德·里希特, 托马斯·格拉泽, 于尔格·特拉伯 申请人:拜尔公司