专利名称:黄酮衍生物的制备方法
本发明涉及具钙抗活性和平滑肌(特别是膀胱)缓解活性的新黄酮衍生物的制备方法以及含有它们的药用组合物。
从美国专利2921070号得知，某些3-甲基黄酮-8-羧酸酯具有优良的解痉活性。然而，从许多文献的实例中得知，在3，5位上带有的1，4-二氢吡啶环取代酯性功能是表现钙抗活性产物的特征。现在发现，将上述美国专利2921070号中所述活性分子的3-甲基黄酮基团与这种1，4-二氢吡啶环相结合，可得到具有钙抗活性和(或)缓解平滑肌(特别是膀胱)活性的新化合物。
在西德专利3311005号中揭示了一些用色酮和硫代色酮取代的1、4-二氢吡啶衍生物，但在该专利中，所有的产物都是在二氢吡啶环的5位上带有氢，或硝基，氰基，卤素，烷基，氟烷基，羟基羰基的酯。进一步而言，还指出这些产物是适合作为强心剂，改善心脏收缩力，抗低渗剂，降低血糖，消除粘膜肿胀和影响盐水平衡。
本发明的目的是制备下式新化合物的方法
其中R和R1可以相同或不同，是含1-4个碳原子的烷基，含1-4个碳原子的羟烷基，甲酰烷基或氰基烷基，R2和R3可以相同或不同，是含1-6个碳原子的直链或支链的链烷基，含2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，含2-6个碳原子的炔基，5-7个碳原子的环烷基，芳烷基，苯基，氰基烷基，卤烷基，单或多羟基烷基，烷氧基烷基，烷基硫代烷基，烷基磺酰烷基，酰氧基烷基，酰基烷基，具有2-6个碳原子的直链或支链的R4R5N-烷基，其中的R4和R5可以相同或不同，是氢，烷基，环烷基，芳烷基，苯基，3，3-二苯基丙基，或者另外与氮原子一起形成饱和或不饱和的4-7员环，含有其他的杂原子如氧，氮或NR6基，其中的R6是烷基;制备通式工的旋光异构体、非对映异构体和药理适合的盐的方法。
具有通式Ⅰ的本发明的化合物可按以下步骤获得(a)将下式的醛
(此后称作Ⅲ)与下式的酮酯
与下式的烯胺
反应，其中的R，R1，R2的定义同上，而且R和R1可以用已知的方法转变为甲酰烷基，羟基烷基，或氰基烷基，或者另外地(b)对Ⅱ用下式的化合物处理，
其中的R1与在α中所述相同，X是卤素，并用下式的烯胺
与如上获得的亚芳基衍生物相反应，其中的R和R2同上，并且在最后可选择性地加入如通式R4R5NH的胺，其中的R4R5定义同上，或者另外地(C)将Ⅱ式的醛与Ⅲ式的酮酯相反应，然后加到所获得的亚芳基衍生物中，用下式的烯胺
其中R，R1R2的定义同上或与α中所述的相等，进一步水解这样获得的1，4-二氢吡啶氰基乙酯而给下式的酸
然后通过已知的方法用R3OH或R3x(其中x是卤原子并且R3的定义同上)的衍生物进行酯化(Ⅶ)。
反应途径a一般在低级醇中，以所用醇的回流温度反应2-5小时。
优选乙醇。冷却和放置后，沉淀出的产物用常规方法分离，还可再用重结晶法纯化。
在途径b中Ⅱ与v之间的反应通常在氯化烃中进行，优选氯仿，而进一步的添加Ⅵ的反应则在低级醇中进行，优选异丙醇。可选用的与通式R4R5NH的胺的进一步反应是在二甲基甲酰胺中，在搅拌和约100℃温度的条件下进行。
在途径c的反应中，第一步在氯仿中，接下来加烯胺(Ⅶ)的一步在醇(异丙醇)中，然后的氰乙酯的水解在二甲氧基乙烷中，而最后对所获酸的酯化在二甲基甲酰胺中进行。
甲先烷基中的R和R1的转变是将通式Ⅶ的或式Ⅲ的化合物(其中的R或R1是成对的二烷氧烷基)环化，然后在丙酮中用盐酸水解所获的如式Ⅰ的1，4-二氢吡啶环(在R或R1上有上述的二甲氧烷基)而完成的。
甲先烷基可在乙醇中用硼氢化钠还原为相应的羟烷基，或者另外地可用羟胺和乙酸酐转变为相应的氰烷基。
制备式Ⅰ化合物途径的细节可从实施例中得知。所有的中间体，即通式Ⅲ-Ⅷ均为已知的或可以根据已知方法而制备。
本发明的盐类可以从上述方法中得到的碱性酯用常规的方法如在溶于适当溶剂的游离碱中加入酸而制备。适宜的酸包括卤化氢，磷酸，硝酸，烷基磺酸，芳基磺酸，羟基羧酸和1，5-萘二磺酸，分离和纯化可按常规进行。
通式Ⅰ的化合物具有优良的钙抗活性和(或)平滑肌(特别是膀胱)缓解活性，而且它们以低毒性为特征。
再者，在本说明书中还描述了含有通式Ⅰ化合物作为活性组分以及常规载体和稀释剂的药用组合物。剂型可以是片剂，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，糖浆，乳剂，悬浊液和溶液，而且是将活性物质与溶剂和(或)载体以常规方式混合而制成，还可选择性地加入乳化剂和(或)分散剂，可用水作为稀释剂，也可用有机溶剂作为辅助剂。按常规给药，优选口服或非肠胃道给药。当口服时，其剂型中可含有添加剂以及各种辅助物质，如淀粉，明胶等等。如为液体剂型，可以加入相容的色素或调味物质。当非肠胃道给药时，可在主要活性液中加入本专业技术人员熟知的液体赋形剂。
这些新化合物抑制受体与3H-尼群地平的结合，从而显示出了钙抗活性。它们增大了膀胱的容积，除了具有很低的毒性以外，它们还降低了排尿压力以及逼尿肌的收缩。从大鼠试验可知，要想获得良好的膀胱平滑肌缓解活性，一般以口服这些化合物为宜。
该新化合物的DI50是遵照C、S、weiL(BiometriL，8，249，1952)所述的方法在小鼠身上以腹膜内和口服给药而确定的。
作为实例，所获的一些结果见表1。
表 1LD50mg/kg (小鼠)活性化合物 i·p· p·oⅰ 889 3000ⅲ 1000 3000ⅳ 222 3000ⅴ 959 3000ⅵ 1000 3000ⅷ 1000 3000ⅹⅱ 597 3000在钙抗结合位点的活性是按照BOLger等人(J、pharm、Exp、Ther、，225，291，1983)的方法在体外取代3H-尼群地平而测定的。
在结合检测中，使用了大鼠脑膜，反应混合物(2毫升)与3H-尼群地平(0.45nM)以及各种浓度的受试化合物一起在25℃培养60分钟，而其IC50值是从抑制曲线上确定的，并经过非线性对位计算出，抑制曲线是在有抗性化合物存在时的3H-尼群地平与其各自结合位点的结合中得到的。
作为实例，某些所获的结果例于表2。
表 2对钙抗结合位点的活性(大鼠)活性化合物 LC50(nM)ⅰ 5.55 10-9ⅲ 8.81 10-9ⅳ 3.03 10-7ⅴ 8.36 10-9ⅵ 1.30 10-7ⅷ 3.06 10-9ⅹ 1.35 10-8ⅹⅰ 5.45 10-8ⅹⅱ 3.19 10-8ⅹⅳ 1.46 10-8ⅹⅷ 1.66 10-8ⅹⅹ 4.91 10-8在上面关于IC50的表中，所用化合物的浓度是打算使3H-尼群地平的特异性结合降低到其最大值的50%。
对泌尿参数的活性是按pietra等人(IRCS medicinaL science，in press，1986)的方法在活的大鼠上进行膀胱仪记录而测定的，该方法与sjogren(Acta pharmacoL、ToxicoL、，39，177，1976)所述方法类似。膀胱内的压力是在连续地以每分钟0.15毫升的量向膀胱中输以盐水(37℃)进中记录的。膀胱容积(BVC)，排尿压力(Mp)在每次口服该化合物的前后均进行记录;给药60分钟后，开始渗出。
作为实例，某些所获的结果例于表3。
表 3膀胱仪记录(大鼠)活性化合物 剂量 BVC变化率% Mp变化率%(mg/kg p·o·)ⅰ 10 +18 -1430 +21 -19ⅲ 30 +15 -1ⅴ 10 +19 -1630 +22 -23ⅵ 30 +31 -1在上表中，BVC是膀胱容积，Mp是排尿压力。
以下的实施例说明本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例13-甲基-8-甲酰黄酮(Ⅱ)的制备在搅拌下并在氢气流中，将以下物质的混合物加热到85～90℃并保持6-7小时59.74克3-甲基-8-氯羰基黄酮(由3-甲基黄酮-8-羧酸和亚硫酰氯制得，为无色晶体，熔点156～156.5℃)、200毫升二甲苯、6克5%的披钯硫酸钯(palladium on barium suLfate)和0.4毫升哇啉-s。反应结束时，将此混合物冷却、用氯仿(20毫升)稀释、过滤，将溶剂减压蒸去，残余物中加入260毫升20%的亚硫氢钠(重量/体积比)和600毫升水。加热回流所得混合物2小时，然后趁热过滤。滤液冷却后用乙醚提取数次(4×200毫升)，加入浓盐酸，再加热到95～100℃并保持2小时。冷却后，将形成的固体滤出并用水洗。得到产品(Ⅱ)，其总产率为理论值的78%(41.46克)，此产品可直接用于进一步的合成步骤。用甲基叔丁基醚重结晶后，此产品在124～126℃熔化。
合成路线a)2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(ⅰ)在搅拌和避光条件下，加热回流下列物质的混合物4小时7.94克3-甲基-8-甲酰黄酮(按上述制得)、4.1克乙酰乙酸甲酯、4.14克3-氨基巴豆酸甲酯以及22.5毫升乙醇。在室温下冷却后，在5℃将此混合物放置过夜，然后滤出所得不溶物，用冰冷却的乙醇洗(3×5毫升)，然后先用乙醇，后用甲醇重结晶，直到熔点恒定为止(245～249℃)。通过结晶液体(crystallization liguors)浓缩后，又得到5.33克产品。此产品与先前制得的4.05克产品合并，将标题化合物的总产量提高到9.38克。
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸双2，N-哌啶乙基酯(ⅱ)此化合物是按上述方法操作制得的，只不过要用由下述已知方法制得的乙酰乙酸2，N-哌啶乙基酯和3-氨基巴豆酸2，N-哌啶乙基酯代替乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯。用乙腈/乙酸乙酯结晶后，此化合物的熔点为210～216℃。
实施例2合成路线b)步骤12-(3-甲基黄酮-8-亚甲基)乙酰乙酸β-氯乙基酯的制备在O°/+5℃，用气体盐酸将52.8克(Ⅱ)、32.84克乙酰乙酸β-氯乙基酯和400毫升甲苯的混合物饱和。在室温下放置该混合物24-48小时，然后鼓入氮气将该酸赶去，再蒸去溶剂。残余物先用热乙醚洗(2×100毫升)，后用冷乙醚洗(1×100毫升)，得到70克标题化合物的单-立体异构体，其熔点为130～131℃。
步骤22，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸异丙基β-氯乙基酯(ⅲ)将以下物质的混合物加热到80℃并保持2小时51.35克上述的乙酰乙酸酯、7.15毫升3-氨基巴豆酸异丙基酯及94毫升异丙醇，加热是在搅拌和避光条件下进行的。冷却后，过滤分离出形成的固体沉淀物，用异丙醇(3×30毫升)洗，得53克标题化合物，此化合物可直接用于以后的反应。
用丙酮结晶得到的此化合物用于元素分析的样品的熔点为235～237℃步骤32，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸异丙基2，N-哌啶乙基酯(ⅳ)在氮气中，并在搅拌和避光条件下，将下述物质的混合物加热到100℃并保持3小时上述化合物、2.13克哌啶和20毫升无水二甲基甲酰胺。然后将混合物冷却并倒入100毫升冰冷水中。滤出所形成的固状沉淀物，用水洗;干燥后，用硅胶柱进行色谱分离(乙酸乙酯-甲醇9∶1作为洗脱剂)。溶剂蒸去后，所得残余物即为标题化合物。用乙酸乙酯重结晶后，其产量为2.92克，熔点205～206℃。
按本实施例的步骤3操作，但用N-甲基苯甲胺代替哌啶，得到2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸异丙基2-(N-苯甲基-N-甲基氨基)乙基酯(ⅴ)，其熔点为170～172℃(乙醇)。
同样，用N-甲基3，3-二苯基丙胺代替哌啶，可制得2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸异丙基2-(N-(3，3-二苯基丙基)-N-甲基氨基)乙基酯(ⅵ)0其熔点为151～153℃。(乙醇)实施例3合成路线c)步骤12-(3-甲基黄酮-8-亚甲基)乙酰乙酸甲酯的制备应用实施例2的步骤1所述的制备2-(3-甲基黄酮-8-亚甲基)乙酰乙酸β-氯乙基酯的方法，但用39.6克(Ⅱ)和17.4克乙酰乙酸甲酯在150毫升氯仿中的溶液作为原料，可制得标题化合物(38.55克)。
步骤22，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-氰乙基酯(ⅶ)按实施例的步骤2所述操作，但使用36.2克上述的乙酰乙酸和15.42克3-氨基巴豆酸2氰乙基酯在60毫升异丙醇中的混合物，可制得42克标题化合物。此产品无须进一步提纯就可用于以后的反应。
用二氯甲烷/乙醚重结晶后得到一种用于元素分析的样品，其熔点为190～192℃。
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲酯水合物的制备在20～25℃，并在搅拌和避光条件下，在25克上述2-氰乙基衍生物在250毫升二甲氧基乙烷中的溶液内，先滴加150毫升水，再滴加100毫升N氢氧化钠。在相同温度下将此混合物保温2小时，然后用氯仿(2×6，5毫升)提取，再用乙醚(1×6.5毫升)提取。在水相中加入水，然后用盐酸将其酸化到PH2-3，滤出所形成的沉淀物，洗涤，干燥，用甲醇重结晶，得到11.67克标题化合物，熔点159～160℃。
步骤42，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲乙酯在氮气中，并在搅拌和避光条件下，将9.26克按上述制得的酸、4.6克二环己基碳二亚胺、0.24克4-N，N-二甲基氨基吡啶和9.2毫升乙醇在40毫升无水二甲基甲酰胺中的混合物加热到80℃并保持24小时。反应结束时冷却，将混合物过滤，把滤液倒在200毫升冰冷水中。过滤收集所形成的沉淀，水洗，干燥，用乙醇结晶。得到6.4克标题化合物，熔点226～228℃。
按以上步骤4所述操作，但用0.92克步骤3中所述的酸作为原料，并以0.3克溴乙醇和0.276克无水碳酸钾代替二环己基碳二亚胺和N，N-二甲基氨基吡啶，得到0.33克2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酯-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-羟乙基酯(ⅸ)，熔点201～203℃。
按同样的方法，但用适宜的卤代衍生物代替溴乙醇，可制得下列各化合物2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基异丙基酯(ⅹ)(熔点209～211℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基正丁基酯(ⅹⅰ)(熔点196～198℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基炔丙基酯(ⅹⅱ)(熔点213～216℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基烯丙基酯(ⅹⅲ)(熔点219～221℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-甲基烯丙基酯(ⅹⅳ)(熔点187～192℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基苄基酯(ⅹⅴ)(熔点204～207℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-氧代丙基酯(ⅹⅵ)(熔点182～183℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，3-二羟基丙基酯(ⅹⅶ)(熔点168～170℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-乙氧基乙基酯(ⅹⅷ)熔点188～191℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-乙硫基乙基酯(ⅹⅸ)(熔点165～167℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-乙酰氧基乙基酯(ⅹⅹ)(熔点183～186℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-苯基乙基酯(ⅹⅹⅰ)(熔点196～199℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-(N，N-二甲基氨基)乙基酯(ⅹⅹⅱ)(熔点208～210℃)。
实施例42，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-氨基乙基酯(ⅹⅹⅲ)在-5/0℃，在氮气中和搅拌条件下，用5分钟时间向5.34克按实施例3中步骤3所述制得的酸在24毫升无水氯甲烷和6毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液内滴入1，64克亚硫酰氯，30分钟后，在0/5℃再加入1、35克2-氨基乙醇盐酸盐。在20～25℃放置3小时后，用冰浴再次将混合物冷却，然后滴加50毫升10%的碳酸钠。分出有机相，水洗(1×30毫升)，再用25%乙酸(体积/体积比)洗，最后用永洗(2×60毫升)。将酸、水层合并，用乙醚(2×60毫升)洗，再用浓氢氧化钠碱化。静置后，收集沉淀，水洗，干燥，再用硅胶色谱法提纯，用比例为92∶8∶4的乙酸乙酯/甲醇/甲醇氨(me-thanolic ammonia)(约7.5N)混合液洗脱。
用二氯甲烷/乙醚结晶后，得到3.81克熔点为188～192℃的标题化合物。
按如上所述操作，但用适宜的醇代替2-氨基乙醇，可制得下列各化合物2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-(N-甲基-N-苯基氨基)乙基酯(ⅹⅹⅳ)(熔点177～182℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-(N-甲基-N-环己基氨基)乙基酯(ⅹⅹⅴ)(熔点153～155℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-吗啉基乙基酯(ⅹⅹⅵ)(熔点215～217℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-咪唑基乙基酯(ⅹⅹⅶ)(熔点198～200℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-哌啶基乙基酯(ⅹⅹⅷ)(熔点189～193℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-哌啶基-1，1-二甲基乙基酯(ⅹⅹⅸ)(熔点212～214℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-甲基氨基乙基酯(ⅹⅹⅹ)(熔点180～182℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-(N1-甲基)哌嗪基乙基酯(ⅹⅹⅹⅰ)(熔点181～185℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基叔丁基酯(ⅹⅹⅹⅱ)(熔点222～225℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基环己基酯(ⅹⅹⅹⅲ)(熔点137～139℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基苯基酯(ⅹⅹⅹⅳ)(熔点211～213℃);
2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-乙磺酰基乙基酯(ⅹⅹⅹⅴ)(熔点195～200℃)。
实施例5步骤14，4-二甲氧基-2-(3-甲基黄酮-8-亚甲基)乙酰乙酸甲酯在搅拌下，将2.64克(Ⅱ)、2.1克4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯、0.034毫升乙酸、0.038毫升哌啶和8毫升苯的混合物加热回流12小时，同时蒸去其沸混合物。冷却后，溶液先用5%的碳酸氢钠洗，再用水洗，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸除后，残余物用硅胶色谱法提纯，先用4∶1的石油醚/乙酸乙酯洗脱，后用3∶2的此混合溶剂洗脱。收集含纯产品的部分，蒸去溶剂，得到2克标题产品。此产品无须进一步纯化即可用于下步反应。
用加有石油醚的乙酸乙酯重结晶后得到的该产品的样品在124～126℃熔化。
步骤22-二甲氧甲基-6-甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(ⅹⅹⅹⅵ)在氮气中和避光条件下，将1.1克上一步骤所述的乙酰乙酸酯、0.34克3-氨基巴豆酸甲酯和1.5毫升N1N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃加热搅拌5小时，然后在100～105℃再搅拌7小时。冷却后，混合物用约15毫升水水稀释，再用乙醚提取。有机相用水洗，用硫酸钠干燥;将溶剂蒸去后，残余物用硅胶色谱法提纯，洗脱剂为乙醚。收集含纯产品的部分。溶剂蒸去后，用加有石油醚的乙酸乙酯将残余物重结晶，得到0.32克标题产品，熔点166～168℃。
步骤32-甲酰-6-甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(ⅹⅹⅹⅶ)在氮气中，并在避光条件下，将10.15克按以上步骤2所述制得的二甲氧甲基衍生物在88毫升丙酮和10毫升6N盐酸中的溶液在18～22℃搅拌5小时。用120毫升水稀释后，分数批加入5.04克碳酸氢钠，然后蒸去大部分丙酮。将过滤收集得到的固体用硅胶色谱法提纯，洗脱剂为9∶1的二氯甲烷/乙醚。收集含纯产品的部分，蒸去溶剂。残余物用乙腈结晶，得4.6克标题产品，熔点为216℃。
实施例62-羟甲基-6-甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(ⅹⅹⅹⅷ)在氮气中及在搅拌和避光条件下，在0℃将0.28克硼氢化钠分数批加到3.3克按前一实施例中步骤3所述制得的2-甲酰基衍生物、52毫升乙醇、18毫升二氯甲烷的混合物中。在上述条件下将该溶液放置2小时，然后用50%乙酸将其酸化，减压蒸除大部分溶剂，在残余物中失加入70毫升水，再加入5%的碳酸氢钠，直到溶液呈碱性为止。过滤收集所形成的固体，用乙腈重结晶，得1.7克标题产品，熔点231～233℃。
实施例72-氰基-6-甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(ⅹⅹⅹⅸ)将下述各物质的混合物保持在18～22℃、搅拌及避光条件下在氮气中放置4小时0.95克按前一实施例中所述制得的2-甲酰基衍生物、0.17克羟胺盐酸盐、0.245克无水乙酸钠以及3.7毫升乙酸。4小时过后加入0.75克乙酐，将混合物在18～22℃放置1小时，然后将其加热到95～100℃并保持4小时。冷却后，减压蒸除大部分乙酸，用水稀释残余物，用5%的碳酸氢钠中和之，再用乙酸乙酯提取。用硅胶色谱法提纯蒸发有机相后得到的粗产物，所用洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)。收集含纯产品的部分，蒸除溶剂，残余物用N，N-二甲基甲酰胺/水重结晶，得0.3克标题产品，其熔点在250℃以上。
权利要求
1.制备通式化合物，它们的旋光异构体、非对映异构体和药物适合的盐等方法。其中R和
R1可以相同或不同，且它们是含1至4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的羟烷基、甲酰烷基或氰代烷基，R2和R3可以相同或不同，它们是含有1至6个碳原子直链或支链烷基、含2至6个碳原子链烯基、含2至6个碳原子的炔基、含5-7个碳原子的环烷基、芳烷基、苯基、氰代烷基、卤代烷基、单或多羟烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基，含2-6个碳原子的直链或支链的R4R5N-烷基，其中R4和R5可以相同或不同，它们是氢原子、烷基、环烷基、芳烷基、苯基、3，3-二苯基丙基、或者它们和氮原子一起形成含有其它杂原子例如象O，N或NR6基团的饱和或不饱和的4-7员环，其中R6是烷基。
2.根据权利1制备通式(Ⅰ)化合物的方法，这些化合物选自2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸双2，N-哌啶子基乙基酯2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸异丙基β-氯乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸异丙基2，N-哌啶子基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸异丙基2-(N-苄基-N-甲氨基)乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸异丙基2-(N-(3，3-二苯丙基)-N-甲氨基)乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-氰乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶3，5-二羧酸甲基异丙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基正丁基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-羟乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基炔丙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基烯丙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-甲基烯丙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基苄基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-氧代丙烷基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，3-二羟丙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-乙氧基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-乙基硫代乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-乙酰氧基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-苯基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-(N，N-二甲基氨基)乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-氨基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-(N-甲基-N-苯基氨基)乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-(N-甲基-N-环己基氨基)乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-吗啉代乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-咪唑基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-哌啶子基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-甲氨基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-N1-甲基)哌嗪基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2，N-哌啶子基-1，1-二甲基乙基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基叔丁基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基环己基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基苯基酯，2，6-二甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基2-乙基磺酰乙基酯，2-甲酰基-6-甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，2-羟甲基-6-甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲基酯，2-氰基-0-甲基-4-(3-甲基黄酮-8-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲基酯，
3.根据权利1制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于a)下式的醛
(在下面定义为(Ⅱ))和下式的酮基酯
及下式的烯胺反应，其中R，R1，R2和R3如上面定义并且通过已知的方法将R和R1制成甲酰烷基、羟烷基、或者氰烷基。另一个方法是b)(Ⅱ)用下式化合物处理
其中R1是a)中说到的，x是卤原子，然后获得的亚芳基衍生物与下式的烯胺反应
其中R和R2上面已定义，最后加入任选的下式R4R5NH胺，其中R4和R5上面已定义，另一种方法是c)(Ⅱ)醛和式(Ⅲ)酮酯反应得到亚芳基衍生物，加入下式胺
其中R、R1、R2如上定义或相同于a)中所指的，然后获得的氰基乙基酯水解得到下式的酸，此
酸与下式R3OH或R3x的衍生物通过已知方法酯化，x是卤原子，R3上面已定义。
4.根据权利3的方法，其特征在于路线a)在低醇中进行，最好是乙醇，在所用醇的回流温度进行2-5小时。
5.按照权利3的方法，其特征在于路线b的第一步在氯代的烃中进行，此氯代烃最好为氯仿，紧接着在低醇中加入(Ⅵ)，此低醇最好为异丙醇，并和R4R5NH胺在二甲基甲酰胺高温中反应，反应温度最好大约在100℃。
6.按照权利3的方法，其特征在于路线c第一步在氯代烃中进行，此氯代烃最好为氯仿，然后加入溶在醇中烯胺，此醇最好是异丙醇，然后在二甲氧基乙烷中酸性水解，然后在二甲基甲酰胺中酯化。
7.按照权利3-6的方法，其特征在于将R或R1制成甲酰烷基是通过将式(Ⅷ)或式(Ⅲ)的化合物环合，在式(Ⅷ)或式(Ⅲ)中R或R1是二烷氧基烷基，获得1，4-二氢吡啶环，此环中具有的R或R1是上面提到的二烷氧基烷基，然后在丙酮中用盐酸水解。
8.按照权利3-7方法，其特征在于将R或R1制成羟烷基是通过在醇中用硼氢化钠还原相应的甲酰烷基进行，此醇最好用乙醇。
9.按照权利3-7的方法，其特征在于将R或R1制成氰烷基是通过相应的甲酰烷基与羟胺和酸酐反应进行。
10.具有钙抗活性或松驰平滑肌活性(特别是在膀胱)的药物组合物，其特征在于根据权利1的式(Ⅰ)化合物和适宜的载体和稀释剂。
11.根据权利10的药物组合物口服或非肠道给药，按一般剂量服用这种药。
专利摘要
制备上面通式的新黄酮衍生物，它们的旋光异构体和非对映异构体及药物适合的盐的方法，式中各取代基定义详见说明书。
文档编号A61K31/455GK86107544SQ86107544
公开日1987年11月25日 申请日期1986年10月22日
发明者丹特·纳迪, 阿米德奥·莱奥纳迪, 伦佐·普恩尼尼, 彼特罗·卡苏拉尼 申请人:里科达蒂化学药物公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan