专利名称：新的甾二醇，含它们的药物组合物和制备它们的方法
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)的新△14-16α，17-二羟基孕甾烷衍生物，含生理有效剂量的这些化合物的药用组合物和制备这些化合物及其组合物的方法，
其中A代表氢，羟基或三氟乙酰氧基;
X代表氢或卤素，条件是如A为氢，则X也为氢;
R代表氢，苯甲酰基或C1-8烷酰基;和
代表两个相邻碳原子间的单或双键。
另外，本发明还涉及使用这些化合物或组合物的治疗方法。
本发明的通式Ⅰ新的△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物具有价值的抗炎作用，
因此它们可用作药物组合物中的活性成份，另一方面，它们也可用于制备其它具有治疗作用的相似甾类衍生物。
本说明书中，卤素是指氟，氯，溴和碘，优选氟或氯;C1-8烷酰基是指甲酰基，乙酰基，丙酰基或任何一种丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基或辛酰基;除上述基团之外，酰基还包括苯甲酰基。C2-4链烷酸包括乙酸，丙酸，正和异丁酸。
在本发明说明书和权利要求书中，碱金属指锂，钠和钾或它们的阳离子及具有相似功能的铵离子。优选的碱金属是钠和钾。碱土金属为镁，钙，锶和钡。
早于1949年就已知可用可的松成功地治疗类风湿性关节炎患者(L.Fieser和M.FieserSteroids，ReinholdPobl.Co.，poge650，1967)。但用可的松或氢化可的松进行广泛治疗不久后发现，天然皮质甾类化合物除了具有抗炎作用外，还产生了许多不希望的付作用(这些有害付作用包括盐和水失调疾病，水潴留，骨质疏松，治愈的胃溃疡的复发等)。
通过对可的松和氢化可的松的结构进行多种修饰消除了这些付作用并增强了所需要的抗炎作用。
这些研究工作导致发现了强的松龙、氟烃氢化泼尼松，地塞米松，肤轻松及3-氯孕甾烷衍生物(见匈牙利专利说明书No.182，775)。这些药物的在现代医学中作用直到现在也没有减小。
在我们工作中所合成的衍生物与那些已知化合物相比，具有更优良的效果，现已发现通式(Ⅰ)新的△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物显示出优良
的抗炎作用，而且它们可用做制备其它具有高效抗炎作用类皮质激素的起始物。
本发明另一方面是提供了制备通式(Ⅰ)新化合物的方法，该方法特征在于在水和选择性丙酮存在下，在C2-4链烷酸介质中，将通式(Ⅱ)的孕甾烷衍生物用碱金属或碱土金属的高锰酸盐
进行氧化，其中在式(Ⅱ)中，A，X和符号(键线)……如上定义，R如上定义(除为氢外);然后，如需要，水解得到的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物(其中A，X和符号(键线)……如上定义，R为酰基)，从而得到通式(Ⅰ)化合物(其中
R为氢)。
在本发明的方法中，将羟基引入到16α-和17-位及形成△14双键是在含△16双键的通式(Ⅱ)化合物所进行的一步反应中完成的。由于用高锰酸盐氧化不饱和键的这种转化在文献中从没有谈到过，因此，本发明的这种转化是出人意料的。相似的转化仅在文献(J.Chem.Soc.1955，4383)中报道过，它谈的是氧化3β-乙酰氧孕甾-5，16-二烯-20-酮;在氧化中，除生成3β-乙酰氧-16α，17α-二羟孕甾-5-烯-20-酮外，由于付反应，还生成了14，15-脱氢衍生物。付产物产率是低的并且在上文中没有进行详细讨论。
根据本发明方法的优选实施例，将用作起始物的通式(Ⅱ)孕甾烷衍生物溶于乙酸和丙酮的混合物或冰乙酸中;在使用乙酸和丙酮混合物的条件下，于0℃以下(宜在-20℃～25℃下)或在使用冰乙酸条件下，于约10℃，将高锰酸钾水溶液分批加到上面的溶液中。高锰酸钾水溶液对甾族化合物的用量应超过计算的0.8至1.0摩尔。根据所使用的起始物，该反应进行5至30分钟。在这期间，混合物的温度保持恒定。反应终止后，将该混合物倒入水中，从而沉淀出R为C1-8烷酰基或苯甲酰基的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物。
由此得到的R为C1-8烷酰基或苯甲酰基的通式(Ⅰ)化合物可通过先将其溶于保护性溶剂如
甲醇，然后用碱金属碳酸盐水溶液或最好用高氯酸水溶液处理来水解。
本发明式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物具有有价值的糖皮质激素作用。
对局部使用的甾类抗炎药物有两个基本要求a)它们应在用于研究抗炎作用的各种动物实验中尽可能地有活性;b)它们应具有最低的有害全身性付作用。后者的作用是以胸腺重量降低作用(退化)为特征的。
用于研究本发明化合物抗炎作用的实验在后面叙述。在这些实验中的对照药物是强的松龙(11β，17α，21-三羟孕甾1，4-二烯-3，20-二酮)。
1)噁唑酮诱发的接触性皮炎模型(Br.J.pharmae.43.403(1971)本实验使用的是体重20-24g的雄性CFLP小鼠。将鼠腹部皮肤毛刮净，然后往其上涂0.1ml2%唑酮的橄榄油溶液。处理七天后，通过将10μl2%噁唑酮的丙酮溶液加到鼠的左耳中引发炎症反应，鼠的右耳用作对照。24小时后，割下鼠的耳朵并称重。将试验化合物以各种浓度加到含噁唑酮的丙酮溶液中。为了评价效果，与不用活性剂处理的对照组相比较，耳朵增重的减小用“抑制百分比”表示。每组用10只鼠。
2)局部肉芽囊肿模型〔Recentprogr.HormoneRes.8，117(1953);Arzneim.-Forsch.27，11(1977)〕该方法是用来研究局部用糖皮质激素的抗渗出作用。在同样的实验动物上可观察到全身性付作用(胸腺退化)。
每组含10只雌性RGHannWister大鼠(每只重130至150g)。剃去背上的毛后，把25ml空气注射到背部皮下，将诱发炎症的1ml2%已至油注入空气囊。5天后吸出囊中内溶物，受试的糖皮质激素或强的松龙分别悬浮在0.5ml吐温80中，它们通过注射给药一次给药量为3剂量。在实验开始后第10天，处死动物，测定囊渗出液体积(以ml表示)。根据与对照相比，通过渗出物体积的减少来计算抗炎作用的百分比。
然后，切下动物的胸腺，通过将试验化合物处理过的动物胸腺重量与未处理的对照组动物胸腺重量之比，以百分率计算受试化合物的有害全身作用。
上面的研究得出下面的结果。
对噁唑酮诱发的接触性皮炎模型的抗炎作用化合物剂量耳增重抑制(μg/耳)(%)(%)对照0108.86强的松龙0.386.120.8强的松龙1.076.929.3强的松龙3.068.636.9实施例30.386.220.8实施例31.075.530.6实施例33.058.146.6实施例40.377.229.1实施例41.068.836.8实施例43.060.444.52)对局部肉芽囊肿模型的抗炎作用化合物剂量渗出液抑制胸腺退化(mg/囊)(ml)(%)(%)对照015.300强的松龙111.723.627.2强的松龙39.239.944.1强的松龙95.862.255.5实施例3110.332.728.7实施例339.239.933.1实施例393.874.937.7实施例4110.432.121.1实施例437.550.823.8实施例495.862.333.9从上面研究结果可明显看出与对照物相比，本发明新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物对两种炎症模型都具有明显高的局部抗炎活性，并且它们的有害全身性付作用(胸腺退化)低于强的松龙。
本发明通过下面的实施例进行详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例111β，16α，17，21-四羟孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备将含1g(2.588mmol)11β，21-二羟孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的40ml冰乙酸溶液冷却到13至15℃，然后在同一温度下将溶于40ml水的0.45g(2.847mmol)的高锰酸钾分批加到上面溶液中，用时5-10分钟。加毕后，通过加0.6g焦亚硫酸钠的4.0ml水溶液到反应混合物中来分解过量的氧化剂。搅拌15分钟后，将该反应混合物倒入500ml去离子水中，再搅拌1小时，然后过滤，用水洗涤沉淀直到中性。干燥该产物后，用乙酸乙酯重结晶该产物，得0.48g(44.3%)标题化合物，熔点220-225℃。
实施例211β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备于15℃将10g(26.0mmol)11β，21-二羟孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯溶于400ml冰乙酸中，然后于同一温度下，将溶于400ml水的4.52g(28.6mmol)高锰酸钾分批加入，费时5-10分钟。然后通过加入5.94g焦亚硫酸钠的40ml水溶液分解过量的高锰酸盐。搅拌20分钟后，将该反应混合物倒入10升水中。再搅拌1小时后，过滤该悬浮液，并洗至中性，然后干燥。用乙酸乙酯重结晶所得到的粗产物，得到5.11g(47.2%)标题化合物，熔点238-243℃。
实施例311β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备将55g(143.1mmol)11β，21-二羟孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯溶于1100ml冰乙酸后，加入1650ml丙酮，然后将该溶液冷却到-20℃至-25℃。
将20.35g(128.8mmol)高锰酸钾溶于440ml水并冷却到0℃，然后于-25℃将高锰酸钾溶液分批加到甾类溶液中，用时10-15分钟。5分钟后，用薄层层析(DC Alufol-ien Kieselgel 60 F254(Merck)，用含氯仿/乙醚/甲醇(70∶30∶2，V/V)的展开系统，用磷酸检测)来检测该反应混合物。约15分钟后，在反应混合物中未检测到起始物。于搅拌下，将该混合物倒入含27g焦亚硫酸钠的27.5升冰水中。于0℃搅拌所得到的悬浮液1小时，然后过滤。洗涤沉淀至中性，然后干燥，用乙酸乙酯重结晶得36.14g(60.7%)标题化合物，熔点240-243℃。
实施例411β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮的制备于氮气氛下，将0.40g(2.87mmol)碳酸钾的6ml水溶液加到2g(4.78mmol)11β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸盐的400ml甲醇溶液中。15分钟后，通过加入乙酸将该溶液的pH调至6.5，然后减压蒸发该混合物到15至20ml体积，将残余物倒入500ml冰-水中。搅拌30分钟后，过滤该悬浮液，干燥沉淀。用1∶3(体积比)氯仿/甲醇混合物重结晶所得粗产物，得到1.2g(66.7%)标题化合物。熔点240-242℃。
实施例516α，17，21-三羟孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备将于20℃溶于5ml水的0.5g(3.373mmol)高锰酸钾分批加到于室温溶于10ml冰乙酸的1g(2.699mmol)21-羟孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的溶液中，用时5分钟。加毕后，通过加6.72g焦亚硫酸钠5ml水溶液到反应混合物中来分解过量的高锰酸盐，然后将该混合物倒入含16.7g碳酸氢钾的500ml水中。搅拌1小时后，过滤悬浮液，用水洗涤沉淀，然后干燥，得到0.50g(46.0%)标题化合物，熔点215-220℃。
实施例616α，17，21-三羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备将11ml丙酮加到含0.35g(0.95mmol)21-羟孕甾-1，4，16-三烯-3，20-三酮-21-乙酸酯的7ml冰乙酸溶液中并将该溶液冷却到-20℃至-25℃。然后在同一温度下，将溶于2ml水的0.23g(1.45mmol)高锰酸钾分批加入。15分钟后，将该反应混合物倒入含0.3g焦亚硫酸钠的200ml冰水中。搅拌45分钟后，过滤该悬浮液，洗涤沉淀并干燥，得到0.20g(52.6%)标题化合物，熔点220-223℃。
实施例79α-氟-11β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备将1.0g(2.48mmol)9α-氟-11β，21-二羟孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二醇-21-乙酸酯溶于20ml冰乙酸中，往其中加入30ml丙酮，然后将该溶液冷却到-20℃至-25℃。在同一温度下，往其中分批加入含0.36g(2.28mmol)高锰酸钾的10ml水溶液。20分钟后，将该反应混合物倒入含0.5g焦亚硫酸钠的500ml冰水中。搅拌1小时后，过滤该悬浮液，用冷水洗涤该沉淀，然后干燥，得到0.79g(73.2%)标题化合物，熔点242-247℃。
实施例811β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-11-三氟乙酸酯-21-乙酸酯的制备将5g(10.41mmol)11β-三氟乙酰氧-21-乙酰氧孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮溶于100ml冰乙酸和150ml丙酮的混合物后，将该溶液冷却到-20℃至-25℃，然后在同一温度下，往其中加入1.48g(9.37mmol)高锰酸钾的25ml水溶液。通过加入2.0g亚硫酸氢钠的10ml水溶液来分解过量的氧化剂，然后将该混合物倒入2500ml冰水中。搅拌1小时后，过滤悬浮液，用少量冷水洗涤该沉淀，然后干燥，得到3.20g(60.0%)标题化合物，熔点119-124℃。
实施例911β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-苯甲酸酯的制备将150ml丙酮加到5g11β，21-二羟孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-21-苯甲酸酯的100ml冰乙酸溶液中，然后将所得溶液冷却到-20℃至-25℃，于同一温度下，往其中加入1.59g高锰酸钾的25ml水溶液。通过加入溶于10ml水的2.5g亚硫酸氢钠来分解过量的氧化剂，然后将该混合物倒入2500ml冰水中。搅拌1小时后，过滤悬浮液，用少量冷的丙酮-水混合物洗涤该沉淀，然后干燥，得到3.83g(71.5%)标题化合物，熔点155-158℃。
下面的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物也按实施例1至9所述制备11β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-丁酸酯;和11β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-己酸酯。
权利要求
1.新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物
其中A为氢，羟基或三氟乙酰氧基；X为氢或卤素，其条件是A为氢，X也为氢；R为氢，苯甲酰基或C1-8烷酰基；
代表两个相邻碳原子间的单或双键。
2.选自下列化合物的一化合物11β，16α，17，21-四羟孕甾4，14-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，11β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，16α，17，21-三羟孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，16α，17，21-三羟孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮，16α，17，21-三羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，9α，-氟-11β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，11β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-11-三氟乙酸酯-21-乙酸酯，和11β，16α，17，21-四羟孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-苯甲酸酯。
3.抗炎药物组合物，该组合物包括将治疗有效量的-或多个通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物(其中A，X，R和符号(键线)
如上定义)作为有效成份，并将其与制药中常用的载体和/或稀释剂，稳定剂，pH和渗透压调节剂及添加剂相混合。
4.制备新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物的方法，
其中A为氢，羟基或三氟乙酰氧基;X为氢或卤素，其条件是A为氢，X也为氢;R为氢，苯甲酰基或C18烷酰基;
为两相邻碳原子间的单或双键，该方法特征在于在水和选择性丙酮存在下，于C1-4链烷酸介质中，用碱金属或碱土金属的高锰酸钾对通式(Ⅱ)孕甾烷衍生物(其中A，X和符号(键线)
如上定义，R除氢
，R如上定义)进行氧化;然后，如需要，水解由此得到的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物(其中A，X和符号(键线)
如上定义，R为酰基)，从而得到R为氢的通式(Ⅰ)化合物
5.权利要求4所要求的方法，其包括在冰乙酸介质中，用碱或碱土金属高锰酸盐水溶液进行氧化。
6.权利要求4所要求的方法，其包括在丙酮存在下，于冰乙酸介质中，用碱金属或碱土金属高锰酸盐进行氧化。
7.权利要求4-6任一权利要求所要求的方法，其包括用高锰酸钾作碱金属高锰酸盐。
8.权利要求5要求的方法，其包括在温度为0℃至20℃进行氧化反应。
9.权利要求6所要求的方法，其包括于-10℃至-30℃进行氧化反应。
10.制备抗炎药物组合物的方法，其包括将作为活性成份的一或多个新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物(其中A，X，R和符号(键线)
如权利要求1所定义)与制药中常用的载体，稀释剂，稳定剂，pH和渗透压调节剂及添加剂混合，然后将它们转化为药物组合物。
11.治疗患炎症的包括人类的哺乳动物的方法，该方法特征为将治疗有效量的新的通式(Ⅰ)△14-16α，17-二羟孕甾烷衍生物(其中A，X，R和符号(键线)
如权利要求1所定义)单独或以药物组合物形式给药于患者。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)△
文档编号A61K31/57GK1045396SQ90101248
公开日1990年9月19日 申请日期1990年3月9日 优先权日1989年3月9日
发明者克萨伯·莫尔纳, 吉奥吉·哈杰斯, 拉兹卢·西波奈, 乔兹塞福·托特, 阿帕德·柯拉莱, 安娜·布尔·尼·梅蔡, 雅诺什·克佐尔格, 克里兹蒂娜·斯齐克莱, 利拉·福格斯, 吉奥吉·费克特, 布利克苏·海伦伊, 桑多·霍利, 乔兹塞福·斯泽约格 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司