专利名称：吲哚衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及到对于治疗和予防高血脂症以及动脉硬化症极其有效的吲哚衍生物和它的制备方法，以及含有这些新的化合物作为有效成分的降低类脂剂。
至今，胆固醇或甘油三酸酯等的血清类脂显示异常高值的高血脂症，不仅其本身成为临床疾病，同时也被认为是动脉硬化症的一个因素。作为改善类脂物代谢异常的药剂，常常使用烟酸及其衍生物、安妥明以及其部分结构具有苯基烷基醚的化合物。近年来，临床上提供了亚油酰胺衍生物的亚油甲苄胺、双酚衍生物的丙丁酚、离子交换树脂的消胆胺等。另外，还可以举出类似于本发明化合物结构的tazasubrate(Merckpatent社、特开昭56-92881号，相应于欧洲申请的EP30632和US4294839)。但未曾发现具有本发明那样的吲哚骨架的物质。
另外，作为吲哚环的2位上具有硫代乙酸的化合物，在J，Heterocycl，Chem，8，903(1971)中有记载。但其结构是在3位上有苯基，不仅结构与本发明化合物的结构完全不同，而且也没有显示出该化合物药物活性。
最近，成为动脉硬化因子的低比重脂蛋白胆固醇(LDL-Ch)和抗动脉硬化性因子的高比重脂蛋白胆固醇(HDL-Ch)引起了人们的注意。也就是说，不仅只是降低血清中的总的胆固醇或甘油三酸酯，更重要的是通过降低LDL-Ch值，增加HDL-Ch值，来改善由LDL-Ch值/HDL-Ch值的比表示的动脉硬化指数(AI)。然而，现在临床上使用的药剂不能满足这些要求，因此，希望开发一种改善类脂物代谢异常的效果强、安全性高的药剂。
本发明者们精心地研究了对于高血脂症及动脉硬化症有治疗和予防作用的药剂，其结果发现以下式表示的化合物对于类脂物代谢异常具有很强的改善作用，安全性也高，并完成了本发明
〔式中，R表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3以及R4相同或者不同，表示氢原子，卤素原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数1～6的低级烷氧基，酰基，可以取代的氨基，硝基，羟基，酰氧基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中由可含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳基或者5元或者6元的杂环，A表示-COOR8(R8表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2OR9(R9表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数2～6的低级链烯基，酰基或者可以取代的芳烷基)〕
表示的吲哚衍生物，这些衍生物的医药上所允许的盐以及它的水合物。
在上记通式〔Ⅰ〕之中，作为低级烷基，可以举出，碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，其中甲基、乙基、丙基、异戊基，丁基为好。作为可以取代的芳烷基，可以举出在苯基上以一个或一个以上的卤素原子，低级烷基，低级烷氧基等来取代的苄基，苯乙基，苯丙基等，其中苄基，P-氯苯甲基，3，4-二甲氧基苯甲基等为好。作为卤素原子，可以举出，氟，氯，溴为好。作为酰基，可以举出，低级烷基碳酰基、芳基碳酰基、芳烷基碳酰基等，其中乙酰基、苯甲酰基、巴豆酰基为好。作为酰氧基，可以举出，低级烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、芳烷基碳酰氧基等，其中乙酰氧基、P-氯苯甲酰氧基、3-吡啶碳酰氧基等为好。作为烷氧基，可以举出，其烷基部分为碳原子数1～6的直链或支链状的烷氧基，其中甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正-己氧基为好。作为可以取代的芳基，可以举出以1个或1个以上的卤素原子，低级烷基，低级烷氧基来取代的苯基、萘基。其中苯基、P-氯苯基，P-甲苯基，2，3-二甲苯基为好。作为可以取代的芳氧基，可以举出，用一个或一个以上的卤素原子，低级烷基、低级烷氧基等来可以取代的苯氧基，萘氧基。作为可以取代的芳烷氧基，可以举出，在苯基上用一个或一个以上的卤素原子、低级烷基、低级烷氧基等取代的苄氧基，苯乙氧基，苯丙氧基等，其中苄氧基、m-氟苄氧基、P-甲苄氧基为好。式中在R和R4或者R1和R5中，作为可含有杂原子的亚甲基链形成6元环的杂原子可以举出，氧，氮，硫原子。式中，作为R6或者R7的5元或6元的杂环，可以举出吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基等杂环，其中2-或者3-吡啶基、3-吡唑基、2-噻唑基的环为好。
根据本发明，由下面叙述的流程能够制备，通式〔Ⅰ〕的化合物。
(1)在通式〔Ⅰ〕中，A表示-COOR8(R8表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)的化合物，可以使用下面的通式〔Ⅲ〕表示的化合物与以通式〔Ⅳ〕表示的化合物，在碱存在的情况下进行反应，如果需要的话，以加水分解的方法制备。更详细地说，反应可以在碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等，或者有机碱，例如三乙胺、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-(+-)碳烯等，的碱存在的情况下，在适当的溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇等溶剂中，在0～150℃，最好是在20～100℃的范围内进行。然后，如果需要的话，将羧酸酯进行加水分解，可以使羧酸酯变成相对应的羧酸。该反应可以在碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾等存在的情况下，在适当的溶剂，例如水，乙醇，二甲基甲酰胺等，或者它们的混合物中，在0～150℃，最好是在20～100的范围内进行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4以及R5为如同前面的叙述〕
〔式中，R6及R7如同前面的叙述，X表示卤素原子，R10表示碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕(2)在通式〔Ⅰ〕中A表示-COOH的化合物，将以通式〔Ⅵ〕表示的化合物与以下面通式〔Ⅳ〕表示的化合物，在碱存在的情况下进行反应，得到下面通式〔Ⅶ〕的化合物，然后用开环的方法可以制备。更详细地说，反应可以在碱类的碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等，或者有机碱，例如三乙胺、1，8-二氮杂环〔5，4，0〕-7-(+-)碳烯等存在的情况下，在适当的溶剂，例如二甲基甲酰胺、三甲基亚砜、乙醇等的溶剂中，在0～150℃，最好是在20～100℃的范围内进行。此后把所得的通式〔Ⅶ〕的化合物进行开环，可以转换成对应的羧酸。该反应可以在碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾等存在的情况下，在适当的溶剂，例如水、乙醇、二甲基甲酰胺等，或者它们的混合物中，在0～150℃，最好是在20～100℃的范围内进行。
〔式中，R1，R2，R3，R4以及R5为如同前面的叙述〕
〔式中，R6及R7如同前面的叙述，X表示卤素原子，R10表示碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕
〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7与前面的叙述相同〕
(3)通式〔Ⅰ〕中A表示-COOR10(R10表示碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基)的化合物，可以将以通式〔Ⅸ〕表示的化合物与通式〔Ⅹ〕表示的化合物，在偶氮二甲酸二乙酯以及三苯膦存在下进行反应的方法制备。更具体地说，该反应可以在偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦存在的情况下，在适当的溶剂，例如醚、四氢呋喃、苯等中，在-50～100℃，最好是在-20～50℃的范围内进行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7与前面的叙述相同〕
〔式中，R10与前面的叙述相同〕(4)通式〔Ⅰ〕中A表示-CH2OH的化合物，可以通过将以通式〔Ⅱ〕表示的化合物进行还原的方法制备。更具体地说，反应可以在作为还原剂的氢化铝锂、氰基硼氢化钠，硼氢化锂等存在的情况下，在适当的溶剂，例如醚、四氢呋喃、甲苯等溶剂中，在0～200℃，最好是在20～150℃的范围内进行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7以及R8如同前面的叙述〕(5)通式〔Ⅰ〕中，A表示-CH2OH的化合物，可以通过将以通式〔Ⅸ〕表示的化合物与α-卤代酯进行反应，成为混合酸酐，然后进行还原的方法制备。更具体地说，反应可以在作为还原剂的硼氢化钠等存在的情况下，在适当的溶剂，例如四氢呋喃、乙醇、水、二噁烷等溶剂中，在0～50℃，最好是在10～30℃的范围内进行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6以及R7，为如同前面的叙述〕(6)通式〔Ⅰ〕中，A表示-CH2OR11(R11表示碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数2～6的低级链烯基，酰基或者可以取代的芳烷基)的化合物，可以通过将以通式〔Ⅺ〕表示的化合物与以通式〔ⅩⅢ〕表示的化合物进行反应的方法制备。更具体地说，反应可以在，例如二噁烷，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯等的溶剂中，在0～200℃，最好是20～150℃的范围内进行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7如同前面的叙述〕
〔式中，R11表示碳原子数1～6的低级烷基，酰基，碳原子数2～6的低级链烯基或者可以取代的芳烷基，而Y表示卤素原子〕〔7〕通式〔Ⅰ〕中，R表示R12(R12表示碳原子数1～6的低级烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基)的化合物，可以通过将以通式〔ⅩⅤ〕表示的化合物与通式〔ⅩⅥ〕表示的化合物进行反应的方法制备。更具体地说，反应可以在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯等的溶剂中，在0～100℃，最好在10～50℃的范围内进行。
〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7以及A为如同前面的叙述〕
〔式中，R12如同前面的叙述，而Y表示卤素原子〕还有，以通式〔Ⅰ〕表示的化合物，由于存在不对称的碳原子，而有2个以上的光学异构体，但对于这些异构体及它们的混合物，为了方便起见全以单一的式表示，但本发明不受由此的限制。
另外，通式〔Ⅰ〕中，A表示-COOH的化合物，如果需要，可以用一般的方法可转换成其盐。作为盐，可以举出，例如钠，钾，镁，钙，铝，铈，铬，钴，铜，铁，锌，白金，银等的盐。
〔实施例〕下面通过实施例详细说明本发明化合物的制备方法。
实施例12-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯在1，3-二氢化吲哚-2-硫酮(19.7克)和2-溴代-2-苯基丙酸乙酯(33.9克)的二甲基甲酰胺(DMF，200毫升)溶液中，冰冷条件下滴入2N氢氧化钠水溶液(66毫升)，在室温搅拌2小时。用水稀释该反应液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水，饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠进行干燥。在减压情况下蒸馏出溶剂，在残留物中加入正一己烷使其结晶化。将该结晶由乙酸乙酯-正-己烷进行重结晶，得到了呈淡黄色棱状晶体的目的产物30.3克(收率71%)。熔点97～99℃元素分析值以C19H19NO2S计计算值(%);C70.13，H5.88，N4.30实测值(%);C70.38，H5.89，N4.26实施例2～38按照实施例1的方法，合成了表1中所示的化合物。
实施例392-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸在2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯(2.88克)的乙醇悬浮液(57.6毫升)中，加入氢氧化钾(1.5克)的水溶液(12毫升)，加热回流1小时。将反应液放置冷却之后，在减压下，馏去有机溶剂，其残留物中加水，以乙酸乙酯进行萃取。用水，饱和食盐水洗净有机层，再以无水硫酸钠进行干燥。在减压下，馏去溶剂，把残渣从苯中重结晶，得到了呈无色棱状晶体的目的产物2.12克(收率73.1%)。熔点165～167℃元素分析值以C17H15NO2S计计算值(%)C68.66;H5.08;N4.71实测值(%)C68.96;H5.11;N4.76实施例40～69按照实施例39的方法，合成表2所示的化合物。
实施例702-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸ⅰ)在1，3-二氢化-5-羟基吲哚-2-硫酮(1.26克)与2-溴代-2-苯基丙酸乙酯(1.88克)的DMF溶液(13毫升)中，在冰冷条件下滴入2N氢氧化钠水溶液(7.3毫升)，在室温搅拌3小时。用水稀释反应液，通过加入6N盐酸，使其呈酸性，再用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸钠进行干燥。减压下蒸馏出溶剂，以硅胶柱色谱法(展开溶剂，二氯甲烷)精制残渣，得到了呈无色无定形晶体的7-羟基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3·2-a〕吲哚-3(2H)-酮1.77克(收率81.9%)。
ⅱ)在7-羟基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3·2-a〕吲哚-3(2H)-酮(3.65克)中，加入2N氢氧化钠(70毫升)，加热回流30分钟，将反应液放冷之后，用乙酸乙酯洗净，在水层中加入6N盐酸，使其呈酸性，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗净有机层，再以无水硫酸钠进行干燥，减压下蒸馏出溶剂，以硅胶柱色谱法(展开溶剂，三氯甲烷∶甲醇＝4∶1)精制残渣，进而从乙腈中重结晶，得到了呈褐色粉末的目的产物2.77克(收率71%)。
熔点179.5～181.5℃元素分析值以C17H15NO3S计计算值(%)C65.16;H4.82;N4.47实测值(%)C64.96;H4.78;N4.83
实施例712-(5-己氧基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸ⅰ)7-羟基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3，2-a〕吲哚-3(2H)-酮(2.86克)的丙酮(30毫升)溶液中，加入碳酸钾(2.7克)、溴代正己烷(1.76克)以及少量的碘化钾，加热回流33小时。将反应液放冷后，滤出不溶物，在减压下蒸馏出滤液中的溶剂。残渣中加水，用乙酸乙酯进行萃取。用水、饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸钠进行干燥。减压下蒸馏出溶剂，通过硅胶柱色谱法(展开溶剂，正-己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，得到了呈淡褐色结晶的7-己氧基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3，2-a〕吲哚-3(2H)-酮3.4克(收率93%)。
ⅱ)在7-己氧基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3.2-a〕吲哚-3(2H)-酮(3.92克)中，加入2N氢氧化钠(70毫升)，加热回流1.5小时，将反应液放冷后，过滤收集析出的结晶。将该结晶溶解在甲醇中，在冰冷条件下加入浓盐酸，使其呈酸性，在减压下蒸馏出溶剂。残渣中加水，以乙酸乙酯进行萃取。用水、饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏出溶剂，由正-己烷使残留物结晶化，得到了呈无色粉末的目的产物3.81克(收率93%)。熔点100-102℃元素分析值以C23H27NO3S计计算值(%)C69.49;H6.85;N3.52实测值(%)C69.36;H6.94;N3.71实施例722-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸苯甲酯在2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸(1.5克)和偶氮二甲酸二乙酯(0.96克)的无水四氢呋喃溶液(5毫升)中，在氩气流下，滴入苯甲醇(0.81克)与三苯膦(1.44克)的无水四氢呋喃溶液(5毫升)，在室温下搅拌一夜。在减压下馏去溶剂，残渣中加入苯，过滤除去析出的结晶。减压下从滤液中馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(展开溶剂正-己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，进而由乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到了呈无色鳞片状晶的目的产物1.37克(收率71%)。
熔点102-103℃元素分析值以C24H21NO2S计计算值(%)C74.39;H5.46;N3.61实测值(%)C74.46;H5.47;N3.57实施例732-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2苯基丙醇在氢化铝锂(670毫克)的无水四氢呋喃悬浮液(75毫升)中，滴入2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯(3克)的无水四氢呋喃溶液(20毫升)，加热回流2小时。将反应液放冷之后，倒入冰水中，加入6N盐酯使其成为酸性，以乙酸乙酯萃取。用水，饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸钠进行了干燥。在减压下馏去溶剂，把所得的残渣从石油醚中重结晶，得到了呈淡黄色粉末的目的产物1.84克(收率70%)。熔点118-119℃。
元素分析值以C18H19NOS计计算值(%)C72.69;H6.44;N4.71实测值(%)C72.59;H6.50;N4.70
实际情况施例74～84按照实施例73的方法，合成表3所示的化合物。
实施例852-(5-己氧基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇在氢化铝锂(0.4克)的无水四氢呋喃悬浮液(10毫升)中，滴入2-(5-己氧基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸(2.81克)的无水四氢呋喃溶液(20毫升)，加热回流30分钟。将反应液放冷之后倒入冰水中，加入6N盐酸使其呈酸性，由乙酸乙酯进行萃取。用水、饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，残渣中加入正-己烷使其结晶化。把该粗结晶由乙醇重结晶，得到了呈浅绿色棱状晶体的目的产物1.66克(收率61%)。
熔点93.5～95.5℃元素分析值以C23H29NO2S计计算值(%)C72.02;H7.62;N3.65实测值(%)C72.11;H7.64;N3.65实施例862-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇将2-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸作为原料，按照实施例85的方法，得到了目的产物。收率24.5%熔点143～145℃元素分析值以C17H17NO2S计计算值(%)C68.20;H5.72;N4.68实测值(%)C67.96;H5.70;N4.89实施例872-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇在2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸(5.0克)的无水四氢呋喃溶液(20毫升)中，加入三乙胺(1.7克)，在氩气流的条件下冰冷，并滴入氯甲酸乙酯(1.8克)的无水四氢呋喃溶液(8毫升)。在该温度下搅拌1小时后，滤出析出的盐，配制成混合酸酐的四氢呋喃溶液。将硼氢化钠(2.2克)，悬浮在水中(30ml)，在10～15℃下，向其中滴入混合酸酐的溶液，在该温度下搅拌4小时。反应液中加入浓盐酸使其呈酸性，以乙酸乙酯进行萃取。用水，饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠进行干燥。减压下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法(展开溶剂二氯甲烷)精制残渣，再从乙腈重结晶，得到了呈无色粉末的目的产物2.4克(收率48%)。熔点125.5～127℃。
元素分析值以C17H17NOS计计算值(%)C72.05;H6.05;N4.94实测值(%)C71.99;H6.25;N4.82实施例88乙酸2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酯在2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇(2.81克)和N，N-二甲基苯胺(1.23克)的无水DMF溶液(20毫升)中，在冰冷下，滴入乙酰氯(0.86克)的无水DMF溶液(2毫升)，在室温搅拌了一夜。用水稀释反应液，以乙酸乙酯萃取。用1N盐酸、水，饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸钠进行了干燥。在减压下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正-己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，进一步从乙醇重结晶，得到了淡黄色棱状晶体的目的产物1.35克(收率42%)。熔点105～106℃。
元素分析值以C19H19NO2S计计算值(%)C70.12;H5.89;N4.30实测值(%)C70.01;H5.88;N4.28实施例89丁烯酸2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酯在2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇(3克)和三乙胺(1.4毫升)的无水二噁烷溶液(30毫升)中，在氩气流下，0℃下，滴入丁烯酸氯化物(0.97毫升)的无水二噁烷溶液(5毫升)。将反应液在室温下搅拌3.5小时，滤出所析出的盐。将滤液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，用水，饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，残渣中加入正-己烷使其结晶化，进而从正-己烷中重结晶，得到了无色粉末状的目的产物2.56克(收率69%)。熔点56-57℃。
元素分析值以C22H23NO2S计计算值(%)C72.30;H6.34;N3.83实测值(%)C72.24;H6.32;N3.88实施例90丁烯酸2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基戊酯将2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基戊醇作为原料，以实施例87的方法，得到了呈淡黄色油状物的目的产物(收率82%)。
元素分析值以C24H27N2S计计算值(%)C73.24;H6.92;N3.56实测值(%)C73.18;H6.90;N3.31
实施例912-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙基2-丁烯基醚将60%的氢化钠(0.37克)用正-戊烷洗净，向其中加入无水DMF(35毫升)。在室温下该悬浮液中滴入2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2苯基丙醇(2.5克)的无水DMF溶液(15毫升)，在同温度下搅拌30分钟。在0℃，该反应液中滴入溴代丁烯(0.9毫升)的无水DMF溶液(5毫升)，在同温度下搅拌10分钟，进一步在室温搅拌2小时。将反应液在70～80℃中搅拌30分钟之后，放冷，并倒入冰水中，以乙醚进行萃取。用水，饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸钠进行干燥。在减压情况下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正-己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣，得到了呈淡黄色油状物的目的产物1.5克(收率51%)。
Mass(m/e)351(M+)NMR(CDCl3)δ1.52～1.71(3H，m)、1.73(3H，s)、3.33(3H，s)、3.77～3.95(4H，m)、5.50～5.63(2H，m)、6.64(1H，s)、7.02～7.62(9H，m)。
实施例922-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丁酸甲酯用正-戊烷洗净60%氢化钠(0.89克)，向其中加入无水DMF(80毫升)。在室温下，向该悬浮液中滴入2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丁酸甲酯(6.87克)的无水DMF溶液(20毫升)，在同温度下搅拌20分钟。在冰冷条件下向该反应液中滴入碘甲烷(1.45毫升)的无水DMF溶液(5毫升)，然后，在室温下搅拌2.5小时。将反应液倒入冰水中，用乙醚萃取，用水，饱和食盐水洗净有机层，以无水硫酸钠进行了干燥。在减压下，馏去溶剂，以硅胶柱色谱法(展开溶剂∶苯∶正-己烷＝3∶1)精制残渣，进一步由乙醇重结晶，得到了呈淡黄色棱状晶体的目的产物4.89克(收率68%)。熔点90-91℃元素分析值以C20H21NO2S计算值(%)C70.77;H6.24、N4.13实测值(%)C70.77;H6.24;N4.11实施例932-(1-乙氧羰基甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯以2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯和溴代乙酸乙酯作为原料，以实施例92的方法，得到了淡黄色油状物的目的产物(收率63%)。
以下，对于本发明化合物的实用性进行了实验。
实验1对正常鼠的血清类脂物的作用对于体重200～250克的Wister-系鼠(雄)，把悬浮在0.5%羧甲基纤维素(CMC)溶液中的本发明化合物，经口服1日1次，服4天后，测定血清类脂物，以对正常鼠的血清类脂物的比率(%)表示。其结果示于表4中。
表4对于正常鼠的血清类脂物的作用实施例用量(mg/kg)TChLDL-ChAI1 100 61.5＊＊17.8 21.139 3.125 75.6＊＊29.9＊＊31.7＊6.25 84.8＊66.0 70.712.5 74.3＊52.8 58.525 44.4＊＊＊9.1＊＊14.6＊＊40 100 42.6＊＊13.6＊＊22.4＊48 100 56.5＊＊24.3 34.252 100 22.7＊＊＊8.6 42.174 3.125 86.5＊＊75.5＊82.86.2592.481.581.712.5 80.9＊＊＊58.3＊＊60.2＊25 68.9＊＊＊40.1＊＊＊41.9＊＊50 62.1＊＊19.5＊＊＊18.3＊＊＊75 100 63.4＊32.4＊34.9＊86 25 66.0＊34.8＊42.0＊87 3.125 80.7＊49.7 53.76.25 74.5＊＊41.6＊46.312.5 63.4＊＊＊29.9＊＊39.0＊25 51.5＊＊＊14.7＊＊＊19.5＊＊＊50 26.7＊＊＊3.6＊＊12.2＊＊88 25 65.3＊＊＊32.8＊＊＊37.6＊＊＊
数据表示将对照群的值作为100的情况下的百分比。
1群为5匹＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001是与对照群相比有明显差别Tch总胆固醇LDL-Ch低比重脂蛋白胆固醇AI动脉硬化指数(LDL-Ch/HDL-Ch)实验2对于高胆固醇食鼠的血清类脂物的作用对于体重200～250克的wister-系鼠(雄)，喂给混合了1%胆固醇、0.2%胆酸、2.5%橄榄油的高胆固醇饲料，同时对其口服在0.5%CMC溶液中悬浮的本发明化合物，1日1次，服5天之后，测定了血清类脂物。结果用抑制率表示喂给高胆固醇食，并服用CMC溶液的鼠对对照群的值。结果示于表5中。
表5对于食高胆固醇的鼠的血清类脂物上升的抑制作用实施例用量TChHDL-ChLDL-ChAI(mg/kg)39 12.5 55.8＊85.7 57.7＊68.2＊25 94.8＊＊144.8＊＊98.0＊＊98.7＊＊50 105.5＊＊146.4 108.2＊＊106.4＊＊74 12.5 32.7＊38.7 33.2＊43.1＊25 53.6＊＊42.3＊52.7＊＊59.5＊＊50 69.7＊＊108.1 72.8＊＊71.2＊87 12.5 62.7＊118.8 66.3＊70.1＊25 105.7＊＊150.9＊＊108.6＊＊106.4＊＊50 111.3＊＊＊74.1 108.9＊＊106.9＊＊数值表示上升抑制率(HDL-Ch是降低抑制率)。
抑制率(%)＝ ((对照群值-投与化合物群值))/((对照群值-正常群值)) ×1001群为5匹＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001是对于对照群的有显著差别TCh总胆固醇HDL-Ch高比重脂蛋白胆固醇LDL-Ch低比重脂蛋白胆固醇
AI动脉硬化指数(LDL-Ch/HDL-Ch)由以上的实验结果表明了，本发明的化合物对于正常鼠及高胆固醇食鼠，可以降低总胆固醇及成为动脉硬化性的低比重脂蛋白胆固醇，或者抑制其上升，同时表明了具有对动脉硬化指数的改善作用。
对于实施例38以及85的化合物，以ICR系老鼠研究了急性毒性的试验，各服1克/公斤以及3克/公斤量后，没有显示任何异常，而且也没有死亡现象，由此说明了其毒性低。
权利要求
1.以通式[1]表示的吲哚衍生物，这些衍生物的医药上所允许的盐及其水合物。
[式中，R表示氢原子，碳原子数1～6个的低级烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1、R2、R3及R4相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～6的低级烷基、碳原子数1～6的低级烷氧基、酰基、可以取代的氨基、硝基、羟基、酰氧基、可以取代的芳烷基、可以取代的芳基、或者可以取代的芳烷氧基、或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基、或者R和R4或R1和R5中，由可含有杂原子亚甲基链形成6元环、R6及R7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳基或者5元或6元的杂环，A表示-COOR8(R8表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2CR9(R9表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、碳原子数2～6的低级链烯基、酰基或者可以取代的芳烷基)。
2.根据权利要求1中所记载的化合物，这些化合物的医药上所允许的盐及其水合物，其特征在于，在通式〔Ⅰ〕中A为-COOR8(R8表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)。
3.根据权利要求1中所记载的化合物，这些化合物的医药上所允许的盐及其水合物，其特征在于，在通式〔Ⅰ〕中A为-CH2OR9(R9表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基、碳原子数2～6的低级链烯基、酰基或者可以取代的芳烷基)。
4.权利要求2中所记载化合物的制备方法，其特征在于，在制备以通式〔Ⅱ〕
〔式中，R表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基、羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2R3以及R4相同或者不同，表示氢原子，卤素原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数1～6的低级烷氧基、酰基、可以取代的氨基、硝基、羟基、酰氧基、可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者R和R4或者R1和R5中，由可以含有杂原子，的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳基或者5元或6元的杂环，R8表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕表示的吲哚衍生物及这些衍生物的医药上所允许的盐以及它的水合物的时候，将以通式〔Ⅲ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4以及R5为如同前面的叙述〕表示的化合物与以通式〔Ⅳ〕
〔式中，R6及R9为如同前面的叙述，X表示卤素原子，R10表示碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕表示的化合物，在碱存在的条件下进行反应，如果必要的话，将羧酸酯进行加水分解。
5.权利要求2所记载的化合物中R及R8表示氢原子的化合物的制备方法，其特征在于，在制备以通式〔Ⅴ〕
〔式中，R1，R2及R3及R4相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数1～6的低级烷氧基、酰基、可以取代的氨基、硝基、羟基、酰氧基、可以取代的芳烷基、可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，在R1和R5中由可以含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳基或者5元或6元的杂环〕表示的吲哚衍生物及这些衍生物的医药上所允许的盐及其它的水合物的时候，将以一般式〔Ⅵ〕
〔式中，R1，R2，R3，R4及R5为如同前面的叙述〕表示的化合物与以通式〔Ⅳ〕
〔式中，R6及R7为如同前面的叙述，X表示卤素原子，R10表示碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕表示的化合物，在过剩的碱存在的条件下进行反应，得到以通式〔Ⅶ〕
〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7为如同前面的叙述〕表示的化合物，然后进行开环。
6.在权利要求2所记载的化合物中R8表示碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基的化合物的制备方法，其特征在于，在制备以通式〔Ⅷ〕
〔式中，R表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3及R4相同或者不同，表示氢原子，卤素原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数1～6的低级烷氧基，酰基，可以取代的氨基、硝基、羟基、酰氧基、可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，由可以含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳基或者5元或6元的杂环，R10表示碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基〕表示的吲哚衍生物及这些衍生物的医药上所允许的盐及其水合物的时候，将以通式〔Ⅸ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7为如同前面的叙述〕表示的化合物与以通式〔Ⅹ〕〔式中，R10表示如同前面的叙述〕表示的化合物，在偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦存在的情况下进行反应。
7.权利要求3所记载的化合物中R9表示氢原子的化合物的制备方法，其特征在于，在制备以通式〔Ⅺ〕
〔式中，R表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3及R4相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～6的低级烷基、碳数1～6的低级烷氧基，可以取代的氨基、硝基、羟基、可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，也可以由含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳基或者5元或6元的杂环〕表示的吲哚衍生物及这些衍生物的医药上所允许的盐及其水合物的时候，将以通式〔Ⅱ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7为如同前面的叙述，而R8表示氢原子、碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕表示的化合物进行还原。
8.权利要求3所记载的化合物中R9表示氢原子的化合物的制备方法，其特征在于，在制备以通式〔Ⅺ〕
〔式中，R表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3及R4相同或不同，表示氢原子，卤素原子，碳原子数1～6的低级烷基、碳原子数1～6的低级烷氧基，可以取代的氨基，硝基、羟基、可以取代的芳烷基、可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，由含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳基或者5元或6元的杂环〕表示的吲哚衍生物及这些衍生物的医药上所允许的盐以及它的水合物的时候，将以通式〔Ⅸ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7为如同前面的叙述〕表示的化合物与α-卤代酯进行反应，形成混合酸酐，然后进行还原。
9.权利要求3所记载的化合物中R9表示碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数2～6的低级链烯基，酰基或者可以取代的芳烷基的化合物的制备方法，其特征在于，在制备以通式〔Ⅻ〕
〔式中，R表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，或者可以取代的芳烷基，R1、R2、R3及R4相同或者不同，表示氢原子，卤素原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数1～6的低级烷氧基，可以取代的氨基，硝基，羟基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者，R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，以可含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳基或者5元或6元的杂环，而R11表示碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数2～6的低级链烯基，酰基或者可以取代的芳烷基〕表示的吲哚衍生物及这些衍生物的医药上所允许的盐以及它的水合物的时候，将以通式〔Ⅺ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，及R7为如同前面的叙述〕表示的化合物和以通式〔ⅩⅢ〕〔式中，R11表示碳原子数1～6的低级烷基，酰基，碳原子数2～6的低级链烯基或者可以取代的芳烷基，Y表示卤素原子〕表示的化合物进行反应。
10.权利要求1所记载的化合物中R表示碳原子数1～6的低级烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基的化合物的制备方法，其特征在于，在制备以通式〔ⅩⅣ〕
〔式中，R1，R2，R3及R4相同或者不同，表示氢原子，卤素原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数1～6的低级烷氧基，酰基，可以取代的氨基，硝基，羟基，酰氧基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，由含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳基或者5元或6元的杂环，而A表示-COOR8(R8表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2OR9(R9表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数2～6的低级链烯基，酰基或者可以取代的芳烷基)，R12表示碳原子数1～6的低级烷基、羧甲基或者可以取代的芳烷基〕表示的吲哚衍生物，这些衍生物的医药上所允许的盐以及它的水合物的时候，将以通式〔ⅩⅤ〕
〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及A如同前面的叙述〕表示的化合物和以通式〔ⅩⅥ〕〔式中，R12为如同前面所述，Y表示卤素原子〕表示的化合物进行反应。
11.一种降低类脂剂，它至少含有一种以上，以通式〔Ⅰ〕表示的吲哚衍生物，这些衍生物在医药上所允许的盐及其水合物作为有效成分，
〔式中，R表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3及R4表示相同或者不同的氢原子，卤素原子，碳原子数1～6的低级烷基，碳原子数1～6的低级烷氧基，酰基，可以取代的氨基，硝基，羟基，酰氧基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，也可由含有杂原子的亚甲基链形成6元环，R6及R7相同或者不同，表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基，可以取代的芳基或者5元或者6元的杂环，而A表示-COOR8(R8表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2OR9(R9表示氢原子，碳原子数1～6的低级烷基、碳原子数2～6的低级链烯基、酰基或者可以取代的芳烷基)〕。
全文摘要
本发明涉及吲哚衍生物及其一系列的制备方法，以及用含这些新化合物作为有效成分的降低类脂剂。所述吲哚衍生物对于高血脂症和动脉硬化症有治疗和预防作用，对于类脂物代谢异常有很强的改善作用，安全性高，其通式为式中R、R
文档编号A61K31/44GK1048033SQ9010427
公开日1990年12月26日 申请日期1990年5月12日 优先权日1989年5月12日
发明者三浦秀彦, 原野直树, 高野安雄, 望月利郎, 高桥芳典, 永山隆 申请人:杏林制药株式会社