专利名称：二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其制备方法和药物用途。
已知3-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸和2-[3-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]丙酸及其甲酯和乙酯具有抗炎和抗变应作用(参见EP-A 181，568)。
本发明提供通式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐，式(Ⅰ)为
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被卤素或含有3至8个碳原子的环烷基取代，或代表含3至8个碳原子的环烷基，所述环烷基可任意被卤素或含多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，R2代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，R3代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，和X代表氧或硫。
本发明范围中，优选的是生理上可接受的盐。二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的生理上可接受的盐可以是本发明化合物与矿酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是与下述酸形成的盐例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
此外，本发明范围的盐还包括单价金属盐(如碱金属盐)和铵盐。优选的是钠、钾和铵盐。
通式(Ⅰ)的优选化合物是下述化合物和其盐式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯或溴取代，代表含多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表苯基，该苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团可任意被氟、氯、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，R3代表氟，含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，和X代表氧或硫。
通式(Ⅰ)的特别优选的化合物是下述化合物及其盐式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R1代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被氟、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团可任意被氟或含多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，R2代表氢，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，R3代表氢，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和X代表氧。
通式(Ⅰ)的最优选化合物是下述化合物，即苯基上的喹啉基甲氧基相对于取代乙酸基团处于4-位。
本发明还提供了通式(Ⅰ)化合物的制备方法，式(Ⅰ)为
式中A，B，D，E，G，K，M，R1，R2，R3和X的定义同前，该方法的特征在于在惰性溶剂中，首先用通式(Ⅲ)和(Ⅲa)的Grignard化合物或有机金属化合物还原通式(Ⅱ)的酮基酯，然后裂解除去基团Y后，将产物转变成通式(Ⅰa)化合物，通式(Ⅱ)为
式中A，B，D，E，G，K和M的定义同前，R4的定义与上述的R3相同，但不代表氢，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)为式中R1的定义同前，n代表数字2或3，和Y代表典型的Grignard基Z-W，其中，Z表示镁，钙或锌，W表示氯、溴或碘，或代表锂，钠，镁，铝，钙或锌，
通式(Ⅰa)为
式中A，B，D，E，G，K，M，R1，R2和R4的定义同前，当X代表硫时，用惯用方法将式(Ⅰa)化合物与通式(Ⅳ)的硫醇反应，通式(Ⅳ)为式中R2的定义同前，当要制备的化合物是酸时，将制得的酯于最后一步进行碱解。
上述方法可用反应式解释如下
还原反应的适宜溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，它们包括优选的是醚类(如乙醚，二噁烷，四氢呋喃和乙二醇二甲醚)，烃类(如苯，甲苯，二甲苯，己烷和环己烷或石油馏分)，或二甲基甲酰胺。也可用上述溶剂的混合物，最好的是四氢呋喃和乙醚。
还原反应通常在-80℃至+30℃，最好在-40℃至+25℃下进行。
通常在常压下进行还原，也可在加压或减压(如0.5-5巴)下进行还原反应。
就Grignard反应而言，采用氯化铵水溶液，用常规方法除去基团Y(参见J.March，Advanced Organic Chemistry，Second Edition P.836)。
通式(Ⅲ)和(Ⅲa)化合物是已知化合物，可通过常规方法制得，参见下列文献
cf.K.Nützel，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，4th edition，volume 13/2a，53 et seq.(Thieme Verlag，Stuttgart)1973;M.S.Kharash，O.Reinmuth，Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds，Prentice Hall，New York，1974;Uhlman Ⅻ，370;Houben-Weyl ⅩⅢ/2a，289-302;R.I.Trust，R.E.Ireland，Org.Synth.53，116，(1973);O.Grummitt，E.I.Becker，Org.Synth.Coll.Vol.Ⅳ，771(1963);H.Adkins，W.Zartman，Org.Synth.Coll.Vol.Ⅱ，606(1943).
通常每摩尔反应物采用1至3摩尔，最好是1.1摩尔的通式(Ⅲ)和(Ⅲa)的Grignard化合物或有机金属化合物。
在上述的一种惰性溶剂中，用已知方法(特别是Williamson合成法)和最好用相转移反应，引入硫醇基或巯基，参见下列文献Synthesis 447，(1975);J.Am.Chem.Soc.97，2345(1975);J.Am.Chem.Soc.71，84(1949);J.Chem.Soc.1694(1962);Synthesis 818(1974);及Synthesis 430(1974).
通式(Ⅳ)的硫醇是已知化合物，可通过常规方法制备(参见Beilstein 6，8;6(3)，1810，6，2，4)。
通式(Ⅱ)的酮基酯是新化合物，可用下法制备将通式(Ⅴ)的化合物除去保护基T之后，于惰性溶剂中，必要时可在碱的存在下，用式(Ⅵ)的卤代甲基喹啉醚化，式(Ⅴ)为
式中R4和M的定义同前，T代表典型的羟基保护基，如苄基或叔丁基，式(Ⅵ)为
式中A，B，D，E，G和K的定义同前，和V代表卤素。
用常规方法，例如在上述的惰性溶剂中，在碱的存在下，用氢气氢解苄基醚，将保护基从相应的醚分子中除去(参见Th.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley and Sons，1981，New York)。
醚化反应可在惰性有机溶剂中，必要时在碱的存在下实施。
醚化反应的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，它们包括优选的是醚类(如二噁烷，四氢呋喃或乙醚)，卤代烃类(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯)，烃类(如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或石油馏分)，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶剂的混合物。
可用于醚化的碱是无机或有机碱。它们包括优选的是碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)，碱土金属氢氧化物(如氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，碱土金属碳酸盐(如碳酸钙)，有机胺类[三烷基(C1-6)胺](如三乙胺)或杂环化合物(如吡啶，甲基哌啶，哌啶或吗啉)。
也可采用碱金属(如钠)和其氢化物(如氢化钠)作为碱。
醚化反应通常在0℃至+150℃，最好在+10℃至+100℃下进行。
通常，醚化反应在常压下进行，然而，也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
每摩尔反应物一般采用0.5-5摩尔，最好是1-2摩尔卤化物。碱的用量按卤化物计，一般用0.5-5摩尔，最好用1-3摩尔。
通式(Ⅴ)化合物是已知化合物，可按常规方法制备(参见Chem.Commun.1972，(11)，668)。
通式(Ⅵ)化合物也是已知化合物，可按常规方法制备[参见Chem.Ber.120，649(1987)]。
用常规方法进行羧酸酯的水解反应于惰性溶剂中用惯用碱处理。
水解反应的适宜碱是常用的无机碱，它们包括优选的是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钠)。最好用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解反应的适宜溶剂是水或常用于水解的有机溶剂，它们包括优选的是醇类(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇)，醚类(如四氢呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺或二甲亚砜。最好采用醇类(如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇)。也可采用上述溶剂的混合物。
水解反应通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃下进行。
一般在常压下进行水解反应，也可在碱压或加压(例如0.5-5巴)下进行水解反应。
水解中，碱的用量通常为每用1摩尔酯采用1至3摩尔，优选采用1至1.5摩尔碱，最好采用反应物的摩尔量。
使人惊奇的是通式(Ⅰ)化合物作为白三烯(Leucotriene)合成抑制剂具有很高的体外活性，口服后具有很强的体内作用。
本发明的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物可用作药物的活性成分。这些物质在花生四烯酸的代谢中，特别是在5-酯氧合酶中充当酶反应的抑制剂。
因此，它们特别适用于下述疾病的治疗和预防呼吸道疾病(如变应性/气喘，支气管炎，肺气肿，肺休克，肺动脉高血压)，炎症/急性风湿病和水肿，血栓形成和血栓栓塞，局部缺血(外周，心脏和脑循环失调)，心和脑梗塞，心律失调，胸绞痛和动脉硬化，皮肤移植，皮肤病(如牛皮癣)，皮炎(如湿疹)，皮肤真菌感染，由细菌和转移引起的皮肤感染和用于胃肠道细胞保护。
本发明的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物可用作人药和兽药。
按下法测定本发明化合物的药理作用数据按P.Borgeat等人的方法[参见Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152(1979)]，用反相HPLC测定在给药和Ca离子载体后，具有多形核白细胞大鼠之白细胞(PMN)的白三烯B4(LTB4)的释放，以此作为对体外5-脂氧合酶抑制作用的测量。按J.M.Young等人的方法[参见J.of Investigative Dermatology 82，367-371，(1984)]，用小鼠耳炎模型来显示本发明化合物的体内活性。
按公知的方法，采用惰性无毒的制药上适宜的赋形剂或溶剂，可将本发明的新的活性化合物转变成常用制剂例如，片剂，胶囊，包衣片剂，丸剂，粒剂，气雾剂，糖浆，乳化液，混悬液和溶液。在每种剂型中，治疗活性化合物存在的浓度为约0.5-90%(重量)，最好是10-70%(重量)，也就是说存在的量应足以达到所述的剂量范围。
制剂按下法制备例如，用溶剂和/或赋形剂扩散活性化合物，必要时可采用乳化剂和/或分散剂;当用水作为稀释剂时，必要时也可用有机溶剂作为辅助溶剂。
可提及的辅剂实例包括水，无毒有机溶剂，如烃类(例如石油馏分)，植物油(如花生/芝麻油)，醇类(如乙醇或丙三醇)和二醇类(如丙二醇和聚乙二醇)，固体赋形剂，例如天然岩石粉(如高岭土、矾土、滑石粉或白垩)，合成岩石粉(如高分散硅酸和硅酸盐)，糖(如蔗糖，乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)，分散剂(例如木素，亚硫酸废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
按常规方式给药，优选的方式是口服或非肠道给药，更优选的是舌下或静脉给药。口服给药时，除了上述的赋形剂外，片剂当然还可含有添加剂(如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙)及各种其它物质(如淀粉，最好是土豆淀粉，明胶等)。润滑剂(如硬脂酸镁，十二烷基磺酸钠和滑石粉)也可复合用于制片。在用于口服的水混悬液和/或酏剂中，除了上述的辅剂外，还可加入各种矫味剂或着色剂于活性化合物中。
当非肠道给药时，可采用适宜的液体赋形剂将活性化合物制备成溶液使用。
静脉给药时，已证明优选的给药量为约0.01-10mg/kg体重，最好为约0.01-5mg/kg体重，以达到药效。口服给药的剂量通常是约0.1-200mg/kg体重，最好是1-100mg/kg体重。
然而，有时也可偏离上述的剂量范围，这要取决于体重，给药途径，个体对药物的反应，药物剂型，服药次数和间隔时间等因素。因而，有时给药量小于上述的最小剂量足够，而在另一些情况下必须超过上述剂量的最高限量。当相当大量给药时，最好在一天中分成数次给药。
制备实施例实施例1(式Ⅱ)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯
将35g(194mmol)4-羟基苯基乙醛酸甲酯(Reg.No.38 250-16-7)，34.5g(194mmol)氯甲基喹啉盐酸盐(Aidrich)和53.7g(388mmol)碳酸钾于150ml二甲基甲酰胺中50℃下搅拌20小时，冷却至25℃，加入250ml水，抽滤出产物，干燥，于甲醇中重结晶。
产率45g(72%理论值)熔点105-108℃(甲醇)。
实施例1(式Ⅰ化合物)2-[4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环戊基羟基乙酸甲酯
a)Grignard溶液将0.8g(33mmol)镁屑放于50ml乙醚中，在惰性气体下滴入4.9g(33mmol)环戊基溴，保持反应溶液沸腾，滴完后加热回流1小时。
b)在惰性气体存在下将9.6g(30mmol)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯溶于50ml四氢呋喃中，冷却至0℃，于0℃将制备的环戊基溴化镁溶液滴入。加热至25℃，搅拌15小时，反应混合物倒于冰水中，用氯化铵酸化，乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机相，用旋转蒸发器蒸发，粗产物于硅胶60上层析，环己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。
产率3g(25.5%理论值)m.p.75-77℃(乙醇)。
实施例22-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环戊基羟基乙酸
将1.1g(2.8mmol)实施例1制得的化合物溶于30ml甲醇和10ml 2N氢氧化钠溶液中，于25℃搅拌。加入10ml 2N盐酸后浓缩该混合物，残留物溶于水，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥后，浓缩，用异丙醚研磨得产物。
产率750mg(71%理论值)
m.p.173-175℃(甲醇)。
实施例32-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环己基羟基乙酸甲酯
按实施例1所述方法，将16.1g(50mmol)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯与100mmol环己基溴化镁反应。
产率9.6g(47%理论值)m.p.126-128℃(乙醇)。
实施例42-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环庚基羟基乙酸甲酯
按实施例1所述方法，将16.1g(50mmol)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯与100mmol环庚基溴化镁反应。
m.p.102-103℃(乙醇)产率9.7g(46%理论值)实施例52-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环己基羟基乙酸
按类似于实施例2的方法，水解4.05g(10mmol)2-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环己基羟基乙酸甲酯。
m.p.192-193℃(乙醇)。
收率2.6g(70%理论值)实施例62-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环庚基羟基乙酸
按类似于实施例2的方法水解3g(7.1mmol)2-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环庚基-羟基乙酸甲酯。
m.p.187-188℃(乙醇)。
收率2g(69.5%理论值)
权利要求
1.通式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐，式(Ⅰ)如下
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被卤素或含有1至8个碳原子的环烷基取代，或代表含3至8个碳原子的环烷基，所述环烷基可任意被卤素或含多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，R2代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，R3代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，和X代表氧或硫。
2.按权利要求1的式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐，其中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯或溴取代，代表含多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表苯基，该苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团可任意被氟、氯、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，和X代表氧或硫。
3.按权利要求1的式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸衍生物及其盐，其中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R1代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被氟、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团可任意被氟或含多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，R2代表氢，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，R3代表氢，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和X代表氧。
4.将权利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于治疗疾病。
5.制备通式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐的方法，式(Ⅰ)如下
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被卤素或含有3至8个碳原子的环烷基取代，或代表含3至8个碳原子的环烷基，所述环烷基可任意被卤素或含多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，R2代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，R3代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，和X代表氧或硫;该方法的特征在于在惰性溶剂中，首先用通式(Ⅲ)和(Ⅲa)的Grignard化合物或有机金属化合物还原通式(Ⅱ)的酮基酯，然后裂解除去基团Y后，将产物转变成通式(Ⅰa)化合物，通式(Ⅱ)为
式中A，B，D，E，G，K和M的定义同前，R4的定义与上述的R3相同，但不代表氢，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)为式中R′的定义同前，n代表数字2或3，和Y代表典型的Grignard基Z-W，其中，Z表示镁，钙或锌，W表示氯、溴或碘，或代表锂，钠，镁，铝，钙或锌，通式(Ⅰa)为
式中A，B，D，E，G，K，M，R′，R2和R4的定义同前，当X代表硫时，用惯用方法将式(Ⅰa)化合物与通式(Ⅳ)的硫醇反应，通式(Ⅳ)为式中R2的定义同前，当要制备的化合物是酸时，将制得的酯于最后一步进行碱解。
6.含有权利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的药物。
7.制备权利要求6的药物的方法，其特征在于将权利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物制备成适宜的给药形式，必要时可借助常规的赋形剂和辅剂。
8.权利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于制备药物。
9.权利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于制备脂氧合酶抑制剂。
10.权利要求1的二取代(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物用于治疗疾病。
全文摘要
用下式的新的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐抑制病人的白三烯合成式中A，B，D，E，G，K和M各自是H，OH，卤素，CFRRX是O或S。
文档编号A61P43/00GK1049657SQ9010713
公开日1991年3月6日 申请日期1990年8月24日 优先权日1989年8月24日
发明者克劳斯·莫尔斯, 西格弗里德·拉达茨, 罗曼尼斯·弗鲁特曼, 克里斯蒂安·科尔斯多弗, 赖纳·梅勒-佩丁豪斯, 皮亚·泰森-波普 申请人:拜尔公司