专利名称：造影介质的制作方法
技术领域：
本发明涉及造影介质，尤其是X-射线造影介质，更具体讲是所称的非离子造影介质。
造影介质一般分为两类，即所称的离子和非离子造影介质。在这些造影剂中，其溶于载流体中分别以离子形式或分子形式或颗粒形式存在。
造影介质可按药物造影步骤使用，例如X-射线，磁共振和超声造影，以加强图象中或客观主体(通常为人体或动物体)中的图象对比。所加强的造影能使不同的器官，组织或机体腔隙被更清楚地观察或鉴定。在X-射线造影中，造影介质是通过修饰造影介质分布在机体部位的X-射线吸收特征起作用的;磁共振造影介质通常是通过由产生图象的共振信号调节核(通常为水质子)特征恢复时间T1和T2起作用的;超声造影介质是通过变化声音速度或分布在机体部位的造影介质密度变化起作用的。
然而很清楚，作为造影介质的材料应用在很大程度上受到其对所使用客体的毒性和其它不良作用的限制。由于造影介质一般是用于诊断而不是直接治疗，因此研制对细胞的各种生物机制或机体有尽可能小的作用(这将导致更低的动物毒性和更低的临床不良反应)的新造影介质是必要的。
造影介质的毒性和不良作用归于该制剂的成份，如溶剂或载体，及造影剂和它的成份(如离子)和代谢物。
下面是已鉴定出属于造影介质毒性和不良作用的主要因素-造影剂的化学毒性，-造影介质的容积渗摩尔浓度，和-造影介质的离子组成(或无离子的组合物)。
因此，在冠状血管造影术中，将造影介质注射到循环系统中会伴随有对心脏的几种有害作用，这些作用足以限制一些造影介质在血管造影术中的应用。
在上面步骤中，短时间造影介质(不是血)的胶块流过循环系统，则造影介质和暂时取代的血之间的化学和理化性质差异可引起副作用，例如，心律失常，QT-延长，尤其是降低心收缩力和造成心室纤维化。对于将造影介质注入循环系统(如血管造影术)对心脏功能产生不良作用的研究和降低或消除这些作用的方法已广泛进行探索。
现已证明，所注意到的新的低容积渗摩尔浓度非离子造影介质一般没有明显的毒性或副反应，因此，对大多数患者完全适用。但当造影介质可能延长组织的暴露时，非常希望使用具有更好生理平衡的造影介质，例如，由于PTCA干扰，聚集的造影介质可能会导致导管的狭窄，楔形，闭合。
大多数常规X-射线造影介质包括含有碘的造影介质(碘具有相对高的原子量，因此与X-射线有相对大的交叉区)。
因此在血管造影术中使用的造影介质可具有的碘浓度高达250-450mgI/ml，在该浓度范围内比例1.5的离子造影介质(如diatrizoate，iothalamate，ioxithalamate，iodamide和metrizoate)具有的容积渗摩尔浓度是正常人体血浆的5-9倍，比例为3的离子造影剂(如ioxaglate)或比例为3的非离子造影剂(如metrizamide，iopromide，iopentol，iopamidol和iohexol)具有的容积渗摩尔浓度约为比例1.5离子造影介质的一半，比例为6的非离子造影介质的容积渗摩尔浓度约为同样碘浓度下的比例1.5离子造影介质的四分之一。比例6非离子造影介质甚至可在处于低渗的碘浓度下使用。
在上段中的术语“比例3”是指碘原子与造影剂颗粒之比(即离子或分子)是3。比例1.5离子和比例3非离子造影剂一般含一个三碘苯基部分，比例3离子和比例6非离子造影介质一般含两个三碘苯基部分。
因此，对大部分上述造影剂来讲，在碘浓度为250mgI/ml下，X-射线造影介质将是高渗性的。这种高渗性会造成渗透作用，如水从血红细胞，内皮细胞，心细胞和血管肌细胞中排出。失水会使血红细胞变僵，高渗性、化学毒性和非最佳离子组成可分别或一起降低肌细胞的收缩力，从而造成小血管扩张，导致血压下降。
因此，通常不愿将离子加到等渗或己高渗的造影介质中，因为这将导致或增加高渗性，从而增加渗透副作用。
但如上所述，造影介质的毒性和不良作用的重要促成因素是造影介质的离子组成或其中所缺的离子。当然，离子造影介质含有相反离子，对于常规是阴离子的碘化离子通常是阳离子。已对这些离子造影介质的阳离子组成进行了大量研究，虽然商品化的阳离子通常是钠(Na+)和/或葡甲胺(Meg+)，但也包括血中离子如钙、钾和镁。
通过增加钠离子浓度使心肌收缩力下降更加严重的观点已被接受，但Almen用蝙蝠翼静脉模型测定造影介质对平滑肌收缩力作用的研究结果表明，缺乏正常的血中阳离子(即，钠、钾、镁和钙)会对肌收缩力产生不良影响(见Acta Radio-logica Diagnosis 17∶439-449(1976))。Simen等人(AJR 114∶801-816(1972))对泛影酸盐碱化的离子造影介质的研究结果明显表明当造影介质中钠离子浓度低于正常血浆中水平时，在冠状血管造影术中存在着心室纤维化危险。另一研究表明当造影介质中钠离子浓度低于约3.2-3.6mM/升时，心室纤维化就可能发生(见Morris in Investigative Radiology 23∶S127-S129(1988))。当然已考虑到用非离子造影介质，心室纤维化的发生率可能不会这样高(见Piao et al Inventigative Radiology 23∶466-470(1988))。
通过加钙和镁离子到含钠和葡甲胺阳离子的离子造影介质中，还发现这可降低对血脑屏障的作用并且还可降低动物的急性静脉毒性。
但我们的研究表明加血浆含量的镁或钙会出人意料地导致心律失常，尤其是心室纤维化发生的增加，这种含量的钙还会导致不希望的心收缩力的增加。
早一些的研究还表明造影介质中钠离子的存在会导致血红细胞在人体血中的凝集降低，并且还会导致红细胞凝集的降低。因此，Zucker等人(见Investigative Radiology 23∶S340-S345(1988))建议非离子X-射线造影介质(iohexol)可配成含钠(浓度15mM/升，加NaCl)的造影介质以降低血红细胞凝集，而同时不会造成不能接受的容积渗克分子浓度大量增加。
但尽管许多研究已表明，将血浆离子加到X-射线造影介质中可能会改变该介质的生物作用，如上所述，现已认识到加离子到高渗组合物中都会增加高渗性，结果是增加了渗透作用。该文献表明通过将低浓度钠加到造影介质中可降低心室纤维化和血红细胞聚集的发生率;通过加正常血浓度的正常血中阳离子可降低肌细胞收缩力的不希望变化，但该文献在本领域内没显示出一致性，甚至对于造影介质的最佳阳离子含量是矛盾的。
如WO-A-90/11094中所报道，我们已发现非离子造影剂的一些副作用，尤其是心律失常(如心室纤维化)，血红细胞凝集和心收缩力的降低，可通过加入相对低浓度的钠离子(例如，约30mM/升)来降低或甚至消除，当造影介质初始是高渗时，这种加入可调节以使其改善。
我们现已发现，在血管造影术中造影介质的副作用可通过加入特定浓度的其它血浆阳离子盐进一步降低。具体讲，我们已发现造影介质对心收缩力和血红细胞凝集及心律失常可能发生率的不良影响仍可进一步降低。
因此，我们在用人血的体外实验中已发现，当使用多于一种的血浆阳离子时，加有Clcotrodytos的X射线造影介质对血红细胞凝集的抑制作用变得更大。在动物模型中，我们已发现，加入钙所产生的对有关心收缩力的副作用的降低超过了单独加钠所达到的程度。更具体讲，加入钙，可使冠状灌注(可用含钠的造影介质进行)期间初始的心收缩力降低减少或大体上消除。但加入的钙必须是相对小的量(通常钙与钠的比必须低于它们在血浆中的比)以避免不希望的心收缩力增加及心律失常发生的增加。在动物模型中，我们还发现心律失常(例如心室纤维化)的发生率可通过将相对小量的钾和/或镁加入该造影介质中而进一步降低。我们进一步发现，在造影介质(具体指非离子X-射线造影介质)中加入的血浆阳离子可降低该介质具有的降低补体血蛋白质的血清浓度的作用。我们更进一步发现，血浆碱土金属阳离子比血浆碱金属阳离子具有更显著的降低血红细胞凝集作用。
本发明一方面是提供了造影介质，其包括生理耐受水载体介质和其中所溶的造影剂(优选非离子造影剂，还优选碘化的X-射线造影剂，最优选非离子碘化的X-射线造影剂)及可提供钠离子浓度15-75mMNa/升(优选20-70，更优选25-55mMNa/升)的生理耐受钠化合物，其特征在于该载体介质中溶有至少一种生理耐受钙和视情况可溶有选自生理耐受钾和镁盐的至少一种盐，该钙盐和钾盐的总浓度为0.8mMCa/升以下(优选0.05-0.7，更优选0.1-0.6，最优选0.15-0.4mMCa/升)，2mMK/升(优选0.2-1.5，更优选0.3-1.2，最优选0.4-0.9mMK/升)，其中钠和钾之比大于55，优选大于60，具体为100-250(钠与钾离子之比优选大于15，更优选大于20，最优选大于30，例如35-80)。
造影介质的容积渗摩尔浓度优选至少为270，尤其至少为280，更优选至少为290，特别优选(在造影剂为比例6非离子X-射线造影剂条件下)为290-320mosm/kgH20。
本发明的造影介质优选含浓度为0.8mMMg/升以下的镁离子，优选为0.6mMmg/升以下，更优选0.5mMmg/升以下，例如，0.05-0.4mMmg/升或优选0.1-0.35mMmg/升。在该介质含钙和镁盐情况下，钙与镁之比至少优选约1.4，更优选至少约1.5，如可能，至少为正常血浆中比(约2.9)，或更高，例如3-8。
本发明造影介质中的钠与钙离子比的平衡在含低比例非离子X-射线造影剂的介质和具有低钠浓度的介质的情况下，是非常重要的。因此，钠与钙的比优选大于300/n(n为比例n造影剂中的n)，尤其大于350/n，更具体为大于375/n，更特别为大于400/n。
一般来说，本发明的造影介质含有下面浓度范围的钠和其它血浆阳离子钠 15-75mM钙 0.05-0.6mM钾 0.0-2.0mM镁 0.0-0.4mM本发明的造影介质优选含所有四种血浆金属阳离子(钠，钙，钾和镁)的平衡混合物，也可使用钠和钙及钾和镁之一的结合物，尤其要含钠和钙，它们的浓度在上述规定的浓度范围内。已发现钙可对抗由含钠造影介质造成的心收缩力的初始降低，钙与其它血浆阳离子的结合物不仅能使达到该对抗效果的钙浓度低于单独用钙所须的浓度，而且还出人意料地具有降低心律失常的效果。
通常，在造影介质中的钠浓度靠近所定范围的上限情况下，最低所需的钠与碱土金属阳离子之比将低于靠近所定范围的下限的钠浓度。
对于比例为6或更高的造影剂，其它血浆阳离子与钠之间的最大比例值一般接近(例如，30%以内)于正常血浆的比例;对于低比例造影剂，这些血浆阳离子与钠之比的最大值一般低于正常血浆比例，例如，低50%或60%(Ca，K和Mg分别约为0.017，0.026和0.06)。
对于低比例造影剂，钠离子浓度优选为25-35mMNa/升，其它血浆阳离子优选下面的浓度范围钙0.1-0.3mM，例如，0.1-0.2mM钾0.0-1.2mM，尤指0.3-0.9mM，例如0.3-0.6mM镁0.0-0.2mM，尤指0.05-0.2mM，例如0.1mM。
因此，两种特别优选的低比例造影介质的组合物含有以下浓度的阳离子(或在0.05mM范围内)钠 30mM钙 0.15mM钾 0.90mM或0.40mM镁 0.10mM在全部正常碘浓度(如140-350mgI/ml)，这些浓度和浓度范围一般优选用于低比例造影介质。
对于较高比例造影介质，碱容积渗摩尔浓度低于290mosm/kgH2O的组合物(即在无盐条件下为低渗的组合物)最好单独用金属盐或用金属盐与生理上可接受的、优选非离子的渗活剂混合的方法促成等或高渗。
可以使用非离子渗活剂，如多元醇，特别是糖或糖醇，尤其是己糖醇，如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和葡萄糖醇一类的化合物，其浓度一般在150mM以下，优选100mM以下，如30-80mM(如相应于150mosm/kgH2O以下的容积渗摩尔浓度等)。在使用这类渗透活性剂的情况下，钠、钾、钙和镁的浓度最好按上述规定用于低比例造影介质，如Na 25-35mM，尤其是30mMCa 0.1-0.3mM，尤其是0.1-0.2mMK 0.0-1.2mM，如0.3-0.6mMMg 0.0-0.2mM，尤其是0.05-0.2mM在此情况下，使用足够的能使造影介质等渗或使渗透压稍高(如高达320mosm/kgH20)的渗透活性剂。这种配方的两个优选例子使用了比例6的造影剂(如150mgI/ml)并含有以下浓度的阳离子(或在0.05mM范围内)Na 30mMCa 0.15mMK 0.9mM和0.4mMMg 0.1mM木糖醇 80mM在较高比例造影剂组合物的碱容积渗摩尔浓度十分接近仅由促成渗容积摩尔浓度达到等渗(或稍高渗)所需的金属盐所达到的等渗情况下，所用的浓度最好在以下范围
Na 65-75mMCa 0.3-0.6mMK 0-2mM，尤其是0.5-2.0mMMg 0-0.4mM，尤其是0.1-0.4mM这种使用比例6造影剂(如150mgI/ml)的配方的优选例子含有以下浓度的阳离子(或在0.05mM范围内)Na 70mMCa 0.40-0.6mM，如0.4，0.5或0.6mMK 1.5mMMg 0.25mM在以较高浓度，如250-340mgI/ml，特别是270-320mgI/ml，尤其是320mgI/ml使用的较高比例造影剂(如iodixanol)的情况下，最好加入少量但仍足以使组合物变成等渗或渗透压仅稍高的金属盐，如Na 15-20mMCa 0.1-0.3mMK 0.0-1.2mM，如0.0-0.4mMMg 0.0-0.2mM(如Na18.8mM，Ca0.3mM，K0mM，Mg0mM或Na18.8mM，Ca0.3mM，K0.6mM，Mg0.15mM)。接近造影剂浓度范围的下限(如250-300，尤其是270mgI/ml)时，更优选下述阳离子浓度范围
Na 25-35mMCa 0.1-0.5mMK 0-1.2mM，如0-0.6mMMg 0-0.2mM(如Na32.4mM，Ca0.5mM，K0mM，Mg0mM)实际上本发明已测定出，含金属阳离子混合体的非离子X-射线造影介质造成的提高了高渗摩尔浓度的负作用远低于所得的在最大限度地降低心室纤维化和血细胞凝集以及心收缩力下降的出现方面积极因素。
本发明特别适用于含比例为3和6的造影剂的X-射线造影介质，如含下述造影剂(特别是iohexol，ioversol，iopamidol，iotrolan，ioxaglate，尤其是iodixanol)(参见GB-A-1548594，EP-A-83964，BE-A-836355，EP-A-33426和EP-A-100000)。
本发明可使用的其它非离子X-射线造影剂有metrizamide(见DE-A-2031724)，iodecimol(见EP-A-49745，ioglucol(见US-A-4314055)，ioglucamide(见BE-A-846657)，ioglunide(见DE-A-2456685)，iogulamide(见DE-A-882309)，iomeprol(见EP-A-26281)，iopentol(EP-A-105752)，iopromide(见DE-A-2909439)，iosarcol(见DE-A-3407473)，iosimide(见DE-A-3001292)，iotasul(见EP-A-22056)和ioxilan(见WO-A-87/00757)。
本发明的造影介质特别优选含有浓度至少为100mgI/ml的造影剂。此外，虽然可采用将等渗性偏差降为最低(如可能的话)的普通约束条件，但本发明造影介质的渗容积摩尔浓度一般优选为1Osm/kg H20以下，特别优选为850 mosm/kgH20或更低。
钠、钙、钾和镁离子可以生理可接受的反离子盐的形式方便地掺入到本发明的造影介质中。特别合适的反离子包括血中阴离子，如氯离子、磷酸根离子和碳酸氢根离子。但是，也可将阳离子以生理上可接受的螯合剂盐(如依地酸钠或依地酸二钠钙)的形式至少部分地加入。通过将钠、钙和镁盐(固态或液态)或其混合物或溶液加到现有的造影介质中，可方便地制备本发明的造影介质。
从另一方面看，本发明还提供了一种制备造影介质的方法，该方法包括视情况在生理上可接受的含水载体介质中分散之后，混合造影剂，钠离子源、生理上可接受的钙盐、其它渗透活性剂(如需要)和至少一种生理上可接受的钾或镁盐(如需要)，需要的话，稀释所得混合物，从而制备出本发明的造影介质。
本发明的对照介质特别适用于血管内应用，特别适用于心脏造影。因此，在另一方面，本发明提供了用造影剂、生理上可接受的钠盐、生理上可接受的钙盐、其它生理上可接受的渗透活性剂(如需要)和至少一种生理上可接受的钾或镁盐(如需要)制备本发明的造影介质，所得造影介质用于心脏造影。
WO-A-90/11094所作的研究表明，含iodixanol或iohexol的造影介质(其分别含0.3～0.6mMCa2+/升或约0.2mMCa2+/升)进一步改善了造影介质的性能。类似地，实验结果表明，介质的氧化(如氧饱和)对于改进其性能也是有效的。
虽然本发明特别应用于非离子造影剂，也可应用于离子造影剂，特别是离子碘化的X-射线造影剂，如ioxaglate(Guerbet SA出售，商标为Hexabrix)。
因此从另一方面看，本发明还提供了一种包括生理上可接受的含水载体介质和其中溶解了离子造影剂(如ioxaglate)的造影介质，所述造影介质含有钠和钙和/或钾离子，还可以含有镁离子，钠离子的浓度为160mM以下(特别是在130-150mM之间)，钙离子浓度为1.6mM以下(特别是在1.3以下，尤其是约1.2mM)，钾浓度为4.5mM以下(特别是约4mM)。这种造影介质(如ioxaglate，约330mgI/ml，Na约140mM，Ca约1.2mM和K约4mM)最好还含有镁离子，如其浓度低于1mM，特别是约0.8mM。
以下参考非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1造影介质组成Iohexo＊(140mgI/ml)氯化钠加至30mMNa+/升氯化钙加至0.15mMCa2+/升氯化钾加至0.4mMK+/升氯化镁加至0.10mMMg2+/升将固体氯化物溶于Iohexol，得到所需阳离子浓度。类似地制备浓度270，300和350mgI/ml Iohexol的组合物和含氯化钾(加至0.9mMK+/升)的组合物。用水进行所需稀释，制成注射液。
＊Iohexol由Nycomed AS出售，商标为OMNIPAQUE。
实施例2造影介质组成Iodixanol＊(150mgI/ml)氯化钠加至30mMNa+/升氯化钙加至0.15mMCa2+/升氯化钾加至0.4mMK+/升氯化镁加至0.1mMMg2+/升木糖醇 加至80mM/升将氯化物溶于Iodixanol(Nycomed AS出售)。类似地制浓度180mgI/ml Iodixanol的组合物，和含氯化钾(加至0.9mMK+/升)的组合物。用水进行所需稀释，制成注射剂。
实施例3造影介质组成Iodixanol＊(150mgI/ml)氯化钠加至70mMNa+/升氯化钙加至0.4mMCa2+/升氯化钾加至1.5mMK+/升氯化镁加至0.25mMMg2+/升将氯化物溶于Iodixanol(Nycomed AS出售)。类似地制备含氯化钾(加至0.5mMK+/升)的组合物。用水进行所需稀释，制成注射剂。
实施例4造影介质组成Iodixanol＊(320mgI/ml)氯化钠加至30mMNa+/升氯化钙加至0.15mMCa2+/升氯化钾加至0.40mMK+/升氯化镁加至0.10mMMg2+/升将氯化物溶于Iodixanol(Nycomed AS出售)。用水进行所需稀释，制成注射剂。类似地制备含氯化钾(加至0.9mMK+/升)的组合物。
实施例5造影介质组成Iodixanol＊(270mgI/ml)氯化钠加至32mMNa+/升氯化钙加至0.5mMCa2+/升将氯化物溶于Iodixanol(Nycomed AS出售)。用水进行所需稀释，制成注射剂。类似地制备浓度320mgI/ml Iodixanol的组合物。
实施例6造影介质组成Iodixanol＊(150mgI/ml)氯化钠加至70mMNa+/升氯化钙加至0.6mMCa2+/升将氯化物溶于Iodixanol(Nycomed AS出售)。用水进行所需稀释，制成注射剂。
实施例7造影介质组成Iodixanol＊(320mgI/ml)氯化钠加至18.8mMNa+/升氯化钙加至0.3mMCa2+/升将氯化物溶于Iodixanol(Nycomed AS出售)。用水进行所需稀释，制成注射剂。类似地制备含30mMNa+/升钠离子的组合物。
实施例8造影介质组成Ioversol(300mgI/ml)氯化钠加至30mgNa+/升氯化钙加至0.15mMCa2+/升氯化钾加至0.4mMK+/升氯化镁加至0.1mMMg2+/升将氯化物溶于Ioversol(Nallinckrodt有限公司出售)，并用水进行所需稀释，制成注射剂。类似地制备含氯化钾(加至0.9mMK+/升)的组合物。
加入血中离子对改变因团块注射造影介质造成的心脏收缩力的影响钙将0.5ml造影介质〔含Iodixanol 150mgI/ml，钠70mM/l(Nacl)和0，0.2，0.4，0.6，0.9和2.4mM/lCa(Cacl2)〕团块注射到Langendorff灌注的离体大鼠心脏中，在暴露过程中(2-3秒)和暴露结束(4-5秒)时测定左心室扩张压(△LVDP)百分变化率(相对于对照期测定值)，由此显示注射无钙、具有低于血浆含量的钙和具有血浆含量的钙的、含钠离子造影介质对心脏收缩力的变化情况。
表Ⅰ血浆离子浓度Na(mM/l) Ca(mM/l) △LVDP(%)＊暴露过程中 暴露结束时70 0 -49.4±2.7 -52.2±4.370 0.2 -31.3±2.0 -48.3±5.070 0.4 -24.6±1.8 -24.3±2.370 0.6 -16.2±1.8 -17.6±2.970 0.9 -6.8±1.8 +0.5±1.770 2.4 +31.2±1.1 +64.4±4.7平均±SEM，n＝6类似地按1ml团块注射，测定0，0.1，0.2和0.3mM Ca/l(CaCl2)对含Iohexol(140mgI/ml)和钠(30mM/l，NaCl)的造影介质的影响。
表Ⅱ血浆离子浓度 △LVDP(%)＊Na(mM/l) Ca(mM/l) 暴露过程中 暴露结束时30 0 -24.3±3.8 -29.8±5.030 0.1 -11.5±2.2 -3.9±3.630 0.2 -5.3±2.2 +7.4±4.430 0.3 +3.1±2.5 +17.7±3.5＊平均±SEM，n＝6
用含有Iodixanol(300mgI/ml)、钠(24mM/l，NaCl)和0，0.2和0.4mMCa/l(NaCl)的造影介质的25ml注射剂，同样显示出钙对含有较高碘浓度的造影介质的影响。
表Ⅲ血浆离子浓度 △LVDP(%)＊Na(mM/l) Ca(mM/l) 暴露过程中 暴露结束时24 0 -25.9±1.8 -28.8±3.424 0.2 -24.7±1.5 -24.7±2.624 0.4 -14.3±1.7 -7.3±1.1＊平均±SEM，n＝6用1ml含Iodixanol(150mgI/ml)、钠(30mM/l，NaCl)、木糖醇(80mosm/kg H2O)和0，0.1，0.2和0.3mMCa/l(CaCl2)的造影介质注射剂，类似地显示出钙对造影介质(已用渗透活性剂(木糖醇)而不是高浓度钠提高了渗容积摩尔浓度)的影响。
表Ⅳ血浆离子浓度 △LVDP(%)＊Na(mM/l) Ca(mM/l) 暴露过程中 暴露结束时30 0 -22.1±0.7 -39.6±1.530 0.1 -14.6±1.2 -16.3±2.230 0.2 -8.2±0.3 -4.7±2.430 0.3 -3.8±2.0 +6.8±3.6＊平均±SEM，n＝6
其它血浆阳离子采用同样动物模型，用1mlIohexol(140和350mgI/ml)和Iodixanol(150和320mgI/ml)注射剂，显示出含钠造影介质中加入其它血浆阳离子(选自氯化物盐)的影响。
表Ⅴ(Iohexol 140mgI/ml)血浆离子浓度 △LVDP(%)＊Na Ca K Mg 暴露 暴露(mM/l)(mM/l)(mM/l)(mM/l)过程中 结束时30 0 0 0 -23.0±3.1 -28.4±4.130 0.1 0.30 0.10 -11.5±2.6 -10.0±4.130 0.15 0.40 0.10 -1.9±0.7 +7.3±2.030 0.20 0.60 0.20 -2.5±2.4 +6.0±5.930 0.25 0.80 0.12 +1.9±2.7 +20.4±3.5＊平均±SEM，n＝6表Ⅵ(Iohexol 350mgI/ml)血浆离子浓度 △LVDP(%)＊＊＊Na Ca K Mg 暴露 接着的暴露(mM/l)(mM/l)(mM/l)(mM/l)结束时30 0 0 0＊-63.0±0.6 -84.0±0.530 0.15 0.4 0.10＊＊-46.7±1.1 -62.8±1.7＊n＝30＊＊＊平均±SEM＊＊n＝6
表Ⅶ(Iodixanol 150mgI/ml)血浆离子浓度 △LVDP(%)＊＊Na Ca K Mg 暴露 暴露(mM/l)(mM/l)(mM/l)(mM/l) 过程中 结束时70 0 0 0 -49.9±2.5 -74.9±2.070 0.60 0 0 -10.0±1.9 -15.1±1.470 0.40 1.5 0.25 -11.0±0.8 -21.2±2.030＊0.15 0.4 0.1 4.2±1.1 -2.2±2.0＊加80mosm/kgH2O木糖醇＊＊平均±SEM，n＝6表Ⅷ(Iodixanol 320mgI/ml)血浆离子浓度 △LVDP(%)＊Na Ca K Mg 暴露 随后的暴露(mM/l)(mM/l)(mM/l)(mM/l)结束时18.8 0 0 0 -31.6±2.1 -49.9±2.818.8 0.3 0 0 -21.7±1.4 -26.9±2.530 0.15 0.4 0.1 -33.8±2.2 -45.8±2.2＊平均±SEM，n＝6加入血浆阳离子对心律失常的影响钙造影介质中单独加入钠(氯化钠)或钠和不足血浆含量的钙，测定团块注射剂对离体兔心脏的电生理影响(约为高于血管造影术所需的体积数量级)。
表Ⅸ造影剂 Na Ca %VF %ES %TDmgI/ml) (mM/l)(mM/l)Iohexol(350) 30 0 0 0 0″ 30 0.1 0 0 0″ 30 0.2 0 0 0″ 30 1.2 50 21 71Iodixanol(320) 19 0 0 0 0″ 19 0.3 0 0 0VF″＝心室纤维化;ES＝复合额外心脏收缩TD＝总干扰，注射体积＝7.5ml其它血浆阳离子加入血浆含量或接近血浆含量的钙和镁已表明对Iohexol(350mgI/ml)(上表Ⅸ和下表Ⅺ和Ⅻ)和对Iodixanol(320mgI/ml)(下表Ⅹ)造成不利影响。对于表Ⅹ和Ⅻ报道的调查(项目)，注射更大体积的造影介质以确保诱发心律失常，从而更易于观测不同阳离子保护心脏的效果。
表ⅩIodixanol(320mgI/ml)Na Ca Mg(mM/l) (mM/l) (mM/l) %VF %ES %TD28 0 0 0 0 028 2.5 0.95 67 33 10019 1.2 0.6 30 0 30注射体积＝15ml表ⅪIohexol(350mgI/ml)Na Ca Mg K(mM/l) (mM/l) (mM/l) (mM/l) %VF30 0.15 0 0.4 2030 0.15 1.2 0.4 90注射体积＝15ml
表ⅫIohexol(350mgI/ml)Na Ca Mg K(mM/l) (mM/l) (mM/l) (mM/l) %VF30 0.15 0 0 4030 0.15 0.1 0 3030 0.15 0 0.4 2030 0.15 0 0.9 1030 0.15 0.1 0.4 1530 0.15 0.1 0.9 10注射体积＝15ml再使用很大体积的造影介质，在16个离体兔心脏上显示出了造影介质中加入钙、镁和钾的保护心脏的效果。
在16个心脏中，有14个在加入15ml Iohexol(350mgI/ml)后造成心室纤维化或心律失常(87.5%)。
在16个心脏中，有4个在加入15ml Iohexol(350mgI/ml)(其中含30mM/l NaCl)后造成心室纤维化或心律失常(25.0%)。
在16个心脏中，有1个在加入15ml Iohexol(350mgI/ml)(其中含30mM/l NaCl，0.15mM/l CaCl2，0.4mM/l KCl和0.1mM/l MgCl2)后造成心室纤维化或心律失常。
权利要求
1.一种造影介质，其包括生理耐受水溶性载体介质和溶于其中的造影剂，及可提供钠离子浓度为15-75mMNa/升的生理耐受钠化合物，该介质特征在于所述载体介质中溶有生理耐受的钙盐和视情况还可溶有至少一种选自生理耐受钾和镁盐的盐，该钙盐和钾盐的总浓度为0.8mMCa/升和2mMK/升，其中钠与钙离子的比大于55。
2.按照权利要求1的造影介质，其含有钙，浓度为0.05-0.7mMCa2+/升。
3.按照权利要求1的造影介质，其含有钙，浓度为0.1-0.6mMCa2+/升。
4.按照权利要求1-3任一要求的造影介质，其含有钾，浓度为0.2-1.5mMK+/升。
5.按照权利要求1-3任一要求的造影介质，其含有钾，浓度为0.3-1.2mMK+/升。
6.按照权利要求1-5任一要求的造影介质，其含有镁，浓度为0.8mMMg2+/升以下。
7.按照权利要求1-5任一要求的造影介质，其含有镁，浓度为0.05-0.4mM2+/升。
8.按权利要求1-7任一要求的造影介质，其含有碘化的X-射线造影剂。
9.按权利要求8要求的造影介质，其含有造影剂，选自Iohexol，Ioversol，Iopamidol，Iotrolan，Ioxaglate和Iodixanol。
10.按权利要求8或9要求的造影介质，其中钠，钙，钾和镁分别以浓度25-35mMNa+/升，0.1-0.3mMCa2+/升，0.31.2mMK+/升和0.05-0.2mMMg2/升存在，所述的造影剂为比例6的或更大的，所述介质还含有渗透活性剂。
11.按权利要求8或9要求的造影介质，其中钠，钙，钾和镁分别以浓度65-75mMNa+/升，0.3-0.6mMCa2+/升，0.5-2.0mMK+/升和0.1-0.4mMMg2+/升存在，所述的造影剂是比例6的或更大的。
12.按权利要求1-11要求的造影介质，其具有的容积渗摩尔浓度为290-320mosm/kgH2O。
13.制备造影介质的方法，该方法包括在视情况分散于生理耐受的水溶性载体介质后，将造影剂与钠离子源和生理耐受的钙盐混合，如需要，还可混有渗透活性剂，和如需要，混有至少一种生理耐受钾盐或镁盐，和如需要，稀释所得混合物从而得到造影介质，所得造影介质包括生理耐受的水溶性载体介质，溶于其中的造影剂，可提供钠离子浓度为15-75mMNa+/升的生理耐受的钠化合物，生理耐受的钙盐和至少任何一种选自生理耐受的钾盐和镁盐的盐，该钙盐和钾盐的总浓度为0.8mMCa/升和2mMK/升，其中钠和钙离子的比大于55。
14.按权利要求13要求的方法，其中所述钙盐以足够量使用以便在所得造影介质中钙离子浓度为0.05-0.7mMCa2+/升。
15.按权利要求13要求的方法，其中所述钙盐以足够量使用以便在所得造影介质中钙离子浓度为0.1-0.6mMCa2+/升。
16.按权利要求13-15任一所要求的方法，其中所述钾盐以足够量使用从而在所得造影介质中钾离子浓度为0.2-1.5mMK+/升。
17.按权利要求13-15位一所要求的方法，其中所述钾盐以足够量使用从而在所得造影介质中钾离子浓度为0.3-1.2mMK+/升。
18.按权利要求13-17任一所要求的方法，其中所述镁盐以足够量使用从而在所得造影介质中镁离子浓度为0.8mMMg2+/升。
19.按权利要求13-17任一所要求的方法，其中所述镁盐以足够量使用从而在所得造影介质中镁离子浓度为0.05-0.4mMMg2+/升。
20.按权利要求13-19任一所要求的方法，其中所述的造影剂是碘化的X-射线造影剂。
21.按权利要求20所要求的方法，其中所述造影剂选自iohexol，ioversol，iopamidol，iotrolan，ioxaglate和iodixanol。
22.按权利要求20或21要求的方法，其中所述钠离子源和所述的盐是以足够量使用的，从而在所得造影介质中阳离子浓度为25-35mMNa+/升，0.1-0.3mMCa2+/升，0.3-1.2mMNa+/升和0.05-0.2mMMg2+/升，所述造影剂是在例6的或更大的，造影介质中还混有所述的渗透活性剂。
23.按权利要求20或21要求的方法，其中所述钠离子源和所述盐是以足够量使用的，从而在所得造影介质中阳离子浓度为65-75mMNa+/升，0.3-0.6mMCa2+/升，0.5-2.0mMK+/升和0.1-0.4mMMg2+/升，其中所述造影剂是比例6的或更大的。
24.将造影剂，生理耐受钠盐，生理耐受钙盐，如需要，还有生理耐受的渗透活性剂，和如需要还有至少一种生理耐受的钾盐或镁盐，用于制备造影介质，所得造影介质用于心脏造影，所述介质包括生理耐受的水溶性载体介质，溶于其中的造影剂，能提供钠离子浓度15-75mMNa+/升的生理耐受的钠化合物，生理耐受的钙盐和至少一种生理耐受的钾盐或镁盐，该钙盐和钾盐的总浓度为0.8mMCa/升和2mMK/升，其中钠和钙离子的比大于55。
全文摘要
生理适用的造影介质，尤其是用于血管造影术中的介质，可通过加入低于血中水平的钠和钙及选择性的钾和/或镁，例如30mMNa，0.15mMCa，0.9mMK和0.1mMMg来增强。
文档编号A61K47/02GK1056058SQ9110142
公开日1991年11月13日 申请日期1991年3月9日 优先权日1990年3月9日
发明者陶思藤·埃尔蒙, 拉斯·巴思, 奥敦·尼萨姆·妖森达尔, 博·金戈 申请人:尼科姆德公司