专利名称：对呼吸道有抗哮喘和抗炎症作用的[3H，7H]噻唑并[3，4-α]吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶，其制备方法及其药物制剂。
更确切地说，本发明涉及式Ⅰ的化合物
式中R为(C1-C4)烷基;
R1为氰基、游离的或成盐的羧基、烷酯基、羟氨羰基、或式
的羧基酰胺基，其中Ra和Rb定义如下文，或者为式
的基团，其中q为2-4的整数，Rc为氢、(C1-C6)烷基、苄基，Rd为氢或(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd连同氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、(C1-C4)烷基哌嗪;
R2为(C3-C7)环烷基、α，β或γ-吡啶基、取代的或未取代的苯基或二环，其中苯环与五或六元杂环(含一个或多个选自O、S和N的杂原子)稠合，该二环最好经苯环结合;
R3为游离的或成盐的羧基、烷酯基或-CONRaRb或
基团，定义如上;
Y为下列各基团之一COOX、-NHCOA、-NCO、-COA、-CONHORe、-OCOA、A、-CO-CH2-CO-Rf、-NHCSA、-OCSA、
Re为氢、(C1-C6)烷基、或者取代的或未取代的苯基或苄基;
Rf为(C1-C6)烷氧基、
基，其中Ra和Rb定义如下文，或(吡啶-2-基)氨基;
X为氢、(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基或式
的N-琥珀酰亚胺基;
A为
基，其中Ra和Rb，可相同或者不同，它们为氢、(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C7)环烷基、未取代的或取代的苯基、被羟基和/或甲氧基取代的或未取代的苄基，被卤素取代的或未取代的二苯甲基，或者Ra和Rb连同氮原子一起形成氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基或式
的环，其中Z为O、S、CH2或-S-S-，或式
的环，其中B为氢、(C1-C4)烷基、被羟基和/或烷氧基取代的或未取代的苄基、被卤原子取代的或未取代的二苯甲基、未取代的或取代的苯基、被1或2个氨基、单烷胺基、单链烯胺基或单链炔胺基、二烷胺基、烷链烯胺基，哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基取代或未取代的含1-3个氮原子的五元、六元杂环;n为1或2的整数。
上面使用的“未取代的或取代的苯基”词句是指含1-3个选自下列基团取代基的苯环(C1-C4)烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基;(C1-C4)烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基或丙氧基;(C1-C4)烷硫基，诸如甲硫基、乙硫基;苯氧基;4-羟苯氧基;苯硫基;4-羟苯硫基;卤原子(氯、溴、氟);下列基团氰基、叠氮基、硝基、氨基、(C1-C6)酰氨基、三卤酰氨基，诸如三氟酰氨基、甲磺酰氨基、三氟甲磺酰氨基、苯磺酰氨基、对-甲苯磺酰氨基、三卤甲基、二卤甲氧基，诸如二氟甲氧基、三氟甲氧基，游离的或成盐的羧基和(C1-C4)烷酯基。
特别优选的单取代和/或多取代苯基的实例是含有下列取代基的苯基2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2-氟、2-氟-3-氯、2-硝基、6-氟-2，3-二氯、3-硝基、3-硝基-4-苯氧基、4-硝基、4-硝基-3-苯氧基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氰基、3-甲氧基、2-氨基、3-氨基、4-氨基、2-甲磺酰氨基、3-甲磺酰氨基、4-甲磺酰氨基、3-甲磺酰氨基-4-苯氧基、4-甲磺酰氨基-3-苯氧基、4-氟-2，3-二氯、3-羧基-4-羟基、3-羟基-4-羧基、以及它们的混合物。
当R2、Ra或Rb为(C3-C7)环烷基时，最好是环丙基、环戊基或环己基。
当R1或R3为羧基酯时，R1、R3最好是(C1-C4)烷基酯、烯丙基酯、炔丙基酯、苄基酯、P-甲氧苄基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯或三氯乙酯。
当R2为二环其中苯环与五元、六元杂环稠合时、该二环最好是苯并-1，3-二氧戊环-4-基、1，4-苯并二氧戊环-6-基、1，4-苯并二氧戊环-5-基、苯并呋喃-4-基或苯并呋咱-4-基。
当B为含1-3个氮原子的五-六元杂环时，B最好是吡啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、或1，3，5-三嗪-2-基、这些基团可任意被1或两个氨基团所取代。这些氨基团诸如氨基、单烷氨基(甲氨基、乙氨基)、2-丙烯氨基、2-丙炔氨基、丙氨基、异丙氨基或二烷氨基，诸如二甲氨基、二乙氨基、乙基烯丙氨基等等。
当B为杂环时，特别优选的是2-氨基-5-(1-吡咯烷基)-苯基、2-吡啶基-甲基、2-吡啶基、(3-羟基-2-吡啶基)-甲基、〔2，6-双(二乙氨基)-4-嘧啶基〕、〔2，6-双(烯丙氨基)-4-嘧啶基、〔2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基、〔2，6-双(二乙氨基-3-苯甲酰基-4-嘧啶基、〔2，6-双(二乙氨基-3-苯甲酰基-4-嘧啶基〕、〔2，6-双(二乙氨基)-3-乙酰基-4-嘧啶基〕、〔2，6-双(1-吡咯烷基)-3-乙酰基-4-嘧啶基〕、〔2，6-双(1-吡咯烷基)-3-苯甲酰基-4-嘧啶基〕，〔4，6-双(2-丙烯氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕、〔4，6-双(2-丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕、〔4，6-双(2-二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕、〔4，6-双(1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪-2基〕、〔3，6-双(二乙氨基)-吡啶-2-基〕、〔3，6-双(1-吡咯烷基)-吡啶-2-基〕、〔3，6-双(烯丙氨基)-吡啶-2-基〕、〔3，6-双(炔丙氨基)-吡啶-2-基、〔3，6-双(N-乙基，N-烯丙氨基)-吡啶-2-基〕。
特别优先选用的化合物Ⅰ是其中的R1和R3基为烷酯基团，尤其是甲酯基、乙酯基、异丙酯基、烯丙酯基和叔丁酯基，或者其中的R1或R3之一是氰基或羧氨基，定义如上;R2为未取代的或取代的苯基，定义如上;R为甲基;n为1或2;Y为-COA、-OCOA或A基。
更特别优先选用的化合物是其中
-Y为A、n为2;
-Y为-COA，n＝1，R2为苯基或环烷基，定义如上;
-Y为-NHCOA，n＝1或2;
-Y为
，n＝1;
-Y为-CONHOH或-OCOA，n＝1或2。
当式Ⅰ的化合物含有酸性或碱性基团时，可分别用药物许可的碱或酸使之成盐。这样得到的无毒盐包括在本发明中以及式Ⅰ化合物单一的对映体、外消旋体和非对映异构体或它们的混合物。特别是该式Ⅰ的化合物在3位和7位上含有两个手性碳原子，因而能够确定其顺式和反式几何异构体，对应于下面指出的式Ⅰa和式Ⅰb
式Ⅰa的化合物在下文中将用顺式-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶来表示，或简单地用〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶来表示。式Ⅰb的化合物则用反式-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶来表示，而非对映异构体混合物则用(S，a)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶来表示。
从外消旋的二氢吡啶制得的式Ⅰa的化合物和式Ⅰb化合物都是外消旋混合物。任何地方提到旋光性产物时，化合物Ⅰa用(+)-或(-)-顺式-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶或者简单地用(+)-或(-)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶来表示;化合物Ⅰb则用(+)-或(-)-反式〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶来表示。
本发明的式Ⅰ化合物的制备法是使式Ⅱa或式Ⅱb的迈克尔受体与式Ⅲ的1，4-二氢吡啶反应
Ⅱa、Ⅱb中，Hal为卤原子(氯、溴、或碘)，φ为羧基酯、氯羰基、氰基、叠氮羰基、
、(C1-C4)烷羰基、苯甲酰基或(C7-C10)烷芳羰基亲电子基团。
式Ⅲ中，R1和R2定义如上;R′1和R′3除游离的或成盐的羧基外，与R1和R3含意相同;R6为氢、(C2-C6)酰基、苯甲酰基或者式C(＝NH)-NH2或C(＝NH)-NH2·H+P-的基团，其中P-为无机酸或有机酸，诸如氢氯酸、氢溴酸、乙酸、樟脑磺酸、扁桃酸、酒石酸或O，O-二苯甲酰基酒石酸的抗衡离子。
通常在惰性溶剂和有合适碱的情况下，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ之间的反应生成式ⅠC的化合物，
式中R、R′1、R2、R′3及φ定义如上，Ⅰc可处于顺式、反式非对映异构体混合物的形式，又以顺式非对映异构体占优势。这样制得的式Ⅰc的化合物就能够分离成单一的非对映异构体，或者经下列的常规反应，能够转化成式Ⅰ的其它化合物，例如a)羧基酯基皂化成相应的羧基，再转化成琥珀酰亚胺酯、酰基氯、混合酸酐或其它已知的光学活性羧基衍生物;
b)由a)制得的酸或其光学活性衍生物与式NHRaRb的胺、羟基胺或碱金属叠氮化物反应;在后一情况下得到羧酸的叠氮化物，使之发生库尔提斯重排，得到C-降异氰酸酯、它本身又可转化成C-降胺或C-降酰脲;
c)将游离的羧酸基或其相应的混合酸酐或者羧基酯基还原成伯醇(-CH2OH)，接着转变成相应的卤化物或磺酸酯，经与式NHRaRb的胺反应能够转化成烷基胺;合适的还原剂包括乙硼烷或碱金属、碱土金属的硼氢化物;
d)由c)制得的醇经Mitsunobu(与叠氮酸)反应，或者先转变成相应的卤化物或磺酸酯再与碱金属的叠氮化物反应，能够转化成相应的叠氮化物。上述烷基叠氮化物能够经还原反应转化成胺。可用的还原剂是，例如三烷基或三芳基膦、三烷基亚磷酸酯、碱金属或碱土金属的氢化物等;
e)由c)制得的醇和由d)制得的胺可经过与羰基二咪唑或硫羰基二咪唑反应，随后与式NHRaRb的胺反应，分别转化成氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯和脲或硫脲;
f)使可能存在于式Ⅰc化合物中的芳族硝基还原。
g)经过与羧酸、烷基磺酸或芳基磺酸的酰卤或酐反应，使存在于式Ⅰc化合物中的伯氨和仲氨基酰化，得到相应的酰胺和磺酰胺;
h)将化合物Ⅰc中存在的酮基转变成相应的肟，随后进行贝克曼重排反应转变成式Ⅰ相应的酰胺;
i)按常规方法使旋光异构体、几何异构体或非对映异构体成盐和/或分离;
j)由a)制得的酸或其光学活性衍生物能与梅尔德伦酸反应，随后与醇或式NHRaRb的胺反应，分别得到β-酮酯或β-酮酰胺。
化合物Ⅱ和Ⅲ之间的反应导致生成式Ⅳa或Ⅳb的中间体
中间体不需要分离接着就环化成为式Ⅰc化合物。
式Ⅱ的迈克尔受体是已知的，因而可用常规方法制备;其中一部分也能在市场上买到。特别是下列化合物在本发明范围内尤其重要。其中包括从种属上说属于式Ⅱ的化合物a)丙炔酸或丙炔酮的酯或酰胺;b)α-卤代丙烯酸酯或酰胺(例如，通过先将丙烯酸酯或酰胺同卤素加成，接着脱卤化氢能够制得α-卤代丙烯酰氯);c)α-卤代-α，β-乙烯基甲酮(可用常规方法先将α，β-乙烯基甲酮同卤素加成接着脱卤化氢而制得)。
式Ⅲ的1，4-二氢吡啶可从国际专利申请WO87/00836(12.02.1987)查到，可按其中所述的方法制备。式Ⅲ的该化合物既能以外消旋体的形式又能以纯对映体的形式加以使用;制备式Ⅲ化合物纯对映体的实用方法见意大利专利申请19477A/89，其中叙述借助旋光性酸把异硫脲鎓盐旋光拆开的方法。
式
的哌嗪在国际专利申请WO87701706(26.03，1987)中有描述。
本发明的化合物在防止和/或减轻呼吸道反应性过度和在治疗伴有支气管粘膜的急性和亚慢性发炎的炎症状态是有效的。
支气管反应性过度是气喘的一种临床症状，它是由支气管粘膜异常和潜伏的收缩敏感性造成的。在体育活动后或暴露在外界刺激下，诸如吸入烟雾、污染物、过敏源和内分泌物后，支气管反应性过度能够引起气喘病危象。
支气管反应性过度状态的典型现象，很多能够用试验模型加以模拟。方法是使雄性天竺鼠(体重400-450g，经氨基甲酸乙酯和NA-97麻醉)在人工呼吸装置中强制吸入(例如，10分钟)烟草烟。
在烟草烟强制吸入之后，诸如下列参数发生变化肺呼吸压持续上升(按Konzett & Rossler，Naun.Schmied.Arch.Exper.Pathol.Pharmacol.191，71，1970的方法测量);支气管肺泡灌洗液(BAL)中的细胞(白血球、嗜曙红细胞、上皮细胞)计数上升;预先静脉服用的埃文斯兰染料渗漏入支气管组织(气管)。本发明化合物在预定的药理学模型中的作用通过发生变化的上述参数的规范化来具体说明。
在天竺鼠暴露于烟草烟前两小时服用(剂量2-50mg/kg体重)本发明化合物，表明其保护作用可延续至少4-6小时，並使“吸烟”诱导的“升压”下降，兼有BAL细胞计数的同时规范化和染料渗漏的抑制作用。这一药理效应与服用剂量相关。
如上所示，显然本发明的化合物能够用于治疗人的气喘和呼吸道阻塞状态，用于治疗人的炎症。在预定的治疗方法中，本发明的化合物能够以药物制剂的形式服用。该制剂可用赋形剂和常规的方法，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook，Mack pub.Co.，N.Y.，USA，17th ed.1985，中所述的方法来制成适用于肌间、静脉用，口服、雾状吸入和直肠用的药剂。
每日的服用量取决于诸如病情的严重性和患者的状态等因素，70kg体重的患者一般日剂量为1-50mg式Ⅰ化合物，日服1次或多次。
实施例1将丙炔酸(84ml)的二氯甲烷(2ml)溶液在搅拌和冷却(约-20℃)下加到二环己基碳化二亚胺(DCC0.28g)的二氯甲烷(2ml)溶液中;约20分钟后，把N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪(0.28g)的二氯甲烷(2ml)溶液在约10分钟期间加到上述混合物中。使反应混合物的温度自动地回到室温，滤去所得的二环乙脲沉淀，滤液蒸发至干。残余物(0.6克)用柱色谱(SiO218克;洗脱液己烷/乙酸乙酯8∶2)提纯，得到0.24g N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-炔丙酰基-哌嗪。
在搅拌和氮气氛下把NaOH(35%，0.14ml)水溶液加入S-〔(6-甲基-5-甲酯基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-2-基)甲基-异硫脲氯盐(0.2g)、三乙基苄基氯化铵(30mg)和N-(3，6-双-二乙氨基-吡啶-2-基)-N′-炔丙酰基-哌嗪(0.16g)的苯(2ml)悬浮液于室温下继续搅拌1个半小时。减压蒸发使溶剂减至小体积，用水稀释，並用乙酸乙酯(2×3ml)重复萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂。残余物用柱色谱(SiO29克;洗脱液己烷/乙酸乙酯7∶3)提纯，得到0.24g N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-((5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪(其氢氯酸化合物熔点130℃)。
实施例2将S-〔(6-甲基-5-甲酯基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-2-基)甲基〕-异硫脲氯盐的苯的悬浮液和三乙基苄基氯化铵在NaOH水溶液存在下与合适的N-取代的N′-炔丙酰基-哌嗪(按照实施例1所述的方法由丙炔酸和N-取代的哌嗪制成)反应，得到下列((〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)哌嗪N-甲基-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)(熔点128℃);
N-苄基-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，4，5-三甲氧苄基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-苯基-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4-氟苯基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)(熔点249-252℃);
N-(二苯甲基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基;
N-(4，4′-二氟二苯甲基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)(熔点234-236℃);
N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基)-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3-羟基-2-吡啶基甲基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双-二乙氨基-嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双-二烯丙基氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基(熔点195-197℃);
N-(4，6-双-二乙氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡啶烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双(吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双-二甲氨基-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双-烯丙基氨基-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双(N-乙基N-烯丙基氨基)-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双-炔丙基氨基-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)。
实施例3将0.45ml丙炔酸甲酯在惰性气氛下于室温边搅拌加入S-〔(6-甲基-5-氰基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-2-基)甲基〕-氯化异硫脲(2g)的MeOH/DMF(1/1，40ml)悬浮液;然后添加35%NaOH水溶液(0.78ml)，继续搅拌24小时。接着再添加NaOH水溶液(0.39ml，35%)。先观察到试剂完全溶解，接着出现深红色调，红色随着同时发生的固体沉淀而逐渐消失，沉淀在下一个12小时期间再次溶解。混合物经减压浓缩，用1N HCl稀释，用乙酸乙酯重复萃取。用水洗涤合并的有机萃取液，经Na2SO4干燥后蒸发至干。残余物用乙醚结晶，得到1.69g 2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸(熔点209-210℃)。
把羟基琥珀酰亚胺(0.86g)和上述的酸(1.5g)的四氢呋喃(THF;15ml)溶液冷却到0℃，边搅拌边添加4-吗啉代乙基异腈(0.63ml)、混合物在室温下保持30分钟后，倒进过量的1N HCl中，接着用乙酸乙酯萃取;有机萃取液像往常一样加工之后，蒸发至干以提供3.5mM粗制的2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯，将其溶解在DMF(15ml)中。向所得溶液中添加0.97g N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)-(嘧啶-4-基)-哌嗪。混合物在室温下保持1小时，用水稀释，並用乙酸乙酯萃取。萃取液像往常一样加工之后接着残余物用己烷/乙酸乙酯结晶，得到1.8g N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基)-N′-2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)-哌嗪，(熔点130-132℃)。
实施例4将2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶〕乙酸的N-羟基琥珀酰亚胺基酯的DMF溶液与选自下列的胺反应哌啶、吗啉、硫代吗啉、4，5-二硫吖庚因、1-氮杂环丁烷、1-氮杂环丙烷、二乙胺、环戊胺、环丙胺、N-(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)-哌嗪、N-(2-氨基-5-(吡咯烷-1-基-苯基)哌嗪、0-苄基-羟基胺，制出下列化合物N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-哌啶;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-吗啉;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-硫代吗啉;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-4，5-二硫吖庚因;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)-氮杂环丁烷;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基-氮杂环丙烷;
N，N-二乙基，2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰胺;
N-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-哌嗪;
N-(2-氨基-5-(吡咯烷-1-基)-苯基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-哌嗪;
N-苄氧基，2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰胺;
N-环戊基，2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰胺;
N-环丙基，2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰胺。
实施例5将丙炔酸甲酯(4.2ml)和NaOH水溶液(35%，10.8毫升)在惰性气氛下于室温边搅拌接连添加入S-〔(6-甲基-5-甲酯基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-2-基)甲基〕-异硫脲氯盐(20g)的甲醇(200ml)悬浮液中。试剂完全溶解后开始分离出沉淀。经添加DMF(75ml)，沉淀重新溶解。再继续搅拌24小时;就分离出第二次沉淀，经过滤得到9.7g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸甲酯(熔点158-160℃)。母液浓缩至小体积，用水稀释並用稀盐酸酸化至pH为1。用乙酸乙酯萃取，接着萃取液像往常一样加工之后，经蒸出溶剂得到残余物(8g)，残余物在硅胶柱(250g，洗脱液己烷/乙酸乙酯/乙酸80/15/5)上提纯，得到6.7g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸(钠盐，熔点270-272℃並同时分解)。
向3.4g N-羟基琥珀酰亚胺和6.5g该酸的THF(50ml)溶液(冷却到约0℃)中逐滴添加4-吗啉代乙基异腈(2.4ml)。所得溶液于室温保持2小时，接着减压浓缩至原体积的1/5。用1N HCl稀释后，用乙酸乙酯彻底萃取此溶液。用水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥后减压蒸发至干，得到7.2g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸的N-羟基琥珀酰亚胺基酯(熔点228-229℃)。
实施例6向2.3g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸的N-羟基琥珀酰基酯的丙酮(20ml)溶液(冷却到-20℃)中添加5ml叠氮化钠水溶液。24小时后把混合物倒进水和冰中，接着用苯(3×10ml)萃取，用水(3×5ml)洗涤合并在一起的有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤得到2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰叠氮化物的苯溶液;此溶液立即施以和缓的回流加热直到不再产生氮气(约3小时)。溶剂蒸出后，得到1.7g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基甲基)异氰酸酯。
上述异氰酸酯(1.6g)和N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪(1.1g)的无水乙腈(20ml)溶液经回流加热2小时，接着蒸发至干。残余物在硅胶柱(70g，洗脱液己烷/乙酸乙酯70/30)上提纯，得到1.94g N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)甲氨基羰基)-哌嗪。
1H NMR(200MHz)δ0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.05(t，J＝7.1Hz，J＝6H)，1.28(t，J＝6.5Hz，3H)，2.65(s，3H)，2.96(q，J＝7.1，4H)，3.4(m，10H)，3.5(q，J＝7.1，4H)，3.67(s，3H)，4.15(m，2H)，4.17(d，J＝18Hz，1H)，4.66(d，J＝18Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.26(t，J＝5Hz，1H)，5.73(t，J＝7.5Hz，1H)，6.03(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.05(d，J＝7Hz，1H)，8.07(s，1H).
实施例7向NH2OH氢氯化物(0.14g)和KHCO3(0.21g)的DMF(10ml)溶液中添加1.1g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基乙酸的N-羟基琥珀酰亚胺基酯。搅拌12小时后，用水稀释此混合物，用乙酸乙酯重复萃取。用水洗涤有机萃取液並经Na2SO4干燥。蒸出溶剂后，残余物用乙醚结晶，得到0.75g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基羟基胺(熔点174-175℃)。
实施例8a)向LiBr(3.8g)和Na(BH4)(1.75g)的二甘醇二甲醚(10ml)悬浮液中搅拌添加6.4g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯。所得溶液在室温下保持30分钟，接着在50℃加热1小时。把反应混合物倒进水中並用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取后，用水重复洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥后蒸发至干，得到4.8g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基乙醇。
1H NMR(200MHz)δ1.36(t，J＝6.5Hz，3H)，1.72(br s，1H)，1.96(m，1H)，2.26(m，1H)，2.60(s，3H)，3.70(s，3H)，3.81(m，2H)，4.16(m，2H)，4.21(d，J＝18Hz，1H)，4.67(d，J＝18Hz，1H)，5.19(s，1H)，5.64(dd，J＝5.10Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，8.05(s，1H).
b)向a)制得的化合物(4.8g)的二氯甲烷(60ml)溶液中于室温下边搅拌添加入三苯基膦(2.65g)和CBr4(7.2g)。5小时后把混合物蒸发至干，残余物用硅胶柱(120g;洗脱液己烷/乙酸乙酯9/1，2/1)提纯，用乙醚结晶，得到3.2g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙基溴化物(熔点181-184℃)。
c)向b)制得的化合物(1.26g)和N-甲基哌嗪(0.38g)的乙腈(20ml)溶液中添加0.4gK2CO3。此悬浮液在室温下搅拌保持12小时，浓缩至小体积，用水稀释並用二氯甲烷重复萃取，有机萃取液像往常一样加工之后接着浓缩生成1.1g N-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙基〕-N′-甲基哌嗪(氢氯化物，熔点220℃，並同时分解)。
实施例9向N-(2，6-双-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-炔丙酰基哌嗪(0.54g)的DMF(5ml)溶液中，在惰性气氛下于室温边搅拌添加入0.5g 2-巯基-硫甲基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-5-氰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶，接着添加NaOH(0.12g)，再继续搅拌24小时。混合物用1N HCl稀释並用乙酸乙酯萃取几次。用水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，残余物用己烷/乙酸乙酯结晶后，得到0.65g N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-乙酰基〕哌嗪(熔点130-132℃)。
实施例10向N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-炔丙酰基哌嗪(0.58g)和氯化三乙基苄基铵(0.1g)的苯(5ml)溶液中，在惰性气氛下于室温边搅拌，添加入0.6g 2-乙酰基硫甲基-3-乙酯-4-(3-硝基苯基)-5-氰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶。接着添加0.51g 35%NaOH，再继续搅拌18小时。然后分出有机相，用水重复洗涤，经Na2SO4干燥。接着减压蒸出溶剂。残余物用己烷/乙酸乙酯结晶后，得到0.6g N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-〔2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)乙酰基〕哌嗪(熔点130-132℃)。
实施例11向0.5g S-〔6-甲基-5-氰基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-2-基)甲基〕异硫脲化物和90mg氯化三乙基苄基铵的苯(5ml)悬浮液中添加500mg N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-炔丙酰基哌嗪的苯(1ml)溶液。然后向此悬浮液添加0.43g 35% NaOH。
搅拌继续2小时，然后分离出有机相，用水重复洗涤，经Na2SO4干燥，然后减压蒸出溶剂，生成0.7g N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-〔2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)乙酰基〕哌嗪(熔点130-132℃)。
实施例12a)向0.15g甲酸铵，75mg三苯基膦和0.13mg Pd/C的二噁烷(6ml)悬浮液中，在惰性气氛下于室温边搅拌，添加入0.6g 2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯，搅拌继续1小时;然后混合物在硅藻土塞块上过滤以分离出Pd/C，用水稀释並用乙酸乙酯重复萃取。
用5ml 1N NaOH液处理有机萃取物。随即用2N HCl中和得到的碱性水相，並用乙酸乙酯重复萃取。
用水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，产生的残余物(0.55g)在硅胶柱(14g;洗脱液乙酸乙酯/乙酸97/3)上提纯，得到0.5g 2-3-(5-甲基-6-羧基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯，b)向0.14g N-羟基琥珀酰亚胺和0.45g a)制得的化合物的THF(5ml)溶液(冷却到0℃)中逐滴添加4-吗啉代乙基异腈(0.17ml)、当添加完毕时，使温度再升到室温，继续搅拌2小时。然后反应混合物减压浓缩至原体积的1/5，用1N HCl稀释后，用乙酸乙酯重复萃取。用水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥並减压蒸出溶剂得到0.52g 2-(3-(5-甲基-6-(N-琥珀酰亚胺酯基)-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸甲酯。
实施例13向0.2g 2-(3-(5-甲基-6-(N-琥珀酰亚胺酯基)-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯的DMF(2ml)溶液中于室温边搅拌，添加入0.12g N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪。
搅拌继续1小时，然后混合物用水稀释並用乙酸乙酯重复萃取。用水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥並减压蒸发。残余物(0.24g)在硅胶柱(8g;洗脱液己烷/乙酸乙酯80/20)上提纯，得到0.21g N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-3-甲酯基-甲基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-6-基)羰基〕哌嗪。
实施例14向NH2OH氢氯化物(30mg)和NaHCO3(50mg)的DMF(3ml)溶液中添加0.25g 2-(3-(5-甲基-6-(N-琥珀酰亚胺酯基)-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯並搅拌18小时。用水稀释后，混合物用乙酸乙酯重复萃取。用水洗涤有机萃取液並经Na2SO4干燥。
溶剂蒸出后，残余物(0.24g)在硅胶柱(7g，洗脱液乙酸乙酯/己烷50/50)上提纯，得到120mg N-〔(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-3-甲酯基-甲基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-6-基)羰基〕羟基胺。
实施例15向2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙醇(1.7g)的THF(10ml)溶液中，于室温氮气氛下逐滴添加羰基二咪唑(0.7g)的THF(5ml)溶液。搅拌保持6小时，然后逐滴添加N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪(1.16g)的THF(8ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌保持18小时，然后浓缩至小容量。把残余物倒进水中並用乙酸乙酯(3×10ml)重复萃取。用水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥並减压蒸发，得到2.9g粗制品。经过硅胶柱(80g，洗脱液己烷/乙酸乙酯8/2)上提纯，得到2.1g N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酯基)哌嗪。
1H NMR(200MHz) 0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.06(t，J＝7.1Hz，6H)，1.28(t，J＝6.5Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.96(q，J＝7.1H24H)，3.5(m，12H)，3.68(s，3H)，4.12(m，2H)，4.20(d，J＝18Hz，1H)，4.30(m，2H)，4.69(d，J＝18Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.50(dd，J＝10.4Hz，1H)，6.05(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝7Hz，1H)，8.05(s，1H).
实施例16将4-氯-3-氧代-丁酸酯(57.3ml)，环己醛(53.65ml)，乙酸(2.75ml)以及苄基胺(4.38ml)的混合物在室温保持24小时。然后用150ml乙酸乙酯稀释，並用100ml水洗涤，接着用100ml饱和Na2CO3溶液，最后用100ml饱和NaH2PO4溶液洗涤，蒸去溶剂，得到108.43克4-氯-3-氧代-2-乙酯基-1-环己基-丁-1-烯。
实施例17将4-氯-3-氧代-2-乙酯基-1-环己基-丁-1-烯(60g)和3-氨基巴豆酸甲酯(26.7g)的乙腈(500ml)溶液在60℃加热3小时，冷却到35℃，然后添加P-甲苯磺酸直到PH为1。搅拌继续30分钟，蒸出乙腈。混合物用300ml乙醚和300ml水处理。分出两相，蒸出溶剂后结晶，得到75.1g(±)-2-氯甲基-3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶(熔点103-105℃)。
b)将6g a)制得的(±)-1，4-二氢吡啶，硫脲(1.35g)和乙醇(40ml)的溶液加热回流2小时。
冷却后，用过滤法收集(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕异硫脲氯盐的晶状沉淀(6.9g，熔点201-203℃)。
按照同样操作，由3-氨基巴豆酸甲酯制得的2-氯甲基二氢吡啶和合适的1-取代的4-氯-3-氧代-2-乙酯基-丁-1-烯与硫脲反应，得到下列化合物(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环丙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)〔(3-乙酯基)-5-甲酯基-4-(环丁基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐，(±)〔(3-乙酯基)-5-甲酯基-4-(环戊基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环庚基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(3-甲基-亚磺酰氨基苯基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
实施例18用制备3-氨基-3-甲基丙烯腈或烯丙基3-氨基巴豆酸酯的方法制成的合适的2-氯甲基二氢吡啶和合适的1-取代的4-氯-3-氧代-2-乙酯基-1-丁烯与硫脲反应，制得下列化合物(±)-〔(3-乙酯基-5-氰基-4-(环丙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔3-乙酯基-5-氰基-4-(环丁基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔3-乙酯基-5-氰基-4-(环戊基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔3-乙酯基-5-氰基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-氰基-4-(环庚基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-氰基-4-(3-甲基亚磺酰氨基苯基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(环丙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(环丁基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(环戊基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(环庚基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(3-甲基亚磺酰氨基苯基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐。
实施例19向(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐(5g)的乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)的溶液中，于室温下边剧烈搅拌在30分钟期间添加入1.16g KHCO3，分离开两相，水相用乙酸乙酯(2×25ml)重复萃取。用NaCl饱和溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，蒸出溶剂后，用乙醚结晶，得到3.6g(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲(熔点141-143℃)。
将这样制得的3.6g异硫脲在500ml乙腈中与3.43g 0，0′-二苯甲酰基-D-酒石酸加热回流1小时。混合物在室温下静置过夜结晶出来1.86g双(+)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲基-0，0′-二苯甲酰基-D-酒石酸酯(熔点158-159℃)。如使母液室温下静置过夜，结晶出来1.92g(-)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲基-O，O′-二苯甲酰基-D-酒石酸酯(熔点174-177℃)。
用本制备方法开始时所述的同样方法以NaHCO3溶液处理从手性异硫脲盐制得的游离碱状手性异硫脲。这样，便可制得(+)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲〔α〕D＝+65°和(-)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲〔α〕D＝-62°。
实施例20向(±)-〔(3-乙酯基-5-氰基-4-(环丙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基〕-异硫脲氯盐(200mg)，氯化三乙基苄基铵(30mg)和N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-炔丙酰基哌嗪(160mg)的苯(2ml)溶液中在氮气氛下边搅拌添加入35%NaOH水溶液(0.14ml)。在室温下继续搅拌90分钟。反应混合物减压浓缩，用水稀释並用乙酸乙酯(2×3ml)重复萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，接着减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(9g，洗脱液己烷/乙酸乙酯8/2)提纯，得到250mg N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环丙基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪，按同样方法，使炔丙基酰胺与合适的异硫脲盐反应制得下列产物N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-甲酯基-7-环丙基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基)-6-甲酯基-7-环丁基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-甲酯基-7-环戊基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-甲酯基-7-环己基-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪(熔点172～175℃);
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-5-甲基-6-甲酯基-7-环庚基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕嗪哌;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-甲基亚磺酰氨基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环丁基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环戊基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环己基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环庚基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-(3-甲基亚磺酰氨基苯基)-6-氰基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环丙基-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环丁基-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环戊基-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-〔3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环己基-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-环庚基-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-(3-甲基亚磺酰氨基苯基)-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基;
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-环己基-8-乙酯基;
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-环己基)-8-乙酯基;
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基;
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基;
实施例21a)将10g(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基)-甲基-异硫脲氯盐溶于200ml甲醇，其中还含有1.8ml丙炔酸甲酯和3.6ml 35%NaOH，20分钟后，溶液在室温下减压浓缩，减至原体积的一半。静置得到9.8g 3-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(环己基)-6-甲基)-1，4-二氢吡啶-2-基〕-甲硫基丙烯酸甲酯(熔点188～190℃)。
b)向a)制得的5g化合物溶液中逐滴添加1.83ml DBU(1，8-重氮双环〔5，4，0〕+-碳-7-烯)。24小时后反应完成，生成的晶态产物经过滤分离，得到4.9g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-环己基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基乙酸甲酯(熔点132～134℃)。
实施例22a)将1.5g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙醇，6.28ml HN3的苯溶液(1.8M)和1.64g三苯基膦溶于8ml苯。冷却到0℃后，向反应混合物中添加0.94ml二乙基氮杂二羧酸酯的苯(2ml)溶液，接着放置在氮气氛中于室温下搅拌1小时。然后添加1NNaOH直到pH呈碱性;分离出有机相，用水(3×15ml)洗涤並经Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂。粗反应产物(3.2g)在硅胶柱(90g SiO2;洗脱液氯仿)上提纯，生成910mg 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙基叠氮化物(熔点155～157℃)。
b)将0.9g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙基叠氮化物和0.4ml三苯基膦溶于9ml苯。在室温下搅拌24小时后，用气态Hcl使反应混合物饱和。48小时后经过滤得到900mg 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙胺氢氯化物(熔点118～121℃)。
c)将0.9g b)制得的化合物悬浮在10ml乙酸乙酯中。添加10ml饱和NaHCO3溶液。所得的悬浮液搅拌20分钟，然后分离出有机相並经Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂，得到0.8g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基-乙胺。
实施例23将0.3g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙胺溶于3ml THF(四氢呋喃);向溶液中添加132mg硫代羰基二咪唑。在室温下放置並边搅拌2小时，然后滴加220mg N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪的THF(3ml)溶液。再过3小时后，向反应混合物中加水，然后用乙酸乙酯(3×3ml)萃取。分离出有机相，用水(3×5ml)洗涤並经Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂，得到的170mg粗制品在硅胶柱(5g SiO2;洗脱液己烷/乙酸乙酯80/25)上提纯，得到120mg N-(3，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙氨基硫代羰基)哌嗪(熔点110～130℃，並同时分解)。
实施例24a)将1g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸溶于10ml无水THF，添加入380mg羰基二咪唑。在氮气氛下于室温搅拌1小时后，添加283mg二甲氨基吡啶和340mg梅尔德伦酸。混合物加热到60℃经2小时，然后浓缩。再添加20ml 0.1NHcl。混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。分离出有机相，用0.1NNaOH(3×10ml)洗涤並经Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂。得到的970mg粗制品用乙腈重结晶，过滤得到900mg稀醇化物(熔点190～193℃)。
b)将900mg a)制得的产物悬浮在10ml乙酸乙酯中，添加10ml 0.1NHcl，搅拌20分钟;然后分离出有机相，经Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得到850mg 1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-2-基)乙-1-酮。
实施例25将630mg 1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-2-基)-乙-1-酮和200mg对甲苯磺酸溶于10ml甲醇;搅拌4小时后使反应混合物浓缩，添加10ml饱和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取混合物，分离出有机相，用水(3×10ml)洗涤並经Na2SO4干燥。减压蒸出溶剂，得到的550mg粗制品在硅胶柱(15g SiO2;洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)上提纯，得到540mg 4-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基-3-氧代丁酸甲酯;1H NMR(200MHz)1.28(t，J＝6.5Hz，3H)，2.60(S，3H)，3.3(d，J＝7Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.70(s，3H)，3.77(s，3H)，4.18(m，2H)，4.25(d，J＝18Hz，1H)，4.62(d，J＝18Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.80(t，J＝7Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)。
实施例26将500g 1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-2-基)-乙-1-酮溶于10ml乙腈，向其中添加200mg 2-氨基吡啶和160mg对甲苯磺酸，反应混合物回流1小时並浓缩。再添加10ml 0.1NHcl，所得混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，得到450mg粗制品。在硅胶(15g SiO2;洗脱液己烷/乙酸乙酯1/1)上提纯，得到400mg N-〔4-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-3-氧代丁酰基〕-2-氨基吡啶;
1H NMR(200MHz)δ1.28(t，J＝6.5Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.34(d，J＝7Hz，2H)，3.67(s，5H)，4.15(m，2H)，4.25(d，J＝18Hz，1H)，4.62(d，J＝18Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.80(t，J＝7Hz，1H)，7.09(dd，J＝5.7Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.72(t，J＝5Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.30(m，1H)，9.22(br s，1H).
实施例27将N-羟基琥珀酰亚胺(172mg)和反式-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸(300mg)的四氢呋喃(THF，5ml)溶液冷却到0℃，在搅拌下向溶液中添加4-吗啉代乙基异腈(0.13ml)。混合物在室温下保持30分钟，倒进过量的1NHcl中，用乙酸乙酯萃取。把有机萃取液蒸干，生成0.7mM粗制反式-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸的N-羟基琥珀酰亚胺基酯。将此酯溶解在DMF(5ml)中，向所得溶液中添加194mg N-(2，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪。混合物在室温下保持1小时，用大量水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相象往常一样加工之后，在硅胶柱(15g SiO2;洗脱液己烷/乙酸乙酯1/1)上提纯残余物。得到360mg反式-N-(2，6-双-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-哌嗪;
1H NMR(200MHz)δ0.93(t，J＝7.1Hz，6H)，1.08(t，J＝7.1Hz，6H)，1.20(t，J＝6.5Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.8(dd，J＝15.2Hz，1H)，2.96(q，J＝7.1Hz，4H)，3.02(dd，J＝11.15Hz，1H)，3.4-3.8(m，12H)，3.60(s，3H)，4.15(m，2H)，4.17(d，J＝18Hz，1H)，4.66(d，J＝18Hz，1H)，5.08(s，1H)，5.33(dd，J＝11.2Hz，1H)，6.07(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝7Hz，1H)，8.12(s，1H).
实施例28按照实施例12(a)的方法制得下列((6-羧基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)哌嗪N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基-8-乙酯基)。
实施例29向300mg N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-羧基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)哌嗪的THF(3ml)混合物中，在惰性气氛下，于室温边搅拌添加入75mg羰基二咪唑。3小时后向反应混合物逐滴添0.26ml 2-(N-吡咯烷基)乙胺的THF(1ml)溶液，继续搅拌5小时，然后用20ml水稀释並用乙酸乙酯重复萃取。
用水(3×10ml)洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，得到的残余物(0.5g)在硅胶柱(13g;洗脱液乙酸乙酯95/三乙胺5)上提纯，得到0.3g N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-(2-(N-吡咯烷基)乙氨基羰基)-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)哌嗪。
下列的6-(2-(N-吡咯烷基)乙氨基羰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)哌嗪也用类似的方法制备N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基-8-乙酯基);
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基-8-乙酯基)。
实施例30按照实施例8a和15的方法制得下列((〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酯基)哌嗪(7R)-N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)，硫酸酯(熔点122-126℃);
(7R)-N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)，氢氯化物，熔点110-115℃，〔α〕D＝+29.2°(C＝0.2%，DMF);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-环己基-8-乙酯基);
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-环己基-8-乙酯基);
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-环己基-8-乙酯基);
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-环己基-8-乙酯基)));
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-环己基-8-乙酯基)));
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-环己基)-8-乙酯基)))。
实施例31按照实施例12-(a)的方法，将750mg N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酯基)哌嗪转化成670mg N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-羧基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酯基)哌嗪。
将160mg羰基二咪唑加入650mg上述化合物的THF(6ml)溶液中，在惰性气氛下于室温放置，边搅拌三小时;然后往反应混合物中加入0.52ml 2-(N-吡咯烷)乙胺，继续搅拌20小时。用20ml水稀释反应混合物，用乙酸乙酯反复萃取。有机萃取液用水(3×10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，得到的0.8g残余物在硅胶柱(25g，洗脱液乙酸乙酯/三乙胺95/5)上纯化，制得0.55g N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-2-(N-吡咯烷)乙氨基羰基)-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕-吡啶基)乙酯基)哌嗪。
实施例32按照实施例31的方法，制备下列(6-(2-(N-吡咯烷)乙氨基羰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酯基)哌嗪N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-(3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基)-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基-8-乙酯基)));
N-(3，6-双(二乙氨基)-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基-8-乙酯基)));
N-(4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-环己基-8-乙酯基)))。
权利要求
1.式Ⅰ的化合物，它们的盐、对映体、非对映异构体或消旋混合物，
式中R为(C1-C4)烷基；R1为氰基、游离的或成盐的羧基、烷酯基、羟氨羰基、或式
羧基酰胺基，其中Ra和Rb定义如下，或者为式
的基团，其中q为2-4的整数，Rc为氢、(C1-C6)烷基、苄基，Rd为氢或(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd连同氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、(C1-C4)烷基哌嗪；R2为(C3-C7)环烷基、α，β或γ-吡啶基、取代的或未取代的苯基或二环，其中苯环与五或六元杂环(含一个或多个选自O、S和N的杂原子)稠合，该二环最好经苯环结合；R3为游离的或成盐的羧基、烷酯基或-CONRaRb或
基团，定义如上；Y为下列各基团之一COOX、-NHCOA、-NCO、-COA、-CONHORe、-OCOA、A、-CO-CH2-CO-Rf、-NHCSA、-OCSA、
Re为氢、(C1-C6)烷基、或者取代的或未取代的苯基或苄基；Rf为(C1-C6)烷氧基、
基，其中Ra和Rb定义如下，或(吡啶-2-基)氨基；X为氢、(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基或式
的N-琥珀酰亚胺基；A为
基、其中Ra和Rb，可相同或者不同，它们为氢、(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C7)环烷基、未取代的或取代的苯基、被羟基和/或甲氧基取代的或未取代的苄基、被卤素取代的或未取代的二苯甲基，或者Ra和Rb连同氮原子一起形成氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基或
的环，其中Z为O、S、CH2或-S-S-，或式
的环，其中B为氢、(C1-C4)烷基、被羟基和/或烷氧基取代的或未取代的苄基、被卤原子取代的或未取代的二苯甲基、未取代的或取代的苯基、被1或2个氨基、单烷氨基、单链烯胺或单链炔胺基、二烷胺基、烷链烯胺基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基取代或未取代的含1-3个氮原子的五元、六元杂环；n为1或2的整数。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1和R3为(C1-C6)烷酯基团。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R2为取代的或未取代的苯基。
4.按照上述各权利要求的任何一项要求的化合物，其中n为1或2，Y为-COA、-OCOA或A基团，A的定义如权利要求1。
5.按照上述各权利要求的任何一项要求的化合物，其中A为1-氮杂环丙烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基，式
的环或式
的环、其中B的定义如权利要求1。
6.式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包括使式Ⅱa或Ⅱb的迈克尔受体与式Ⅲ的1，4-二氢吡啶反应
Ⅱa，Ⅱb式中Hal为卤原子(氯、溴或碘)、φ为羧基酯、氯羰基、氰基、叠氮羰基、
、(C1-C4)烷羰基、苯甲酰基或(C7-C10)烷芳羰基亲电子基团;式Ⅲ中R1和R2定义如上;R1′和R3′，除游离的或成盐的羧基外，与R1和R3含意相同;R6为氢、(C2-C6)酰基、苯甲酰基或式C(＝NH)-NH2或C(＝NH)-NH2.H+P-的基团，其中P-为无机酸或有机酸、诸如氢氯酸、氢溴酸、乙酸、樟脑磺酸、扁桃酸、酒石酸或0，0-二苯甲酰基酒石酸的抗衡离子;从以上反应得到式ⅠC化合物，
IC中R、R1′、R2、R3′和φ定义如上;然后ⅠC能够用常规方法任意地转化成式Ⅰ的其它化合物。
7.权利要求1-5的化合物与合适的赋形剂混合制得的药物制剂。
全文摘要
式I的化合物，其中R为烷基；R
文档编号A61P11/00GK1057263SQ9110386
公开日1991年12月25日 申请日期1991年6月6日 优先权日1990年6月8日
发明者卡密洛·A·加多菲, 盖皮罗·D·兹里斯, 盖基奥·罗吉, 利茨·加里科 申请人:意大利伯林格·曼海姆股份公司