专利名称：可用作血管紧张肽转化酶抑制剂的含氨基和硝基的三环新化合物的制作方法
本申请是1990年12月21日提出的美国专利申请序列号633，572的部分继续。
本发明的化合物是血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。ACE是催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的肽基二肽酶。血管紧张素Ⅱ是强有力的后叶加压素，后者通过肾上腺皮质也刺激醛甾酮的分泌。
抑制ACE使得血管紧张素Ⅱ的水平降低，从而抑制了后叶加压素，以及由此而引起的高血压和醛甾酮过多症。已知ACE的抑制可用于治疗处于高血压和慢性充血性心力衰竭的患者(见于Villiam W.Douglas，“polype-ptides-Angiotenism，plasma kinins，and others”，chapter 27，in Goodman and Gillman′s The pharmacological Basis of Therapeetics，The edition，1985，pp.652-3，Macmillan Publishing Co.，New York〕。
另外，还揭示了ACE抑制剂可用于治疗识别紊乳〔德国专利申请号3901-291-A，1989年8月3日发表〕。
一些三环化合物，例如Flynn等〔J.Amer.Chem.Soc..)〕和Flynn及Beight〔欧洲专利申请公开0249223A2，1987年12月16日发表〕描述的三环化合物已知是ACE抑制剂。本发明的三环化合物因结构中芳环部分含有一个氨基或硝基而不同于他们的ACE三环抑制剂。
已经发现，本发明的氨基或硝基取代的化合物与其它结构类似的ACE抑制剂相比，活性持续时间出乎预料地长。
本发明提供了通式(1)的新化合物及其药用盐，其中A
为亚甲基、氧、硫或N-B，其中B为R1或COR2，其中R1为氢、含1至4个碳原子的烷基、或Ar-Z-基，其中Ar为芳基，Z为含0至4个碳原子的烷基，R2为-CF3，含1至10个碳原子的烷基或Ar-Z基;R为氢或含1至4个碳原子的烷基;X和Y各自独立为氢、硝基或氨基，前提是X和Y不能同时为氢。
本发明还提供了用ACE抑制剂治疗需要这类抑制剂的患者的方法，包括给所说的患者服用通式(1)化合物的有效量ACE抑制剂。
另外，本发明提供了一种组合物，该组合物包含可测定量的通式(1)的化合物与一惰性载体混合或缔合。本发明还提供了包含有效的免疫抑制量的通式(1)化合物与一种或多种可药用的载体或赋型剂混合或缔合的药物制剂。
这里使用的“C1-C4烷基”指含1至4个碳原子的饱和直链或歧链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基及类似的基团。“C1-C10烷基”指含1至10碳原子的饱和直链或歧链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基及类似的基。“卤素”或“X”指氯、溴或碘原子。
这里使用的“Ar-Z-”指其中Ar为-芳基、Z为C0-C4烷基的基团。芳基指未取代的苯基或萘基，或由1至3个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自亚甲基二氧基、羟基、C0-C4烷氧基、氟和氯。“C0-C4烷基”指含0至4个碳原子的饱和直链或歧链烃基，包括一个键、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、及类似的基团。特别包括在“Ar-Z-”范围的是苯基、萘基、苯甲基或苄基、苯乙基、对甲氧苄基、对氟苄基、和对氯苄基。
其中R为氢的通式(1)的化合物可以采用广为人知的操作和技术进行制备，并使用工艺中的一种普通技术进行评价。制备这些化合物的一般合成路线用路线A表示，只要不另作说明，其中所有的取代基都按前面定义。
路线A
路线A提供了制备其中R为氢的通式(1)化合物的一般合成路线。
在步骤a中，结构(1)的合适的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物进行硝化，得到对应于9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物，结构(2)，的混合物。
例如结构(1)的适宜的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物与过量的硝化试剂反应，例如四氟硼酸硝鎓。典型情况是一反应物在二氯甲烷一类的适宜的有机溶剂中反应。反应温度范围是-60℃至10℃，搅拌时间是10至50小时。结构(2)的9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物通过工艺中已知的萃取方法从反应混合物中回收。它们可以用硅胶层析分离。
在步骤6中，结构(2)的9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物各自进行酯化，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(3)。
例如，9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物，结构(2)，各自与等摩尔的二苯甲基化试剂反应，例如二苯基重氮甲烷。典型情况是，反应物在适宜的有机溶剂例如二氯甲烷中反应。室温搅拌1至10天。蒸去溶剂后，即分别得到对应的9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(3)。它们可以用硅胶层析纯制。
在步骤c中，9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺基保护的氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(3)，各自脱去邻苯二甲酰亚胺基保护基，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(4)。
例如，9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸的二苯甲酯化物，结构(3)，分别与一水合肼反应。典型情况是，反应在质子性有机溶剂，例如甲醇中进行。室温搅拌5至24小时。蒸去溶剂，再溶于氯仿，滤去邻苯二甲酰肼，减压蒸去氯仿，分别得对应的9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(4)。
在步骤d中，9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸二苯甲基酯化物，结构(4)中的氨基分别用(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸的二苯甲基酯，结构(5)进行烷基化，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羰二苯甲氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(6)。
例如，9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(4)，与过量的(R)一三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸的二苯甲基酯，结构(5)以及过量的非亲核性强碱，例如质子海绵(proton sponge)反应。典型情况是，反应在适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中进行。室温搅拌10至30小时。反应物经硅胶层析纯制，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羰二苯甲氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(6)。
在步骤e1中，9-硝基和11-硝基/〔1-(羰二苯甲氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(6)中的二苯甲酯功能基各自水解，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸，结构(7)化合物。
例如，9-硝基和11-硝基/〔1-羰二苯甲氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯基甲酯化物，结构(6)，分别与过量的酸，例如三氟乙酸反应。典型情况是，反应在适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中进行。室温搅拌1至24小时。反应物蒸去溶剂，研磨除去非极性副产物，然后用反相HPLC纯化，分别得对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化合物，结构(7)。
在步骤e2中，9-硝和11-硝基/〔1-(羧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(6)中的硝基分别还原，同时发生二苯甲基酯的氢解，分别得到对应的9-氨基和11-氨基/〔1-(羧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化合物，结构(8)。
例如，9-硝基和11-硝基/〔1-(羧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(6)，分别与催化量的氢化催化剂接触，例如10%的钯/碳。典型情况是，反应在适宜的混合溶剂，例如四氢呋喃/水中进行。在35至45磅/吋2的氢气压下，室温振荡5至24小时。蒸去溶剂，分别得到对应的9-氨基和11-氨基/〔1-(羧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化合物，结构(8)。它们可以再转化为二盐酸盐，并用己烷研磨，以便除去二苯甲烷。
对于其中A为N-COR2的通式(1)的那些化合物，9-硝基和11-硝基/〔1-(羧酸)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化合物，结构(7)或9-硝基和11-硝基/〔1-(羧酸)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化合物，结构(8)中的各自的N-COR2基，可以采用已知的在前面工艺中评价过的技术和操作，例如氢氧化锂切除，得对应的通式(1)的化合物，其中A为NH。
其中R为C1-C4烷基的通式(1)化合物，可以采用熟悉的、在工艺中由普通技术评价过的操作和技术进行制备。制备这些化合物的一般合成路线用路线B表示，只要不特别指明，其中所有的取代基都按前面定义。
路线B提供了制备其中R为C1-C4烷基的通式(1)化合物的一般合成路线。
在步骤a中，9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(4)中的氨基各自用(R)-2-三氟甲磺酰-4-苯基丁酸的C1-C4烷基酯(9)烷基化，如同路线A步骤d中描述的，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羰烷氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸二苯甲酯，结构(10)。
在步骤b1中，9-硝基和11-硝基/〔1-(羰烷氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸二苯甲酯，结构(10)中的羧酸二苯甲酯基各自进行水解，如同路线A步骤e1中描述的，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羰烷氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化物，结构(11)。
在步骤b2中，9-硝基和11-硝基/〔1-(羰烷氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸二苯甲酯化物，结构(10)中的硝基与羧酸的二苯甲酯基同时各自进行还原，如同路线A步骤e2中描述的，分别得到对应的9-氨基和11-氨基/〔1-(羰烷氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化物，结构(12)。
对于其中A为N-COR2的通式(1)的化合物，9-硝基和11-硝基/〔1-(羰烷氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化物，结构(11)，或9-氨基和11-氨基/〔1-(羰烷氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化物，结构(12)的各自的N-COR2基，可以采用已知工艺中的技术和操作，例如氢氧化锂脱去，生成通式(1)的对应化合物，其中A为NH。
结构1的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物，其中A为氧，可以按路线C制备。在路线C中，只要不加说明，所有取代基都按前面定义。
路线C为制备其中A为氧的结构1的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物提供了一般的合成程序。
在步骤a中，适当的邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-苯丙氨酸衍生物，结构(13)，转变为对应的酰氯，然后与结构(14)的2-丝氨酸甲酯反应，生成对应的1-氧代-3-苯丙基-1-丝氨酸甲酯，结构(15%)。
例如，适当的邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-苯丙氨酸衍生物(结构13)在适宜的非质子溶剂，例如二氯甲烷中和草酰氯反应。生成的酰氯然后与结构(14)的适宜L-丝氨酸甲酯反应，N-甲基吗啉催化，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺作溶剂，生成结构(15)的1-氧代-3-苯丙基-L-丝氨酸甲酯。
在步骤b中，结构(15)的1-氧代-3-苯丙基-L-丝氨酸甲酯用结构(16)的亚胺酸烯丙酯进行烯丙醚化反应，生成对应的1-氧代-3-苯丙基-L-丝氨酸-O-烯丙基甲酯，结构(17)。
例如，结构(15)的适宜1-氧代-3-苯丙基-L-丝氨酸甲酯与2倍摩尔量的结构(16)的亚胺酸烯丙酯，以及等摩尔的适宜的酸，例如三氟甲磺酸反应。典型情形是，反应在适当的混合有机溶剂中反应，例如在二氯甲烷/环己烷中反应。惰性气体保护下，室温搅拌2-24小时。按照工艺中已知的萃取方法从反应混合物中，萃出结构(17)的1-氧代-3-苯丙基-L-丝氨酸-O-烯丙基甲酯。产物可以用硅胶层析或结晶法纯制。
在步骤c中，结构(17)的1-氧代-3-苯丙基-L-丝氨酸-O-烯丙基甲酯环化，生成对应的(4S)-烯胺，结构(18)。
例如，结构(17)的适宜的1-氧代-3-苯丙基-L-丝氨酸-O-烯丙基甲酯首先与过量的臭氧/氧的混合物反应。典型情况是，反应在合适的混合有机溶剂中，例如二氯甲烷。甲醇中进行。搅拌5分钟至30分钟，或直至持续呈兰色，反应温度为-78℃至-40℃。反应用过量的二甲硫醚中止，醛化物中间体用工艺中已知的萃取方法得到。
醛化物中间体然后在适宜的非质子溶剂，例如在二氯甲烷中与三氟乙酸反应，得到对应的结构(18)的(4S)-烯胺。
在步骤d中，结构(18)的(4S)-烯胺通过酸催化的FC反应，环化、脱去甲酯基，生成对应的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物，结构(19)。例如，结构(18)的适宜的(4S)-烯胺在适当的非质子溶剂，例如在二氯甲烷中用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐处理，转化为对应的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物，结构(19)。
其中A为N-B的结构1的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物，可以按路线D中描述的方法制备，只要不特加说明，路线D中的所有取代基都按前面定义。
路线D提供了制备其中A为N-B的结构1的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物的另一条一般合成路线。
在步骤a中，结构(13)的适宜的邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-苯丙氨酸衍生物转化为对应的酰氯，然后与结构(21)的适宜的3-三氟乙酰胺基-3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯反应，如同在路线C步骤a中叙述的那样，生成对应的1-氧代-3-苯丙基-N-三氟乙酰基-N-烯丙基-L-氨基酸甲酯，结构(22)。
在步骤b中，结构(22)的1-氧代-3-苯丙基-N-三氟乙酰基-N-烯丙基-L-氨基酸甲酯，如同路线c步骤c中描述的那样环化，生成对应的烯胺，结构(23)。
在步骤c中，结构(23)的(4S)-烯胺如同路线c步骤d中描述的，环化为对应的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物，结构(24)。
在任选的步骤d中，必须再次酯化结构(24)的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物中的羧基，以便实施任选的步骤e和f。例如，在适当的非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在非亲核性碱如碳酸铯存在下，结构(24)的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物同二苯溴甲烷处理，生成结构(25)的对应的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸二苯基甲酯化物。
在任选的步骤e中，结构(25)的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸二苯甲酯化物中的三氟乙酸酯保护基可以按已知工艺方法，用氢氧化锂一类的碱脱去，生成对应的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸二苯甲酯化物，结构(26)。
在任选的步骤f中，结构(26)的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸二苯甲酯化物的游离氨基，用工艺中已知的技术烷基化或酰基化，生成对应的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸二苯甲酯化物，结构(27)，其中B为R1或COR2，该化合物可以用于路线A。
在步骤g中，除去结构(25)的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸二苯甲酯化物、结构(26)的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸二苯甲酯化物或结构(27)的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸二苯甲酯化物中的二苯甲酯基，得到路线A步骤e1中描述的对应的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化物，结构(28)。
在工艺的一种常用技术中，路线A到D中使用的原料都容易得到。例如，结构1，其中X为硫的三环氨基化合物在欧洲专利0249223(1987年12月16日)已有描述;结构1，其中A为亚甲基的另一些三环氨基化合物可以按照Flynn和Beight在欧洲专利申请书＃34533A EP(1987年6月11日)中描述的方法制备。在Org.Syn.，Coll.Vol.(Ⅲ)，351中描述了二苯基重氮甲烷的制备。Flynn和Beight在美国专利＃4，837，354(1989年6月6日)中描述了一些(R)-2-羟基-4-苯基丁酸酯的制备。在Tetrahedron Lett，25，1143-46，1984中描述了(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸乙酯的制备。
下述实施例代表了路线A到D中描述的典型合成。这些实施例应理解为仅仅是解释性的，且不以任何方式限制本发明的范围。如同其中使用的，下列述语具有指明的含义“g”指克)“mmol”指毫摩尔“ML”指毫升;“bp”指沸点;“℃”指摄氏度;“mmHg”指毫米汞柱;“ul”指微升;“ug”指微克;“uM”指微摩尔。
实施例1〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-(羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸路线A，步骤a〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸和〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(1.46g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷至-60℃。往里滴加四氢硼酸硝鎓(25ml 0.5M的磺化油溶液，12.5mmol)和二氯甲烷(15ml)的溶液。在34小时内慢慢升温至10℃。在二氯甲烷(75ml)和水(75ml)间分配。分出水层，并用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有机层，MgSO4干燥，减压蒸去溶剂。用闪式硅胶柱层析(1∶1乙酸乙酯/己烷→1∶1乙酸乙酯/己烷，含5%乙酸→2∶1乙酸乙酯/己烷，含5%乙酸)纯化，得11-硝基标题化合物(1.01g，64.3%)及9-硝基标题化合物(0.43g，27.4%)，为棕色泡沫。
路线A，步骤b〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(674mg，1.50mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。加入二苯基重氮甲烷(291mg，1.50mmol)后放置数日，使二氯甲烷蒸发。用硅胶层析(40%乙酸乙酯/己烷→55%乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得白色泡沫标题化合物(613mg，66%)。
元素分析C36H29N3O7计算值C，70.23;H，4.75;N，6.83测得值C，70.23;H，4.77;N，6.63路线A，步骤c〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(200mg，0.324mmol)混悬于甲醇(6ml)中，往里加水合肼(1.0ml 1M的甲醇溶液，1.0mmol)。氩气保护下室温搅拌20小时。用二氯甲烷(30ml)稀释，并搅拌2小时。过滤，减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷，再过滤。滤液用水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得黄色泡沫状标题化合物(165mg)。
路线，步骤d〔4S-〔4α，7α(R)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1〕-〔羰二苯甲氧基〕-3-苯丙基〕氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(4.16g，20mmol)溶于甲醇(40ml)中。加入1N氢氯代锂(25ml，25mmol)后氩气保护下搅拌3.5小时。用1N盐酸(25ml)酸化，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残留物溶于二氯甲烷(20ml)中，并加入二苯基重氮甲烷(3.36g，17.3mmol)。搅拌过夜，并用饱和碳酸氢钠洗两次。无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，重结晶(先用二氯甲烷/己烷，然后用环己烷)，得(R)-2-羟基-4-苯基丁酸二苯甲酯，白色针状结晶(2.3g，38%)，mp82-84℃。
元素分析C23H22O3计算值C，79.74;H，6.40实测值C，79.76;H，6.41(R)-2-羟基-4-苯基丁酸二苯甲酯(1.38g，4.0mmol)溶于二氯甲烷(12ml)中。加入吡啶(0.32ml，4mmol)，反应混合物用氩气保护，并冷至-10℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.673ml，4.0mmol)和二氯甲烷(2ml)的溶液。在-10℃--20℃下搅拌2小时后，用己烷(10ml)稀释并过滤。减压蒸去溶剂，得(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸二苯甲酯。
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(158mg，0.632mmol)和质子海绵(138mg，0.648mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸二苯甲酯(309mg，0.648mmol)和二氯甲烷(2ml)配成的溶液，氩气保护下室温搅拌26小时。用闪式硅胶层析(30%乙酸乙酯/己烷→50%乙酸乙酯/己烷)，得黄色泡沫状标题化合物(178mg，67.2%)。
元素分析C51H47N3O7计算值C，75.25;H，5.82;N，5.16实测值C，74.10;H，5.82;N，4.87路线A，步骤e1〔4S-〔4α，7α(R)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-〔羰二苯甲氧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(39mg，0.045mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。加入三氟乙酸(1ml)和苯甲醚(0.2ml)。在氩气保护下放置3小时。在二氯甲烷和1N盐酸之间分配。分出水层，冷冻干燥。用高效液相色谱(含0.1%三氟乙酸的25%甲醇洗脱，15ml/分，22.5cm×250cm VydacC-18柱)纯化，得标题化合物(18mg，72%)。
实施例2〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-9-氨基-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸.二盐酸盐〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-〔羰二苯甲氧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(52mg，0.064mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中。加10%钯/碳(18mg)和水(3ml)。在44磅/吋2的氢气压下室温振荡20小时。过滤并减压浓缩。残留物溶于1N盐酸，过滤，冷冻干燥，得标题化合物(25mg，74%)。
实施例3〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸路线A，步骤b〔4S-〔4α，7α(R)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(795mg，1.77mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。加二苯基重氮甲烷(350mg，1.78mmol)和二氯甲烷(5ml)。使放置8小时。残留物用硅胶层析(35%乙酸乙酯/己烷→50乙酸乙酯/己烷)，得白色泡沫状标题化合物(756mg，69.4%)。
路线A，步骤c〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(756mg，1.23mmol)混悬于甲醇(5ml)中，并加入水合肼(在甲醇中的1M溶液4.0ml，4.0mmol)。氩气保护下室温搅拌10分钟，然后升温回流90分钟。减压蒸除溶剂，残留物用二氯甲烷搅拌20分钟。过滤，滤液用水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得黄色膜状标题化合物(610mg，100%)。
路线A，步骤D〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-[羰二苯甲氧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(90mg，0.18mmol)和质子海绵(250mg，1.12mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸二苯甲酯(520mg，1.17mmol)与二氯甲烷(6ml)配成的溶液。氩气保护下室温搅拌22小时。用环己烷(20ml)稀释并过滤。用硅胶层析(30%乙酸乙酯/己烷)纯化，得标题化合物(105mg，72%)。
元素分析C51H47N3O7计算值C，75.25;H，5.82;N，5.16实测值C，74.84;H，5.84;N，4.84路线A，步骤e1〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸盐酸盐〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-〔羰二苯甲氧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(52mg，0.063mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。加三氟乙酸(1ml)和苯甲醚(0.2ml)。氩气保护下放置2小时。在二氯甲烷和9∶1水/甲醇间分配。分离有机相，再用9∶1水/甲醇(10ml)萃取。合并水相，并用二氯甲烷(3×10ml)洗。分出水相，冷冻干燥，得白色粉末状标题化合物(24.6mg，74.5%)。
实旆例4〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-11-氨基-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-〔羰二苯甲氧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(56mg，0.069mmol)溶于四氢呋喃(6ml)中。加10%钯/碳(20mg)和水(3ml)。在45磅/吋2氢气压下室温振荡5小时。过滤，滤液在1N盐酸和二氯甲烷之间分配。分离水层，冷冻干燥，得标题化合物(35.3mg，98%)。
实旆例5〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸路线B步骤a〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(596mg，1.23mmol)和质子海绵(296mg，1.25mmol)溶于二氧甲烷(10ml)中。加入(E)-2-三氟甲磺酰-4-苯基丁酸乙酯(428mg，1.25mmol)与二氯甲烷(6ml)配成的溶液。在氩气保护下室温搅拌过夜。硅胶层析纯制，得标题化合物。
路线B步骤b1〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(42.5mg，0.063mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。加入三氟乙酸(1ml)和苯甲醚(0.2ml)。氩气保护下使静置2小时。在二氯甲烷和9∶1水/甲醇之间分配。分离有机层并再用9∶1水/甲醇(10ml)萃取。合并水层并用二氯甲烷(3×10ml)洗。分离水层，冷冻干燥，得标题化合物。
实施例6〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-9-氨基-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(260mg，385mmol)溶于乙醇(7ml)中。在二氧化碳保护下加入10%钯/碳。室温，在42磅/吋2氢气压力下振荡5.5小时。过滤，减压浓缩。残留物溶入1N盐酸(2ml)中，用水(10ml)稀释。用二氯甲烷(3×5ml)洗，水层冷冻干燥，得标题化合物。
实施例7〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸路线B步骤a〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸二苯甲酯(596mg，1.23mmol)和质子海绵(296mg，1.25mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸乙酯(428mg，1.25mmol)与二氯甲烷(6ml)配成的溶液。氩气保护下室温搅拌过夜。用硅胶层析(35%乙酸乙酯/己烷)纯化，得亮黄色泡沫状标题化合物9591mg，71.1%);mp75-80℃。
元素分析C40H41N3O7计算值C，71.09;H，6.12;N，6.22实测值C，70.81;H，5.98;N，6.13路线B步骤b1〔4S-〔4α，7α(R)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(42.5mg，0.063mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。加入三氟乙酸(1ml)和苯甲醚(0.2ml)。氩气保护下放置2小时。三二氯甲烷和9∶1水/甲醇之间分配。分离有机层并再用9∶1水/甲醇(10ml)萃取。合并水层，用二氯甲烷(3×10ml)洗。分离水层、冷冻干燥，得标题化合物。
实施例8〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-11-氨基-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(260mg，385mmol)溶于甲醇(7ml)中。在二氧化碳保护下加入10%钯/碳。在42磅/吋2氢压下，室温振荡5.5小时。过滤并减压浓缩。残留物溶入1N盐酸(2ml)中，用水(10ml)稀释。用二氯甲烷(3×5ml)洗，水层冷冻干燥，得黄色结晶状的标题化合物(178mg，83.6%);mp175-95℃。
实施例9〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸路线c，步骤aN-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-L-丝氨酸甲酯N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酸(90g，0.3mol)混悬于二氯甲烷(450ml)中，滴加草酰氯(54ml，0.62mol)。在干燥空气下(CaSO4管)用二甲基甲酰胺(10ul)处理。搅拌5小时，过滤，减压浓缩，得类白色无定形固体N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酰氯。
丝氨酸甲酯盐酸盐(56g，0.36mol)溶于四氢呋喃(300ml)中，然后冷至0℃，并加4-甲基吗啉(88ml，0.8mol)。滴加N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酰氯与四氢呋喃(200ml)配成的溶液。升温至室温，搅拌3小时。过滤，滤液减压浓缩。残留物溶入乙酸乙酯，分离有机层。水洗，氯化钠饱和并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得一油状物。用硅胶层析(50%乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯递度洗脱)纯化，得标题化合物(80.8g，67%)，mp129-132℃。
路线c，步骤bN-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-丙烯基-2-丝氨酸甲酯N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-L-丝氨酸甲酯(25g，63mmol)溶于二氯甲烷/环己烷(1∶1，600ml)中。加三氯乙亚胺酸烯丙酯(26g，128mmol)和三氟甲磺酸(5ml，56.6mmol)。氩气保护下室温搅拌5小时后用二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。硅胶层析(20%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷递度洗脱)纯化，得标题化合物;mp95-97℃。
路线c，步骤c〔S-(R＊，R＊)〕-N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪基-3-羧酸甲酯N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-丙烯基-L-丝氨酸甲酯(13g，29.8mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(10∶1，220ml)中。冷至-78℃并用臭氧/氧的混合气喷雾大约10分钟，直至兰色不消退。用氮气在-78℃喷雾10分钟以除去过量的臭氧。用二甲硫醚(60ml，0.82mol)处理，使升温至室温。室温搅拌2.5小时，减压蒸去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中(200ml)。水洗，氯化钠饱和，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到泡沫状中间体N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-氧代乙基-L-丝氨酸甲酯(13.6g)。
N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-氧代乙基-L-丝氨酸甲酯(13.6g)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10∶1，330ml)中。室温搅拌2.5小时，减压蒸去溶剂。硅胶层析(35%乙酸乙酯/己烷)纯化，重结晶(乙酸乙酯/己烷)得标题化合物(8.52g，68%);mp70-72℃。
路线c，步骤d〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔S-(R＊，R＊)〕-N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪基-3-羧酸甲酯(2.5g，5.9mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，往里滴加预先制备的三氟甲磺酸(4ml，45mmol)和三氟乙酸酐(1.0ml，7.1mmol)溶液。氮气保护下，室温搅拌123小时。倾入含水(200g)和乙酸乙酯(200ml)的分液漏斗中。分出有机层，用水洗(3×200ml)和饱和氯化钠溶液洗(100ml)。有机相同重量百分浓度为10%的碳酸氢钾溶液(4×40ml)和水(40ml)洗。合并碱性的水相用乙酸乙酯(100ml)分层并在冰浴中冷却。滴加6N盐酸，调PH至1，同时保持5-10℃。分离有机层，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相，用氯化钠饱和，无水硫酸镁干燥。减压去溶剂，残留物在56℃下高真空干燥24小时，得标题化合物(1.75g，73%)。
路线A，步骤a〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸和〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸三氟甲磺酸(4ml，45mmol)、硝酸(1ml，22mmol)和无水二氯甲烷(100ml)混合。冷至-78℃，滴加〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(1.94g，4.78mmol)与二氯甲烷(60ml)的溶液。-78℃下搅拌20分钟，升至室温，在氮气保护下搅拌3.5小时。水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得黄色泡沫状物(2.3g)。溶入乙酸乙酯，用盐水洗3次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得黄色泡沫状物。用闪式硅胶层析(1∶1∶0.014乙酸乙酯/己烷/乙酸)纯化和分离，得少量9-硝基标题化合物，1.02g11-硝基标题化合物(47%)。
路线A，步骤b〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(1.50mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。加入二苯基重氮甲烷(291mg，1.50mmol)静置数日，同时自然挥发去二氯甲烷。残留物用硅胶层析纯化，得标题化合物。
路线A，步骤c〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(600mg，0.97mmol)混悬于甲烷(5ml)中，加入水合肼(2.0ml的1M甲醇溶液，2.0mmol)。氩气保护下室温搅拌4小时。加入甲醇(20ml)回流1小时，室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，残留物溶入乙酸乙酯并过滤。滤液先用水洗3次，再用盐水洗。无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物(473mg，99.5%)。
路线A，步骤d〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-〔羰二苯甲氧基〕-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(0.632mmol)和质子海绵(138mg，0.648mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸二苯甲酯(309mg，0.648mmol)与二氯甲烷(2ml)配成的溶液。氩气保护下室温搅拌26小时。闪式硅胶层析纯化，得标题化合物。
路线A，步骤e1〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羰基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-〔(二苯甲氧基)羰基〕-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(0.045mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。加入三氟乙酸(1ml)和苯甲醚(0.2ml)氩气保护下放置3小时。在二氯甲烷和1N盐酸之间分配。分离水层，冷冻干燥。高压液相层析纯化，得标题化合物。
实施例10〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸路线A，步骤a〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸和〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸甲酯(0.233mmol)溶于甲醇(4ml)中，并用三氟乙酸(0.5ml)处理。在氩气保护下搅拌至水解完全，倾入水中，水相用乙酸乙酯萃取(2次)，合并有机层并用水洗，然后用氯化钠饱和。无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，用硅胶层析纯化，得〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧氧-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸。
把三氟甲磺酸(4ml，45mmol)、硝酸(1ml，22mmol)和无水三氯甲烷(100ml)混合。冷至-78℃，滴加〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(4.78mmol)与二氯甲烷(60ml)的溶液。-78℃下搅拌20分钟，升温至室温，在氮气保护下搅拌3.5小时。水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。用闪式硅胶层析纯化分离，得11-硝基和9-硝基标题化合物。
路线A，步骤b〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(1.5mmol)溶于1ml二氯甲烷中。加入二苯基重氮甲烷(291mg，1.50mmol)，放置数日，自然挥发去二氯甲烷。硅胶层析纯化，得标题化合物。
路线A，步骤c〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(0.324mmol)混悬于甲醇(6ml)中，加水合肼(1.0ml，1M的甲醇溶液，1.0mmol)。氩气保护下，室温搅拌20小时。用二氯甲烷(30)稀释，搅拌2小时。过滤并减压浓缩。残留物溶入二氯甲烷并再次过滤。滤液用水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得标题化合物。
路线A，步骤d〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-〔羰二苯甲氧基〕-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(0.632mmol)和质子海绵(138mg，0.648mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸二苯甲酯(309mg，0.648mmol)和二氯甲烷(2ml)的溶液。氩气保护下室温搅拌26小时。闪式硅胶柱层析纯化，得标题化合物。
路线A，步骤e1〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-〔羰二苯甲氧基〕-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(0.045mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。加入三氟乙酸(1ml)和苯甲醚(0.2ml)。氩气保护下放置3小时。在二氯甲烷和1N盐酸之间分配。分离水层并冷冻干燥。用高压液相色谱纯化，得标题化合物。
实施例11〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-羰基-3-苯丙基)氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸路线D，步骤aN-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕(S)-3〔(三氟乙酰基-2-丙烯基)氨基〕-2-氨基丙酸甲酯Nα-(苄氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸甲酯(2.27mmol)溶于无水四氢呋喃中(15ml)。先用吡啶(183ul，2.27mmol)，再用三氟乙酸酐(321ul，2.27mmol)处理，室温搅拌1小时。再加三氟乙酸酐(320ul)和吡啶(180ul)。放置过夜，在乙醚和水之间分配。分离有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得N-(苄氯羰基)-β-(三氟乙酰基)-L-丙氨酸甲酯。
在无水二甲基甲酰胺(100ml)中混悬氯化钠(4.8g，0.2mol)，冷至0℃，用氮气保护。滴加Nα-(苄氧羰基)-β-(三氟乙酰基)-L-丙氨酸甲酯(0.2mol)与二甲基甲酰胺的溶液。搅拌至不再释放氢气。滴加烯丙基溴(0.2mol)和二甲基甲酰胺(100ml)的溶液。室温搅拌过夜，然后用饱和氯化铵小心地中止。萃取到乙酸乙酯中，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。硅胶层析纯化，得Nα-(苄氧羰基)-β-(三氟乙酰基-烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯。
加入三溴化硼(215mg，0.86mmol)到烧瓶中，冷至0℃。搅拌下小心地加三氟乙酸(5ml)。蒸去溶剂，得三(三氟乙酸)硼盐。
把三(三氟乙酸)硼盐(0.3g，0.86mmol)溶入三氟乙酸(10ml)中，加Nα-(苄氧羰基)-三氟乙酰基-烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯(105mg，0.27mmol)。氩气保护下搅拌1小时，然后在室温下减压蒸去溶剂。用甲醇反复蒸发。硅胶色层纯化，得β-(三氟乙酰基-烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐。
β-(三氟乙酰基-烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(104.8g，0.36mol)溶于四氢呋喃(300ml)中，冷至0℃，并加4-甲基吗啉(88ml，0.8mol)。滴加N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酰氨(108.7g，0.436mol)和四氢呋喃(200ml)配成的溶液。使升温至室温，并搅拌3小时。过滤，减压浓缩滤液。残留物用乙酸乙酯溶，分离有机层。水洗，氯化钠饱和并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得油状物。用硅胶层析纯化，得标题化合物。
路线D，步骤b〔S-(R＊，R＊)〕-N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氢-2H-4-三氟乙酰基-1，4-氮杂嗪基-3-羧酸甲酯N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-(S)-3〔(三氟乙酰基-2-丙烯基)氨基〕-2-氨基丙酸甲酯(15.8g，29.8mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(10∶1，220ml)中。冷至-78℃，用臭氧/氧气大约喷雾10分钟至兰色不消退。在-78℃下用氮气喷雾10分钟，除去过量的臭氧。用二甲硫醚(60ml，0.82mol)处理，使升温至室温。室温搅拌2.5小时，减压蒸去溶剂，残留物溶入乙酸乙酯(200ml)。水洗，氯化钠饱和，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-(S)-3〔(三氟乙酰基-2-氧代乙基)氨基〕-2-氨基丙酸甲酯中间体。
N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-(S)-3〔(三氟乙酰基-2-氧代乙基)氨基〕-2-氨基丙酸甲酯(15.9g，29.8mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10∶1，330ml)中。室温搅拌2.5小时，减压蒸去溶剂。硅胶层析，得标题化合物。
路线D，步骤c〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔S-(R＊，R＊)〕-N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氢-2H-4-三氟乙酰基-1，4-氮杂嗪基-3-羧酸甲酯(3.04g，5.9mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴加预先制备的三氟甲磺酸(4.0ml，45mmol)和三氟乙酸酐(1.0ml，7.1mmol)的溶液。氮气保护下室温搅拌123小时。倾入含水(200g)和乙酸乙酯(200ml)的分液漏斗中。分离有机层，水洗(3×200ml)，饱和氯化钠溶液(100ml)洗。有机相用重量百分比为10%的碳酸氢钾洗(4×40ml)，用水洗(40ml)。使合并的碱性水相用乙酸乙酯(100ml)分层，在冰浴下冷却。滴加6N盐酸调PH至1，同时保持温度为5-10℃。分离有机相，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相，用饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残留物在56℃下高真空干燥24小时，得标题化合物。
路线A，步骤a〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸和〔4S-〔4α，7α(R)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-N-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(3.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷至-60℃。滴加三氟硼酸硝鎓(25ml，0.5M的磺化油溶液，12.5mmol)和二氯甲烷(15ml)的溶液。在34小时内缓慢升温至10℃。在二氯甲烷(75ml)和水(75ml)之间分配。分离水层并用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用闪式硅胶层析分离纯化，得11-硝基标题化合物和9-硝基标题化合物。
路线A，步骤b〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(1.5mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。1)苯基重氮甲烷(291mg，1.50mmol)，放置数日，同时挥发掉二氯甲烷。残留物用硅胶层析纯化，得标题化合物。
路线A，步骤c〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(0.324mmol)混悬于甲醇(6ml)中，加水合肼(1.0ml，1M的甲醇溶液，1.0mmol)。氩气保护下室温搅拌20小时。用二氯甲烷(30ml)稀释，搅拌2小时。过滤并减压浓缩。残留物溶入二氯甲烷中，再次过滤。滤液水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物。
路线A，步骤d〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-〔羰二苯甲氧基〕-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-氨基-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(0.632mmol)和质子海绵(138mg，0.648mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸二苯甲酯(309mg，0.648mmol)和二氯甲烷(2ml)的溶液。氩气保护下室温搅拌26小时。闪式硅胶层析纯化，得标题化合物。
路线A，步骤e1〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羰基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-〔羰二苯甲氧基〕-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二苯甲酯(0.045mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。加三氟乙酸(1ml)和苯甲醚(0.2ml)。氩气保护下放置3小时。在二氯甲烷和1N盐酸之间分配。分离水相，冷冻干燥。高压液相色谱纯化，得标题化合物。
实施例12〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羰基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羰基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸(2.3mmol)在0℃下溶于四氢呋喃(10ml)中，然后用1N氢氧化锂(6.75ml)处理。加乙醇(2-3ml)并在0℃搅拌30分钟。在乙酸乙酯和水之间配，分离有机层。水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物。
下述化合物可以按照实施例1-12中描述的方法制备
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-N4-三氟乙酰基-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-氮杂嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-硝基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-9-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-11-氨基-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪并〔3，4-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
作为进一步的具体化，本发明提供了对所需患者抑制ACE的方法，包括让患者施用有效量的通式(1)ACE抑制剂。
这里使用的“患者”一词指温血动物或哺乳动物，包括小鼠、大鼠和人。当患者需要采用抑制ACE治疗时，那么这种治疗将有利于降低患者循环的血管紧张素Ⅱ的生物学效应。例如当患者患有高血压、慢性充血性心脏病、醛甾酮过多症，或识别紊乱，则需要进行抑制ACE治疗。抑制ACE，可以降低血管紧张素Ⅱ的水平，这样就抑制了由它引起的血管收缩、血压升高和醛甾酮过多的效应。
有效量通式(1)化合物的抑制是指，该量对于所需进行治疗的患者可以产生例如降血压效应。
采用常规技术和观察类似条件下获得的结果容易确定有效的ACE抑制剂剂量。确定有效剂量时考虑的一系列因素包括患者的种族;大小、年龄、和健康状况;所包括的特定疾病;疾病的程度、复杂性和严重性;各患者的反映;施用的特定化合物;给药方式;施用的化合物的生物利用度特征;剂量的选择范围;和联合用药等。但不限于这些因素。
通式(1)化合物的有效ACE抑制量一般从大约每天每公斤体重0.01mg(mg/kg/日)至大约20mg/kg/日。每日剂量最好是从大约0.1mg/kg至大约10mg/kg。
在患者的有效治疗中，通式(1)的化合物可以采取任何使得化合物以有效量达到生物利用的形式或模式投药，包括口服或胃肠外给药。例如，化合物可以口服、皮下、肌内、静脉、经皮肤、鼻内、直肠等方式给药。一般提倡口服给药。制备处方的技术中训练有素的人根据治疗的疾病状态，疾病的阶段和其它相关的环境，能够很容易选择合适的投药形式和模式。
通式(1)的化合物可以按照药物组合物或制剂的形式投药，该药物制剂是把通式(1)的化合物与适于药用的载体或添加剂结合，载体或添加剂的比例和性质，根据给药途径和标准的制剂方法确定。
在另一个具体化中，本发明提供了包括通式(1)的化合物与一种或多种惰性载体混合或缔合的组合物。这些组合物可用作例如检测标准，用作制备大容量载体或药物组合物的适宜途径。通式(1)的化合物的可测量是指通过标准检测程序或技术容易测定的量。这里所说的标准检测程序或技术在工艺中熟为人知并评价过的技艺。通式(1)的化合物的可检测量一般从大约组合物重量的0.001%至大约75%。惰性载体可以是不降解或不与通式(1)化合物共价反应的任何物质。适宜的载体的例子有水;水性缓冲液。例如在HPLC中应用的缓冲液;有机溶剂，例如乙腈、乙酸乙酯、己烷及类似物;以及适于药物的载体或附加剂。
更具体讲，本发明提供了由有效量的通式(1)的化合物与一种或多种适于药物的载体或赋型剂混合或缔合的制剂。
制剂按照制药工艺中已知的技术制备。载体或赋型剂可以是固体、半固体、或液体，它们可以作为活性成分的运载体或介质。适宜的载体或赋型剂在工艺中是已知的。制剂可以适合口服或胃肠外给药，并可以采取片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、混悬剂或类似剂型给患者服用。
药用制剂可以口服给药，例如与惰性稀释剂或可食用的载体一起口服。它们可以装入明胶胶囊或压成片剂。为了口服治疗给药，通式(1)的化合物可以掺入到赋型剂中，以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、干胶片、口香糖素形式使用。这些制剂应至少含4%活性成分，即通式(1)的化合物，根据特殊形态该比例可以变化，适当的含量范围是在单位重量的大约4%至70%之间。制剂中存在的活性或分的量是便于给药时得到合适的单位剂量。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等也可以含一种或一种以上的下述佐剂粘合剂，例如微晶纤维素，西黄蓍树胶，或明胶;赋形剂，例如淀粉或乳糖;崩解剂，例如藻朊酸、凝胶、玉米淀粉等;润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex;助流剂，例如胶体二氧化硅;及甜味剂，例如蔗糖或糖精;或芳香剂，例如薄荷，水杨酸甲酯或桔子型香料。当剂型为胶囊时，除上述类型的物料外，还可以含液态物料，例如聚乙二醇或脂肪油。其它剂型可以含其它各种可以改进剂型的物理性质的物料，例如包衣。这样一来，片剂或丸剂可以用糖、虫胶、或其它肠溶衣剂包衣。糖浆剂除活性成分外，可以含蔗糖作为甜味剂，及一些防腐剂、染料、着色剂和香料。用来制备各种剂型的物料应是药用纯的，并在使用的用量下无毒。
为了胃肠外给药，通式(1)的化合物可以掺入到溶液中或混悬液中。这些制剂应至少含0.1%的本发明的化合物，但可以在其重量百分比约0.1%至50%之间变化。这类制剂中活性成分的量应容易得到适宜的剂量。
溶液或悬浮剂也可以包含一种或多种下述佐剂无菌稀释剂，例如注射用水，盐水，固定油、聚乙二醇、甘油、乙二醇、或其它合成溶剂;抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂，例如乙二胺四乙酸;缓冲剂，例如乙酸盐、柠蒙酸盐或磷酸盐，和调节毒性的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。胃肠外给药的制剂可被装入安瓿、易处理的管或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶之中。
如同使用占有特殊的利用度的结构相关的化合物中的基团一样，对于通式(1)的最终使用的化合物的一些基团和构型是优选的。
其中X为氨基Y为氢的通式(1)的化合物，一般是优选的。
当然应为理解，通式(1)的化合物特别以构型异构体存在，包括结构和立体异构体。也应进步理解到，本发明把这些化合物包括在通式(1)的结构描述的特定异构的构型之中，通式(1)使用标准技术和常规描述异构体的结构。
在本发明化合物的最终使用中，下述通式(1)的特定化合物特别优先〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-9-氨基-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-11-氨基-7-〔〔S-1-羧基-3-苯丙基〕氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-9-氨基-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸;
〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-11-氨基-7-〔〔S-1-乙酯基-3-苯丙基〕氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂
-4-羧酸二盐酸盐;
通式(1)的化合物的利用度，使用Hotmguist等〔Anal.Biochem.95，540-548(1979)描述的光谱底物以及Ryan〔Methods of Enzymatic Analysis，3rd edl，H.U.Bergmeyer，editor;Vol.V，Verlag Chemie，Weinheim，1983，pp，20-34〕描述的缓冲系统，在体外监测ACE的抑制制而加以阐明。
与结构类似的其它ACE抑制剂相比，本发明的氨基和硝基取代的化合物所具有的活性持续时间，出乎意料地长。
权利要求
1.制备下面通式的化合物及其药用盐的方法，其中A
为亚甲基、氧、硫或N-B，其中B为R或COR，其中R为C-C烷基或Ar-Z基，其中Ar为芳基，Z为C-C烷基，R为-CF、C-C烷基或Ar-Z基；R为氢；X和Y各自独立为氢或硝基，前提是X和Y不同时为氢；该方法包括把通式如下的化合物，其中ph为苯基，与
酸或还原剂反应。
2.制备下面通式化合物及其药用盐的方法，其中A
为亚甲基、氧、硫或N-B，其中B为R或COR，其中R为C-C烷基或Ar-Z基，其中Ar为芳基，Z为C-C烷基，R为-CF、C-C烷基或Ar-Z基;R为C-C烷基;以及X和Y各自独立为氢或硝基，前提是X和Y不同时为氢;其包括把下通式的化合物，其中ph为苯
基，与酸或还原剂反应。
3.制备下通式的化合物及其药用盐的方法，其中A为
NH;R为氢或C-C烷基;X和Y各自独立为氢或硝基或氨基，前提是X和Y不同时为氢;包括把下通式的化合物，
其中A为N-COR，其中R为-CF、C-C烷基、或Ar-Z基，其中Ar为芳基，Z为C-C烷基，与碱反应。
4.根据权利要求1-3的任一方法，其中Y为硝基，X为氢。
5.根据权利要求1-3中任一方法，其中Y为氨基，X为氢。
6.根据权利要求1-3的任一方法，其中X为硝基，Y为氢。
7.根据权利要求1-3的任一方法，其中X为氨基，Y为氢。
8.根据权利要求1-3的任一方法，其中A为亚甲基。
9.根据权利要求1-3的任一方法，其中A为氧。
10.根据权利要求1-3的任一方法，其中A为硫。
11.根据权利要求1-3的任一方法，其中A为-N-B-。
12.由可检测量的权利要求1的化合物与惰性载体混合或缔合而成的组合物。
13.由权利要求1的化合物的有效量AcE抑制剂与一种或多种适于药用的载体或赋形剂混合或缔合而成的药物制制剂。
14.根据权利要求1-3的任一方法，其中所得的化合物为〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸。
15.根据权利要求1-3的任一方法，其中所得的化合物为〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-9-氨基-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸。
16.根据权利要求1-3的任一方法，其中所得的化合物为〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸。
17.根据权利要求1-3的任一方法，其中所得的化合物为〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-11-氨基-7-〔(S-1-羧基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸。
18.根据权利要求1-3的任一方法，其中所得的化合物为〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-9-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸。
19.根据权利要求1-3的任一方法，其中所得的化合物为〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-9-氨基-7-〔(1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸。
20.根据权利要求1-3的任一方法，其中所得的化合物为〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-7-〔(S-1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-11-硝基-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸。
21.根据权利要求1-3的任一方法，其中所得的化合物为〔4S-〔4α，7α(R＊)，12bβ〕〕-11-氨基-7-〔(1-乙酯基-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮杂卓-4-羧酸。
全文摘要
本发明涉及下面通式的化合物，式中各基
文档编号A61P43/00GK1062729SQ9111173
公开日1992年7月15日 申请日期1991年12月20日 优先权日1990年12月21日
发明者加·A·弗林, 度·W·北夫特 申请人:默里尔多药物公司