专利名称：咪唑并中氮茚衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖的具有降压活性的咪唑并中氮茚衍生物，及其制备方法。
血管紧张素Ⅱ是一由8个氨基酸组成的生物活性肽，它是血管紧张素Ⅰ主要在肺循环过程中通过血管紧张素转化酶经特定转化而制得的。所述的血管紧张素Ⅱ通过收缩血管平滑肌及促进肾上腺皮质中醛固酮的分泌来升高血压的。因此，众所周知血管紧张素Ⅱ受体拮抗物在高压血治疗中可能是有用的。
基于上述作用机理，已知有一些降压剂，如，2-n-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑，等〔参考，欧洲专利出版物No.253310/A〕，但这些常用降压剂都是含单环核，即咪唑核的化合物。
本发明的一个目的是提供新颖的咪唑并中氮茚衍生物及其药物学上可接受的盐，它们显示出有效的血管紧张素Ⅱ抑制活性，且作为降压剂是有用的，本发明的另一目的是提供用于制备所述咪唑并中氮茚衍生物的方法。
本发明涉及用下式〔Ⅰ〕表示的咪唑并中氮茚衍生物，及其药物学上可接受的盐，进一步涉及用于制备它们的方法
其中R1为低级烷基，R2为氢原子，氰基，低级烷基，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，苯基-低级烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，取代或未取代苯基，芳基羰基，或5-或6-元含氮单杂环取代羰基，环A为取代或未取代苯基，m为0或1。
本化合物〔Ⅰ〕的优选实例是上式〔Ⅰ〕的化合物，其中R1为含1到6个碳原子的烷基，优选地为含1到4个碳原子，R2为氢原子;氰基;含1到6个碳原子的烷基，优选地为含1到4个碳原子;含2到6个碳原子的烷酰基，优选地为含2到4个碳原子;含1到6个碳原子的烷氧基羰基，优选地为在烷氧基部分含1到4个碳原子;含1到6个碳原子的烷氧基羰基，优选地为在被苯基取代的烷氧基部分含1到4个碳原子;含1到6个碳原子的烷基磺酰基，优选地为含1到4个碳原子;可任意被选自卤素原子，羟基，羧基，含1到6个碳原子的烷基(优选地为含1到4个碳原子)，含1到6个碳原子的烷氧基(优选地为含1到4个碳原子)，含1到6个碳原子的烷氧基羰基(优选地为在烷氧基部分含1到4个碳原子)和氨基甲酰基的一个基团所取代的苯基;含6到15个碳原子的芳基羰基，优选地为在芳基部分含6到10个碳原子;或5-或6-元含氮单杂环取代的羰基，环A为可任意被保护或未保护的四唑基，保护或未保护的羧基和含1到6个碳原子的烷基磺酰胺基(优选地为含1到4个碳原子)所取代的苯基。
以优异的药理学活性观点来看优选的化合物〔Ⅰ〕是式〔Ⅰ〕的化合物，其中R1为低级烷基，R2为氰基;低级烷酰基;低级烷氧基羰基，苯基-低级烷氧基羰基;可任意被卤素原子取代的苯基;芳基羰基，环A为四唑基苯基或羧基苯基。
作为药物的较优选化合物是式〔Ⅰ〕化合物，其中R1为乙基，n-丙基或n-丁基，R2为氰基，乙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，氯苯基或苯甲酰基，环A为四唑基苯基或羧基苯基。
本发明的化合物〔Ⅰ〕可以游离碱的形式或其药物学上可接受的盐的形式作为药物来使用，药物学上可接受的盐，如，碱金属盐(例如，钠盐，钾盐，等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，等)，重金属盐(例如，锌盐，等)，和有机胺盐(例如，铵盐，三乙胺盐，吡啶盐，乙醇胺盐，碱性氨基酸盐，等)，这些盐可通过将化合物〔Ⅰ〕用相应的无机或有机碱在合适的溶剂中进行反应而很容易地制得。
本发明的化合物〔Ⅰ〕可以式〔Ⅰ-a〕和〔Ⅰ-b〕两种位置异构体的形式存在，本发明同样也包括这些异构体。
其中各符号的定义同上，本发明的化合物〔Ⅰ〕由于其不对称碳原子亦可以光学活性异构体的形式存在，本发明同样包括这些光学活性异构体及其混合物。
本发明的化合物〔Ⅰ〕及其药物学上可接受的盐可口服或非肠道给予，也可以与适合于口服或非肠道给予的药物学上可接受的赋形剂混合的药物学制剂的形式来使用，药物学制剂可为固体形式如片剂，胶囊，粉剂等，或液体形式如溶液，悬浮液，乳浊流，等，当非肠道给予时，可以注射制剂的形式使用。
本发明的化合物〔Ⅰ〕及其药物学上可接受的盐的每日剂量按病人的年龄，体重，条件及疾病的严重程度而变，但当口服时，通常在0.01-10mg/kg的范围内，优选地为0.03-5mg/kg，当非肠道给予时，通常在0.002-1mg/kg的范围内，优选地为0.01-0.3mg/kg。
按本发明，化合物〔Ⅰ〕可通过使式〔Ⅱ〕咪唑并吡啶化合物
式中的基团-COOR3为保护或未保护的羧基，环A’为取代或未取代苯基，其它符号如上定义，或其盐进行分子内成环反应来制备，当环A’为被受保护的四唑基或受保护的羧基取代的苯基时，若需要的话，随后脱去所述保护基团。
在上述分子内成环反应中，用于化合物〔Ⅱ〕的保护基团(R3)可以是任一易于此醇的形式脱去的基团，包括，如，含1到6个碳原子的烷基，优先地为含1到4个碳原子，如甲基，乙基，等，或被苯基如苄基等取代的含1到6个碳原子的烷基，优选地为含1到4个碳原子。
化合物〔Ⅱ〕的盐为诸如，碱金属盐和碱土金属盐。
分子内成环反应优选地是在合适的溶剂中，在碱存在时进行。碱包括，例如，碱金属的氢氧化物，碱金属的氢化物，碱金属的碳酸氢盐，烷基取代的碱金属酰胺，低级烷基碱金属，碱金属醇盐和碱金属。在使用碱金属作为碱的情况下，合适的溶剂包括，例如，苯，甲苯，或其混合物，在使用除了碱金属的碱的情况下，溶剂包括，例如，除了上述溶剂外，还有水，四氢呋喃，低级烷基醇或其混合物，反应优选地是在冷却或加热下进行，如，在-30℃到100℃的温度下，优选地是在室温下。
本发明的化合物〔Ⅰ〕中，其中环A为四唑基苯基或羧基苯基的化合物可通过将其中环A’为保护四唑基取代苯基或保护羧基取代苯基的化合物〔Ⅱ〕进行同样的上述分子内成环反应，然后在分子内成环反应的同时或之后脱去所述保护基团。
保护基团可以是常用的几种中的任一种，如，用于四唑基的保护基团为三苯甲游基，等;用于羧基的保护基团为与用于上述R3相同的基团。这些保护基团的脱去可通过任何常规方法如水解反应，还原反应等来进行，这是根据所脱去的保护基团的种类来选择的。
上述反应的进行不伴有外消旋作用，因此，光学活性化合物〔Ⅰ〕可通过光学活性起始化合物〔Ⅱ〕的分子内成环反应而获得。
此外，本发明的起始化合物〔Ⅱ〕是新颖化合物，可通过如式〔Ⅲ〕的咪唑并吡啶化合物
其中各符号如上相同定义，按日本专利第一次出版物(公开)No.167687/1986或日本专利第一次出版物(公开)No.101062/1990中揭示的方法来制备，与式〔Ⅳ〕二苯基化合物
其中X1为卤素原子，环A’如上相同定义，在酸接受体(如，氢氧化钠，t-丁氧钾，等)存在下进行反应，在此过程中，邻近化合物〔Ⅲ〕羧基的亚氨基被保护，然后脱去亚氨基的保护基团，产生式〔Ⅴ〕咪唑并吡啶化合物
其中各符号定义同上，进一步地在常规脱水剂存在下将式〔Ⅴ〕化合物或其盐(如，碱金属盐，碱土金属盐，等)与式〔Ⅵ〕游离羧酸化合物反应
其中R2如上相同定交;或在酸接受体(如，三乙胺，等)存在或不存在的情况下，将化合物〔Ⅴ〕或其盐与羧酸化合物〔Ⅵ〕的反应衍生物(如酰基卤，活性酯，等)反应，其中R2为乙酰基的起始化合物〔Ⅱ〕同样可通过化合物〔Ⅴ〕与二烯酮反应来制备。
起始化合物〔Ⅱ〕同样可通过将式〔Ⅶ〕咪唑化合物
其中Z为用于氨基的保护基团，R4为氢原子或结构式为-COOR3的基团，R1和结构式为-COOR3的基团定义同上，它按在欧洲医药化学杂志，Vol.10，No.2，pp，129-133(1975)中揭示的方法来制备，与式〔Ⅳ〕二苯基化合物以上述相同方式进行反应，在脱去氨基的保护基团(Z)后，接着(ⅰ)产物的R4是结构式为-COOR3的基团时，在无机酸(如盐酸，等)存在下将产物与福尔马林反应，或(ⅱ)产物的R4是氢原子时，将产物与二羟乙酸或二羟乙酸的酯在无机酸(如盐酸，等)或强碱(如，氢氧化钠，等)存在或不存在下进行反应，若需要的话，通过羧基以常规方式的酯化反应，进一步地通过将所得咪唑并吡啶化合物与化合物〔Ⅵ〕或其反应衍生物以上述相同方式反应。
上述反应中，用于氨基的保护基团(Z)可以是任一常用的保护基团，化合物〔Ⅳ〕的环A’为四唑基苯基或羧基苯基时，优选地用常用保护基团保护所述四唑基或羧基。
光学活性起始化合物〔Ⅱ〕可通过如将化合物〔Ⅱ〕的外消旋混合物经用于分离光学活性异构体的柱色谱法来制备。
此外，在化合物〔Ⅱ〕，〔Ⅲ〕，〔Ⅴ〕和〔Ⅶ〕中，结构式的部分结构
表示下述结构式的结构
实施例本发明通过下述实施例和参考实施例来说明，但不应该认为仅局限于此。
实施例1(1)将2-n-丁基-5-苄氧羰基-1-｛2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(1.26g)和催化量的10%钯-炭加入甲醇(300ml)中，然后在氢气气氛中搅拌混合物，待反应完全后，过滤除去钯-炭，在减压下蒸发滤液获得泡沫状2-n-丁基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.94g)NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，3.68(3H，s)，4.86(2H，s)(2)将上述产物(0.96g)溶于二氯甲烷(25ml)中，加入三乙胺(0.2g)。在冰浴中将乙氧基羰基乙酰氯(0.22ml)滴加入此混合物中，室温下搅拌混合物2小时，将氯仿和水加入混合物中，用氯仿萃取水层，合并洗涤液和氯仿层，干燥，然后蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱(溶剂乙酸乙酯/氯仿)提纯获得无色油状2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.74g)。
NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，4.56(2H，s)，4.87(2H，ABq)(3)将上述产物(0.67g)溶于四氢呋喃(2ml)中，加入90%的甲酸(5ml)，室温下搅拌此混合物4小时，减压蒸发混合物以除去溶剂，将所得残余物溶于甲醇(20ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(4.8ml)，室温下搅拌此混合物过夜，蒸馏除去溶剂，在残余物中加入水和乙醚，减压蒸发水层，所得油状物用非离子吸附树脂柱色谱(商业名称HP-20;由Mitsubishi Kasei有限公司制造)提纯并冷冻干燥获得粉末状2-n-丁基-7-乙氧羰基-8-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氢-6H-咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二钠盐(0.39g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.15(3H，t)，4.02(2H，q)，5.07(2H，s)实施例2(1)将2-n-丁基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.81g)，二环乙基碳化二亚胺(0.26g)，1-羟基苯并三唑(0.17g)，氰基乙酸(0.11g)和乙腈(10ml)的混合物在室温下搅拌过夜，待反应完全后，在反应混合物中加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠的水溶液洗涤，干燥，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂乙酸乙酯)提纯获得泡沫状2-n-丁基-5-氰基乙酰基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.83g)NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，3.61(3H，s)，3.63(2H，s)，4.88(2H，ABq)(2)将上述产物以实施例1-(3)相同的方式处理，获得2-n-丁基-7-氰基-8-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氢-6H-咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，5.06(2H，s)实施例3(1)将2-n-丁基-5-苄氧羰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯按实施例1-(1)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，3.75(3H，s)，4.81(2H，s)(2)将上述产物和甲氧羰基乙酰氯以实施例1-(2)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-5-甲氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
(3)将上述产物以实施例1-(3)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-7-甲氧羰基-8-羟基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氢-6H-咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，5.06(2H，ABq)实施例4(1)将2-n-丁基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯和乙氧羰基乙酰氯以实施例1-(2)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.81-0.91(3H，m)，4.80(2H，br-s)(2)将上述产物以实施例1-(3)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-7-乙氧羰基-8-羟基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氢-6H-咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二钠盐NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.15(3H，t)，4.02(2H，q)，5.07(2H，s)实施例5(1)将2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯和乙氧羰基乙酰氯以实施例1-(2)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(CHCl3)δ0.95(3H，t)，1.18(3H，t)，3.50(2H，s)，5.28(2H，ABq)，5.40(1H，s)(2)将上述产物(0.24g)溶于乙醇(15ml)中，加入氢化钠(油分散型)(0.035g)，室温下搅拌此混合物过夜，减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用非离子吸收树脂柱色谱(商业名称HP-20，由Mitsubishi Kasei有限公司制造)提纯并冷冻干燥，获得2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-｛2'-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5，g〕中氮茚-7-酮的二钠盐(0.15g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t)，1.15(3H，t)，4.41(1H，s)实施例6(1)将三苯甲基氯(1.43g)加至2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(2.0g)，三乙胺(0.69g)和氯仿(20ml)的混合物中，室温下搅拌此混合物30分钟，洗涤反应液，干燥并在减压下蒸发除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂乙酸乙酯/n-己烷)提纯，获得针状结晶的2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(1.29g)。
m.p.124-126℃(分解)(2)用用于分离光学活性异构体的HPLC柱(商业名称;Chiralcel OD，由Daicel Chemical Industries，Ltd制造)(溶剂n-己烷/乙醇＝7∶3)来溶解上述产物，分别获得(+)-异构体和(-)-异构体，(+)-异构体〔α〕D+25.2°(c＝0.5，氯仿，25℃)(-)-异构体〔α〕D-22.8°(c＝0.5，氯仿，25℃)(3)在冰浴中将90%甲酸(8ml)加入(+)-2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(395mg)和四氢呋喃(4ml)的混合物中，室温下搅拌此混合物30分钟，减压蒸发除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得泡沫状(+)-2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(270mg)。
〔α〕D+70.4°(c＝0.5，氯仿，20℃)(4)将碳酸氢钠(77mg)加入上述产物(270mg)，乙醇(3.5ml)和水的混合物中，在60℃时搅拌此混合物1小时，减压蒸发除去溶剂，所得残余物用非离子吸附树脂柱色谱(商业名称;HP-20，由Mitsubishi Kasei有限公司制造)提纯并冷冻干燥，获得粉末状(-)-2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-｛2'-〔1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐(244mg)。
〔α〕D-165°(c＝0.42，甲醇，20℃)实施例7(1)将(-)-2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯以实施例6-(3)中相同的方式处理，获得泡沫状(-)-2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
〔α〕D-70.8°(c＝0.5，氯仿，20℃)(2)将上述产物以实施例6-(4)相同的方式处理，获得粉末状(+)-2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
〔α〕D+162°(c＝0.42，甲醇，20℃)实施例8(1)室温下将2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氢氯化物(0.53g)，乙氧羰基乙酸(0.32g)，1-羟基苯并三唑(0.32g)，三乙胺(0.335ml)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺的氢氯化物(0.46g)和二氯甲烷(10ml)的混合物搅拌过夜，洗涤反应液，干燥，并蒸发除去溶剂，所得油状残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得无色泡沫状2-n-丙基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.33g)。
NMR(CDCl3)δ93(3H，t)，1.14-1.28(3H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.65和3.68(3H，各为s)。
(2)除了反应进行15分钟外，将上述产物以实施例5-(2)相同的方式处理，获得粉末状2-n-丙基-7-乙氧羰基-8-羟基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氢咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，5.07(2H，ABq)实施例9(1)将2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氢氯化物和氰基乙酸以实施例8-(1)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-5-氰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
IRNujolmaxv(cm-1)1740，1670(2)除了反应进行15分钟外，将上述产物以实施例5-(2)相同的方式处理，获得粉末状2-n-丁基-7-氰基-8-羟基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氢咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，5.06(2H，s)实施例10(1)将2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氢氯化物和苄氧羰基乙酸以实施例8-(1)相同的方式处理，获得2-n-丁基-5-苄氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
IRNujolmaxv(cm-1)1740，1660(2)除了反应进行15分钟外，将上述产物按实施例5-(2)相同的方式处理，获得粉末状2-n-丁基-7-苄氧羰基-8-羟基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氢咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，5.10(2H，s)实施例11(1)将2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯和氰基乙酸以实施例2-(1)相同的方式处理，获得2-n-丁基-5-氰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，3.67(2H，s)，3.75(3H，s)，5.29(2H，s)(2)将上述产物以实施例5-(2)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-8-氰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t)，4.48(1H，s)实施例12(1)在2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(0.50g)和甲醇(10ml)的混合物中加入二烯酮(0.20g)，室温下搅拌此混合物2小时，减压蒸馏除去溶剂，在残余物中加入氯仿，洗涤干燥混合物，减压蒸发除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯/甲醇)提纯，获得泡沫状2-n-丁基-5-乙酰乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(0.29g)。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，2.22(3H，s)，3.74(3H，s)(2)除了反应进行15分钟外，将上述产物以实施例5-(2)相同的方式处理，获得粉末状2-n-丁基-8-乙酰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
NMR(D2O)δ0.78(3H，t)，2.26(3H，s)，4.49(1H，s)实施例13(1)将2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯和乙氧羰基乙酸以实施例8-(1)中相同的方式处理，获得2-n-丙基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.18(3H，t)，3.73(3H，s)。
(2)除了反应进行15分钟外，将上述产物以实施例5-(2)相同的方式处理，获得粉末状2-n-丙基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.14(3H，t)，4.41(1H，s)实施例14(1)将2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯和(4-氯苯基)乙酸以实施例8-(1)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-5-(4-氯苯基)乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t)，3.75(3H，s)，3.78(2H，s)(2)在上述产物(304mg)和t-丁醇(10ml)的混合物中加入t-丁氧钾(120mg)，室温下搅拌此混合物40分钟，将混合物减压蒸发除去溶剂，所得残余物用盐酸酸化，将此混合物用氯仿和甲醇的混合物萃取，洗涤萃取液，干燥并减压蒸发除去溶剂，所得溶剂用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯获得粉末状2-n-丁基-8-(4-氯苯基)-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮(131mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.80(3H，t)，4.54(1H，s)(3)在上述产物(165mg)和甲醇(20ml)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.56ml)，将混合物减压蒸馏以除去溶剂，所得残余物用非离子吸附树脂柱色谱(商业名称;HP-20，由Mitsubishi Kasei有限公司制造)提纯并冷冻干燥，获得粉末状2-n-丁基-8-(4-氯苯基)-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐(99mg)。
NMR(D2O)δ0.77(3H，t)，4.63(1H，s)实施例15(1)将2-n-丁基-3-(2'-甲氧羰基二苯基-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯和乙氧羰基乙酸以实施例8-(1)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-(2'-甲氧羰基二苯基-4-基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ0.84-0.96(3H，m)，3.57(2H，s)(2)在上述产物(409mg)和乙醇(4ml)的混合物中加入氢化钠(62%油分散型)(30mg)和乙醇(4ml)的混合物，室温下搅拌此混合物10分钟，减压蒸发除去溶剂，在所得残余物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取此混合物，干燥萃取液，减压蒸发，获得泡沫状2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-(2'-甲氧羰基二苯基-4-基)甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮(372mg)。
(3)将上述产物以实施例14-(3)中相同的方式处理，获得粉末状2-n-丁基-8-乙氧基羰基-9-羟基-1-(2'-羟基二苯基-4-基)甲基-1，4，5，9a-四氢-7H咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
NMR(D2O)δ0.82(3H，t)，1.27(3H，t)，4.76(1H，s)实施例16(1)室温下在2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(1.00g)，氰基乙酸(0.36g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺的氢氯化物(0.82g)，室温下搅拌反应混合物过夜，然后用2%盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥有机层并蒸发除去溶剂，将粗残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得白色光沫状2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-5-氰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(0.76g)。
FAB-MS(m/z)539(MH+)，207(碱)(2)将上述产物以实施例5-(2)相同的方式处理，获得2-n-丙基-8-氰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
NMR(D2O)δ0.80(3H，t)，4.51(1H，s)，5.22(1H，d)，5.90(1H，d)实施例17(1)将2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯以实施例12-(1)相同的方式处理，获得白色泡沫状2-n-丙基-5-乙酰乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，2.22(3H，s)，3.61(2H，ABq)，5.30(2H，ABq)，5.36(1H，s)(2)将上述产物以实施例5-(2)相同的方式处理，获得2-n-丙基-8-乙酰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
NMR(D2O)δ0.80(3H，t)，4.38(1H，brs)，5.24(1H，d)，6.03(1H，d)实施例18(1)冰浴中在2-n-丙基-5-乙酰乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(200mg)，氯化镁(34mg)，吡啶(58μl)和乙腈(2ml)的混合物中加入苯甲酰氯(42μl)，室温下搅拌反应混合物过夜并用氯仿(50ml)稀释，用10%的盐酸和盐水洗涤溶液，干燥，蒸发除去溶剂获得油状粗残余物。将上述获得的残余物(260mg)用10%盐酸(1.0ml)在乙醇(5.0ml)中回流1小时。反应混合物用氯仿(30ml)稀释，用盐水洗涤，干燥然后蒸发除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙醇)提纯获得白色泡沫状2-n-丙基-5-苯甲酰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(144mg)。
FAB-MS(m/z)618(MH+)，207(碱)NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t)，4.00-4.28(5H，m)，5.30(2H，s)，5.40(1H，s)(2)将上述产物按与实施例5-(2)相同的方式处理，获得白色粉末状2-n-丙基-8-苯甲酰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
FAB-MS(m/z)616(MH+)，119(碱)NMR(D2O)δ0.80(3H，t)，4.57(1H，s)，5.24(1H，d)，5.90(1H，d)实施例19(1)将2-n-丙基-3-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯草酸盐(1.00g)悬浮于氯仿中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤悬浮液，用硫酸镁干燥，并蒸发除去溶剂，室温下在粗底物(0.75g)，乙氧羰基乙酸(0.33g)和二氯甲烷(10ml)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺的氢氯化物(0.48g)。搅拌反应混合物1小时并用10%柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥有机层并蒸发除去溶剂，所得粗残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/乙酸乙酯)提纯，获得2-n-丙基-3-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-5-乙氧羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(0.70g)。
FAB-MS(m/z)618(MH+)，211(碱)NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，3.57(2H，s)，5.37(2H，ABq)(2)室温下将2-n-丙基-3-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-5-乙氧羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(657mg)，三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤反应混合物，干燥并蒸发除去溶剂，粗残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得2-n-丙基-3-(2'-羧基二苯基-4-基)甲基-5-乙氧羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5，-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(516mg)。
FAB-MS(m/z)562(MH+)，211(碱)NMR(CDCl3)δ0.76(3H，t)，3.55(2H，s)，5.34(2H，ABq)(3)将上述产物按与实施例5-(2)中相同的方式处理，获得2-n-丙基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-(2'-羧基二苯基-4-基)甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
FAB-MS(m/z)582(M+Na)，560(MH+)，177(碱)NMR(D2O)δ0.86(3H，t)，5.38(1H，d)，6.25(1H，d)实施例20(1)将2-乙基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(1.94g)，丙二酸单乙酯(0.74g)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺的氢氯化物(0.80g)，和三乙胺(1.40g)溶于二氯甲烷(20ml)中，室温下搅拌此混合物过夜，用水洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙醇(30ml)中并加入富马酸(2.00g)，将混合物回流3小时并蒸发除去溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用氯仿萃取，干燥有机层并蒸发除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得泡沫状2-乙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-5-乙氧羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5，-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(1.07g)。
NMR(CDCl3)δ5.29(2H，s)，5.48(1H，s)，6.92(2H，d)，7.10(2H，d)(2)将上述产物按与实施例5-(2)中相同的方式处理，获得白色粉末状2-乙基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t)，1.15(3H，t)，4.45(1H，s)，5.05(1H，d)，6.45(1H，d)实施例21(1)将2-乙基-3-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯按与实施例20-(1)中相同的方式处理，获得油状2-乙基-3-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-5-乙氧羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，5.35(2H，q)，6.00(1H，s)(2)将上述产物如实施例19-(2)中相同的方式处理获得白色泡沫状2-乙基-3-(2'-羧基二苯基-4-基)甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.16(3H，t)，1.27(3H，t)，5.33(2H，q)，6.00(1H，s)(3)将上述产物按与实施例5-(2)中相同的方式处理，获得白色泡沫状2-乙基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-(2'-羧基二苯基-4-基)甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐。
NMR(DMSO-d6)δ4.50(1H，s)，5.17(1H，d)，6.36(1H，d)参考实施例1
(1)将2-n-丁基-4-羟基甲基咪唑(33.3g)溶于甲醇(50ml)中，加入18%氯化氢的甲醇溶液(160ml)，减压蒸发混合物以除去溶剂，冰浴中在所得残余物中加入甲苯(150ml)，滴加亚硫酰氯(52ml)，在50℃时搅拌此混合物2小时，减压浓缩干燥，获得油状2-n-丁基-4-氯甲基咪唑的氢氯化物(58.3g)，另外，在氩气气氛下在冰浴中将N-乙酰氨基丙二酸二乙酯(140.8g)加入乙醇钠(44g)溶于乙醇(500ml)的溶液，在0℃下搅拌此混合物15分钟，在混合物中滴加上述获得的2-n-丁基-4-氯甲基咪唑的氢氯化物溶于乙醇(250ml)的溶液，室温下搅拌此混合物过夜，减压蒸发混合物除去溶剂，在所得残余物中加入乙酸乙酯(11)和饱和的氯化铵水溶液(500ml)，水层用乙酸乙酯萃取，萃取液与有机层合并，蒸发，在所得残余物中加入10%盐酸，混合物用碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取获得粉末状2-n-丁基-4-｛2-乙酰氨基-2，2-二(乙氧羰基)乙基｝咪唑(56.8g)m.p.80-92℃NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.24(6H，t)，2.01(3H，s)(2)将上述产物加入6N盐酸(600ml)中，回流此混合物过夜，将混合物减压浓缩至燥，所得残余物溶于甲醇(200ml)中，将油状残余物与甲苯共沸蒸馏以除去水，获得油状2-n-丁基-4-｛2-氨基-2-(甲氧羰基)乙基｝咪唑的氢氯化物(46.0g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，3.28(2H，d)，3.73(3H，s)(3)将上述产物(45g)加入30%福尔马林水溶液(45ml)和水(600ml)中，将此混合物回流2小时，减压蒸发反应液，所得结晶残余物在丙酮中磨成粉状，过滤收集获得2-n-丁基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸的氢氯化物(50g)。
m.p.176-179℃(分解)(4)将上述产物(30g)悬浮于甲醇(300ml)中，加入亚硫酰氯(30ml)，将此混合物回流过夜。减压蒸发反应液，获得油状2-n-丁基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氢氯化物(28.3g)。
NMR(D2O)δ0.90(3H，t)，3.92(3H，s)(5)将N-羟基琥珀酰亚胺(0.69g)和三乙胺(0.6g)溶于于二甲基甲酰胺(5ml)，在冰浴中滴加入苄氧基羰基氯(1.02g)，搅拌此混合物10分钟，加入三乙胺(2.0g)，在混合物中进一步加入2-n-丁基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氢氯化物(1.55g)溶于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液，室温下将此混合物搅拌过夜，减压浓缩反应液，加入水和氯仿，水层用氯仿萃取，萃取液与氯仿层合并，干燥减压蒸发除去溶剂，所得油状残余物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇)提纯，获得淡黄色油状2-n-丁基-5-苄氧羰基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(1.21g)。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.63(3H，s)，5.20(2H，s)(6)在冰浴中将上述产物(12.69g)溶于二甲基甲酰胺(300ml)，加入氢化钠(60%油分散型)(1.83g)，在0℃下搅拌此混合物3小时，在混合物中加入2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴(23.81g)，冰浴中搅拌此混合物1小时，再在室温下搅拌1小时，减压浓缩反应液，在残余物中加入乙酸乙酯和水，干燥有机层，减压蒸发获得黄色泡沫状物用硅胶柱色谱进一步提纯分离，即首先从用氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱流分中获得泡沫状2-n-丁基-5-苄氧羰基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(14.68g)〔下文称作产物(A)〕，随后从用氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱的流分中获得泡沫状2-n-丁基-5-苄氧羰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(8.23g)〔下文称作产物(B)〕。
产物(A)NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，3.60(3H，s)
产物(B)NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t)，3.58和3.63(3H，各为s)(各单峰都出现在3H)。
参考实施例2(1)将1-t-丁氧羰基-4-｛2-t-丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑(78.1g)溶于乙腈(500ml)中，加入甲氧基甲基氯(22.2g)，此混合物于室温下搅拌过夜，将反应液倒入10%碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，洗涤萃取液，干燥，蒸馏除去溶剂，获得油状4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝-3-甲氧基甲基咪唑(54.4g)。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.27(3H，s)，5.20(2H，s)(2)将上述产物(55g)溶于四氢呋喃(1.51)中，将混合物冷至-40℃，在混合物中滴加1.6Mn-丁基锂/n-己烷溶液(150ml)，搅拌此混合物30分钟，在混合物中相继加入六甲基磷酰胺(150ml)和n-丁基锂(137ml)，再将n-丁基碘(37.5g)滴加入混合物，滴加过程中，混合物保持在-30℃。将混合物搅拌10分钟后，通过加入氯化铵水溶液来使反应淬火，将乙酸乙酯加入混合物中，分离混合物，收集有机层，洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂，所得油状残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/乙酸乙酯/甲醇)提纯，获得油状2-n-丁基-4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝-3-甲氧基甲基咪唑(44.8g)。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.44(9H，s)，3.27(3H，s)，5.09(2H，s)。
(3)将氯仿(1.31)加入上述产物(80.7g)和氯甲酸乙酯(84.5g)中，将混合物回流2.5小时，减压蒸发反应液，在所得残余物中加入乙醇(300ml)和10%氢氧化钠水溶液(200ml)，于冰浴中搅拌混合物20分钟，蒸馏除去溶剂，在残余物中加入水和氯仿，分离混合物，干燥有机层，蒸馏除去溶剂，所得固体产物在异丙醚中重结晶，获得2-n-丁基-4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑(50.3g)。
m.p.118-120℃(4)将上述产物和2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴按参考实施例1-(6)中相同的方式处理，获得2-n-丁基-4-｛2-t-丁氧羰基氨基)乙基｝-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.43(9H，s)，4.85(2H，s)(5)将上述产物(15.2g)，10%盐酸(40ml)和甲醇(60ml)的混合物回流1小时，待反应完全后，蒸馏除去甲醇，用乙酸乙酯洗涤水层并减压浓缩至干，所得残余物与干甲苯共沸蒸馏，获得定量粗焦糖状2-n-丁基-4-(2-氨基乙基)-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑的氢氯化物(9.7g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.43(9H，s)，5.40(2H，s)(6)在约50℃下将上述产物(8.09g)，二羟乙酸(1.73g)，1N氢氧化钠水溶液(53ml)和二噁烷(50ml)的混合物搅拌2天，反应液用盐酸酸化，并减压蒸发，所得残余物溶于甲醇(100ml)中，并冷至-30℃，滴加入亚硫酰氯(12.4g)，在约60℃下将此混合物搅拌2天后，减压蒸馏除去溶剂，将水加入所得残余物中，混合物用碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取，干燥萃取液并减压蒸发，所得油状产物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得粉末状2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(4.22g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，3.72(3H，s)，5.20(2H，s)参考实施例3(1)将2-n-丙基-4-羟基甲基咪唑和N-乙酰氨基丙二酸二乙酯按参考实施例1-(1)中相同的方式处理，获得粉末状2-n-丙基-4-｛2-乙酰氨基-2，2-二(乙氧羰基)乙基｝咪唑。
m.p.94-97℃
(2)将上述产物按参考实施例1-(2)相同的方式处理，获得油状2-n-丙基-4-｛2-氨基-2-(2-甲氧羰基)乙基｝咪唑的氢氯化物。
NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，3.28(2H，d)，3.73(3H，s)(3)冰浴中在上述产物(5.74g)，三乙胺(6.81g)和氯仿(200ml)的混合物中滴加苄氧羰基氯(2.87g)溶于氯仿(100ml)的溶液，室温下将此混合物搅拌过夜，洗涤，干燥，并蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得油状2-n-丙基-4-｛2-(N-苄氧羰基)氨基-2-(甲氧羰基)乙基｝咪唑(3.36g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，3.05(2H，d)，3.67(3H，s)，5.10(2H，s)(4)将上述产物和2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴按参考实施例1-(6)相同的方式处理(除反应进行过夜外)，获得泡沫状2-n-丙基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4-｛2-(N-苄氧羰基)氨基-2-(甲氧羰基)乙基｝咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，3.63(3H，s)，4.83(2H，s)，5.11(2H，s)(5)在上述产物(5.18g)和甲醇(40ml)的混合物中加入9%氯化氢的甲醇溶液(60ml)，室温下将此混合物搅拌1小时，蒸发，将所得残余物溶于甲醇(50ml)中，混合物用10%钯-炭作为催化剂进行催化还原，待反应完全后，过滤除去催化剂，并蒸馏除去溶剂，将所得油状残余物溶于甲醇(50ml)中，混合物与福尔马林水溶液(4ml)回流1小时，蒸馏溶剂后，将产物在乙酸乙酯中粉碎，并过滤收集，获得粉末状2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氢氯化物(3.73g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，3.71(3H，s)，4.86(2H，ABq)。
参考实施例4
(1)将2-n-丙基-4-羟基甲基咪唑(2.61g)加入亚硫酰氯(4.5ml)中，在50℃下加热混合物2小时，蒸馏除去溶剂，所得残余物溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并滴加到氰化钠(5.47g)溶于二甲基甲酰胺(120ml)的溶液中，室温下将此混合物搅拌过夜，蒸馏除去溶剂，所得残余物溶于乙酸乙酯，洗涤，干燥并蒸发，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂乙酸乙酯)提纯，获得油状2-n-丙基-4-氰基甲基咪唑(3.08g)。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，3.67(2H，d)。
(2)将上述产物(3.08g溶于乙酸(30ml)中，加入10%盐酸(10ml)。用氧化铂作为催化剂催化还原该混合物，待反应完全后，过滤除去催化剂，减压蒸发滤液，获得2-n-丙基-4-(2-氨基乙基)咪唑的氢氯化物(4.83g)，该化合物不经进一步提纯，直接用于相继的反应。
(3)将上述产物(4.83g)，邻苯二甲酸酐(3.04g)，乙酸钠(6.10g)和乙酸(50ml)的混合物回流19小时，减压蒸发混合物，在残余物中加入水，混合物用碳酸氢钠中和，用氯仿萃取，干燥萃取液并蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得泡沫状2-n-丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)咪唑(2.72g)。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.95(2H，t)，7.61-7.86(4H，m)(4)将上述产物和2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴按参考实施例1-(6)相同的方式处理(除反应进行过夜外)，获得泡沫状2-n-丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，4.82(2H，s)(5)在上述产物(4.11g)和乙醇(100ml)的混合物中加入100%水合肼(2ml)，室温下将此混合物搅拌5小时，待反应完全后，在反应液中加入氯仿，洗涤混合物，干燥，并蒸发获得油状粗制2-n-丙基-4-(2-氨基乙基)-1-(2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑(3.68g)。
(6)将上述产物按参考实施例2-(5)中相同的方式处理，获得2-n-丙基-4-(2-氨基乙基)-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑的氢氯化物。
(7)将上述产物和二羟乙酸按参考实施例2-(6)中相同的方式处理，获得泡沫状2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，3.84(3H，s)，5.06(2H，ABq)参考实施例5(1)将2-n-丁基-4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑和2'-(甲氧羰基)二苯基-4-基甲基溴按参考实施例1-(6)相同的方式处理(除反应进行过夜外)，获得2-n-丁基-4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝-1-｛2'-(甲氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，3.66(3H，s)，5.02(2H，s)(2)将上述产物按参考实施例2-(5)中相同的方式处理，获得粗制2-n-丁基-4-(2-氨基乙基)-1-｛2'-(甲氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑的氢氯化物，进一步地用二羟乙酸按参考实施例2-(6)相同的方式处理，获得粗制2-n-丁基-3-｛2'(甲氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
参考实施例6(1)在5℃下在2-n-丙基-4-(2-氨基乙基｝-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑(21.95g)和四氢呋喃(200ml)的混合物中加入二羟乙酸乙酯(4.25g)溶于四氢呋喃(20ml)的溶液，室温下将此混合物搅拌过夜并回流30分钟，室温下在混合物中加入8%氯化氢乙醇溶液(100ml)，搅拌反应混合物30分钟，蒸发除去溶剂，将残余物溶于氯仿并用饱和碳酸氢钠和盐水相继洗涤，干燥有机层并蒸发除去溶剂，粗残余物用草酸和乙醇的混合物处理，获得2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯草酸盐(10.84g)。
m.p.140-142℃(2)将上述产物(4.0g)在氯仿(300ml)中的悬浮液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥有机层并蒸发除去溶剂，获得白色泡沫状2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(3.69g)。
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，3.98(1H，s)，5.09(2H，q)参考实施例7(1)在-60℃下在2-n-丙基-4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)咪唑(10.0g)，2’-t-丁氧羰基二苯基-4-基甲基溴(13.5g)，四氢呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中加入t-丁氧钾(4.16g)溶于四氢呋喃(40ml)的溶液，移去冷浴后，搅拌反应混合物2.5小时至其温度达到室温，混合物用水淬火，并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，干燥并蒸发除去溶剂，粗残余物用草酸，乙醇和乙醚的混合物处理，获得2-n-丙基-4-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑草酸盐(15.6g)。
m.p.128-131℃(2)将上述产物按参考实施例4-(5)相同的方式处理(除反应进行过夜外)，获得粗制2-n-丙基-4-氨基乙基-1-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑(3)室温下在上述产物(10.0g)和四氢呋喃(100ml)的混合物中加入二羟乙酸乙酯(2.90g)溶于四氢呋喃的溶液，将反应混合物搅拌过夜，回流30分钟并蒸发除去溶剂，将残余物溶于氯仿中并用2%盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥有机层并蒸发除去溶剂，粗残余物用草酸，乙醇和乙醚的混合物处理，获得2-n-丙基-3-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯草酸盐。
m.p.166-168℃参考实施例8(1)在0℃下在2-乙基咪唑(100g)和三乙胺(115g)溶于氯仿(800ml)的溶液中边搅拌边加入二甲基氨磺酰氯(153g)溶于氯仿(200ml)的溶液，室温下将此混合物搅拌过夜，加入水(1.5l)，分离有机层并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(1l)中并用水洗涤，用硫酸镁干燥溶液并浓缩，过滤获得无色液状1-二甲基氨磺酰-2-乙基咪唑(182g)。
b.p.139-142℃(5mmHg)NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，2.89(6H，s)，6.94(1H，d)，7.23(1H，d)(2)于-78℃下在上述产物(53g)溶于四氢呋喃(1l)的溶液中边搅拌边加入1.6M n-丁基锂溶于己烷(185ml)的溶液，于-78℃下将溶液搅拌1小时，然后，加入N-t-丁氧羰基氮丙啶(52g)溶于四氢呋喃(300ml)的溶液，接着再加入醚合三氟化硼(147g)，于-78℃下搅拌反应混合物2小时，然后将混合物倒入冰冻的饱和碳酸钾水溶液(2l)。蒸发剩余四氢呋喃后，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯，获得黄色油状1-二甲基氨磺酰-2-乙基-5-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑(67g)。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，1.43(9H，s)，2.87(6H，s)，6.72(1H，s)。
(3)将上述产物(67g)溶于10%盐酸(600ml)的溶液回流2小时，减压蒸馏除去溶剂并将所得黑色油状残余物溶于乙酸(300ml)中，加入乙酸钠(62g)和邻苯二甲酸酐(34g)的混合物后，将反应混合物按参考实施例4-(3)中相同的方式处理，获得白色粉末状粗制2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)咪唑(26g)。
(4)将上述产物水2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴按参考实施例7-(1)相同的方式处理，并将所得残余物用硅胶柱色谱(溶剂己烷/乙酸乙酯)提纯，获得白色泡沫状具有其富马酸盐特征的2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1-｛2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
m.p.173-174℃(5)将上述产物如参考实施例4-(5)相同的方式处理(除反应过夜外)，获得泡沫状粗制2-乙基-4-氨基乙基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
(6)将上述产物(7.48g)溶于四氢呋喃(60ml)中，加入二羟乙酸乙酯(1.56g)，室温下将反应混合物搅拌过夜并回流1小时，蒸发溶剂并将残余物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇)提纯获得具有其草酸盐特征的泡沫状2-乙基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
m.p.142-146℃参考实施例9(1)将2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)咪唑和2'-t-丁氧羰基二苯基-4-基甲基溴按参考实施例8-(4)相同的方式处理，获得油状2-乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.25(9H，s)，5.02(2H，s)，6.64(1H，s)(2)将上述产物按参考实施例4-(5)相同的方式处理(除反应进行过夜外)，获得油状粗制2-乙基-4-氨基乙基-1-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
(3)将上述产物按参考实施例17-(3)相同的方式处理，获得黄色油状2-乙基-3-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.28(9H，s)，1.31(3H，t)，4.36(1H，s)FAB-MS(m/z)490(MH+)，211(碱)本发明的效果本发明的咪唑并中氮茚衍生物〔Ⅰ〕及其药物学上可接受的盐显示出优异的血管紧张素Ⅱ拮抗活性，并在预防和/或治疗高血压中有用，例如，用自发性高血压小鼠口服3mg/kg剂量的本发明化合物〔Ⅰ〕来检测隆压活性时，观察到与口服纯水的对照组小鼠相比具有显著的降压活性。而且，本发明化合物〔Ⅰ〕及其药物学上可接受的盐显示低毒，因此，它们作为药物有高安全性，例如，当2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羟基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氢-7H-咪唑并〔4，5，-g〕中氮茚-7-酮的二钠盐以300mg/kg的剂量给小鼠口服，服用后一周未见小鼠死亡。
权利要求
1.一种式[Ⅰ]的咪唑并中氮茚衍生物
其中R1为低级烷基，R2为氢原子，氰基，低级烷基，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，苯基-低级烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，取代或未取代苯基，芳基羰基，或5-或6-含氮单杂环取代羰基，或环A为取代或未取代苯基，m为0或1，或其药物学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R2为氢原子;氰基;低级烷基;低级烷酰基;低级烷氧基羰基;苯基-低级烷氧基羰基;低级烷基磺酰基;可任意被选自卤素原子，羟基，羰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基和氨基甲酰基的基团取代的苯基;芳基羰基;或5-或6-元含氮单杂环取代的羰基，环A为可任意被选自保护或未保护四唑基，保护或未保护羧基和低级烷基磺酰氨基的基团取代的苯基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中R2为氰基，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，苯基-低级烷氧基羰基，卤代苯基或苯甲酰基，环A为四唑基苯基或羧基苯基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，其中R1为乙基，n-丙基或n-丁基，R2为氰基，乙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，氯代苯基或苯甲酰基。
5.一种用于制备式〔Ⅰ〕的咪唑并中氮茚衍生物或其药物学上可接受的盐的方法
其中R1为低级烷基，R2为氢原子，氰基，低级烷基，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，苯基-低级烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，取代或未取代苯基，芳基羰基，或5-或6-元含氮单杂环取代羰基，环A为取代或未取代苯基，m为0或1，其特征在于，将式〔Ⅱ〕咪唑并吡啶化合物
其中R1，R2和m为与上述相同的定义，环A'为取代或未取代的苯基，式-COOR3的基团为保护或未保护羧基，或其盐进行分子内成环反应，当环A'为被保护四唑基或保护羧基取代的苯基时，接着脱去所述保护基团，若需要的话，进一步将产物转化成其药物学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，含治疗有效量的如权利要求1所述化合物与常规药物学上可接受的载体或稀释剂混合。
7.如权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防高血压的药物。
全文摘要
一种式(I)的咪唑并中氮茚衍生物，其中R
文档编号A61K31/415GK1070913SQ9211059
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月10日 优先权日1992年9月10日
发明者本间靖, 关根康雄, 野村纯宏, 内藤一秋, 成田宽 申请人:田边制药株式会社