专利名称：作为5-羟色胺受体拮抗剂的化合物的制备方法
技术领域：
本发明是关于在胃肠道疾病、CNC疾病和/或心血管疾病的治疗中作为5-HT4受体拮抗剂的化合物的应用，以及具有5-HT4受体拮抗剂作用的某些新的化合物。
European Jeurnal of Pharmacology 146(1988)，187～188和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340∶403～410叙述了非经典的5-羟基色胺受体(现称为5-HT4受体)，以及该受体的拮抗剂ICS 205-930，ICS 205-930也是5-HT3受体的拮抗剂。
某些5-HT3受体拮抗剂已公开可有效的应用于治疗过敏性肠缩合症的某些方面(见EP-A-189002(Sandoz Limited)和EP-A-201165(Beecham Group p.l.c))。
有效的用于治疗IBS(过敏性肠缩合症)的5-HT3受体相互作用或者与内脏疼痛和该疾病感觉方面和知觉异常有关，或者它们涉及引起受试者便秘的某些5-HT3受体拮抗剂的能力。
某些5-HT3受体拮抗剂已公开可有效的应用于治疗与上端肠能动力有关的胃肠道疾病(见EP-A-226266(Glaxo.Group Ltd.)和EP-A-189002(Sandoz Limited))。5-HT3受体拮抗剂也是熟知的止吐剂，如ondansetron，granisetron和tropisetron(见Drugs of the Future 1989，14(9)，P.875，F.D.King and G.J.Sanger)PCT/GB 91/00650(Smithkline and French Laboratories Limited叙述了心脏5-HT4受体拮抗剂在治疗前房心律失常和中风中的应用。
EP-A-36269(Beecham Group p.l.c.)叙述了一组有效的应用于治疗胃肠道能动力疾病的化合物。
WO 92/10494(Beecham Group p.l.c.)叙述了从苯甲酸母核通过亚烷二氧基2，3-二取代衍生的5-HT3受体拮抗剂。
现在已经发现，本申请公开的某些通式化合物及其有关化合物具有5-HT受体拮抗剂性质，因此它们可有效的用于治疗IBS或前房心律失常和中风。
本发明化合物还可有效的用于处理CNS疾病(如焦虑和/或偏头痛)，以及处理上端肠能动力疾病和用作为止吐剂。
这里应用的术语“处理”包括预防(如合适的话)。
因此，本发明提供了应用式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐制备用作为5-HT4受体拮抗剂的药剂，
这里X1-(CH2)x-X2形成五～七元环，其中X1为O或S，X2为O、S、NR或NRCO，这里R为氢或C1-6烷基，X为1、2或3，R1为氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基，R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基，R4和R5独立地为氢或C1-6烷基，Y为O或NH，Z为子式(a)、(b)或(c)，
其中-(CH2)1n连接在碳或氮上，n1为1、2、3或4，n2为1或2，n3为2、3、4或5，q为0、1、2或3，p为0、1或2，m为0、1或2，Ra为氢或亲脂基团，如C1-12烷基或芳烷基，R6、R7和R8独立地为氢或C1-6烷基，R9为氢或C1-10烷基，或者本发明提供了其中CO-Y键由杂环生物电子等排体取代的式(Ⅰ)化合物。
烷基或含有烷基的基团其实例有C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12支链、直链或环状的烷基(如果合适)。
C 烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。环状的烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
芳基包括由1个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基任意取代的苯基和萘基，合适的R6芳烷基是苄基。
卤素包括氟、氯、溴和碘，较好的是氯。
式(Ⅰ)中含Y的酰胺键或酯键的合适生物电子等排体是式(d)，
其中环状虚线代表在五元环中任意位置上的1个或2个双键，H，J和I独立地代表氧、硫、氮或碳，条件是H，J和I中至少1个不是碳，U代表氮和碳。
合适的(d)的实例同EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Ltd.)中所述的X、Y和Z，如氧杂二唑基。
X1-(CH2)X-X2基团合适的实例包括O-(CH2)2-O、O-(CH2)3-O、O-CH2-O、O-(CH2)2-NR4、O-(CH2)2-S或O-CH2-CONR4，其中任一亚甲基键由C1-6烷基(如甲基)任意地一或二取代。较好的X1-(CH2)2-X2是O-(CH2)2-O。
R1较好为氢或氨基。
R2较好为氢或卤素。
R3较好为氢或卤素。
R4和R5通常为氢。当R4/R5为C1-6烷基时，它通常为甲基。特别是R4和R5为甲基，这样含有X1和X2的二取代基为O-C(CH3)2-O。
Y较好为0。
当Z为子式(a)时，n1较好为2、3或4，同时氮杂环连接在氮原子上，n较好为1，同时氮杂环连接在碳原子上，如4位，q为2。
当Z为子式(b)时，n2较好为在酯或酰胺键间碳原子的数目为2-4。
合适的p和m包括p＝m＝1;p＝0，m＝1;p＝1，m＝2。
当Z为子式(c)时，n3较好为2、3或4。
R8和R9较好均为烷基，尤其是R8和R9中之一为C4或碳原子更多的烷基。
特别好的具体的Z如下
本发明还提供了新的化合物，特别在式(Ⅰ)中带有支链(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)、(ⅴ)或(ⅵ)的新的化合物。
Z重要的其他意义参见实例，尤其是其中式(ⅰ)或(ⅱ)的支链用带有烷基或任意取代的苄基N-取代基取代，和/或其中4-哌啶基用3-吡咯烷基或3-氮杂环丁烷基取代。
本发明还提供了在式(Ⅰ)中X1-(CH2)x-X2为O-(CH2)2-O的新的化合物，尤其是其中支链Z为子式(a)或(c)的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物的药学上适用的盐包括与下述普通的酸以及药学上适用的有机酸生成的酸加成盐，所述普通的酸有盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸;所述有机酸有乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、α-氧代戊二酸、α-甘油磷酸和葡萄糖-1-磷酸。
药学上适用的盐的实例包括式(Ⅰ)化合物的四元衍生物，如由化合物Rx-T四元化的化合物，其中Rx为C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，T为相应于酸阴离子的基团。合适的Rx的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，苄基和苯乙基。合适的T的实例包括卤化物，如氯化物、溴化物和碘化物。
药学上适用的盐其实例还包括内盐，如N-氧化物。
式(Ⅰ)化合物及其药学上适用的盐(包括四元衍生物和N-氧化物)也可以形成药学上适用的溶剂化物(如水合物)，它们包括在本文所指的式(Ⅰ)化合物或其盐中。
可以认识到，相对于稠合的氮杂双环部分，Z为(b)的式(Ⅰ)化合物的(CH2)n2基团可采用为α或β构型。
其中Co-Y为酯或酰胺键的式(Ⅰ)化合物可以通过Z基团与合适的酸进行一般的偶合作用制得。合适的方法见GB2125398A(Sandoz Limited)，GB1593146A、EP-A-36269、EP-A-289170和WO92/05174(Beecham Group p.l.c.)。如果Co-Y由杂环的生物电子等排物取代，那么合适的方法见EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Limited)。
本发明还包括制备新的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括使下式所示的合适的苯甲酸衍生物与合适的醇或胺反应。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和X2的定义同上;Q为离去基团。一个方法包括使苯甲酸衍生物(其中在最终式(Ⅰ)化合物中芳香取代基是需要的，或者取代基是可转化的)与含有Z或可转化基团的醇或胺反应，接着如果需要，转化苯甲酸取代基和/或Z，并且有选择地形成药学上适用的盐。
芳香取代基转化的合适实例包括氯化反应，使氢转化为氯;使硝基还原为氨基;脱去囟化氢如脱溴化氢;和/或由2，3-二取代苯甲酸与乙二醇制备苯并二噁烷。
含有Z基团转化的合适实例包括通过取代作用和/或脱保护使N-取代基进行一般的变换，或者在所需的最终化合物为2-、3-或4-取代的哌啶基的情况下，将合适的吡啶衍生物进行还原。
但是，通常在酯或酰胺偶合之前接上X和/或Z。
在式(Ⅰ)中，当Z为(b)时，氮杂双环支链(CH2)n-OH中间体是已知化合物，或者可以按照一般的方法从下面的酮(式Ⅱ)制得，
本发明化合物是5-HT4受体拮抗剂，因此它可以用于治疗或预防胃肠道疾病、心血管疾病和CNS疾病。
本发明化合物可有效的用于治疗肠过敏综合症(IBS)，尤其是肠过敏综合症的腹泻，即本发明化合物可阻止5-HT的作用，以通过肠神经元的作用促进肠能动力。在IBS的动物模型中，以排类程度减少，可以方便地测得本发明化合物的上述作用。本发明化合物还可有效的用于治疗通常与IBS有关的尿失禁。
本发明化合物还可以有效的用于其他胃肠道疾病，如与上端肠能动力有关的疾病，以及用作为止吐剂。优其是，它们可有效的用于治疗胃-食管反流疾病和消化不良。抗呕吐作用可以用已知的细胞毒素剂/辐射诱导的呕吐动物模型测定。
能预防与5-HT有关的心房纤维性颤动和其他前房心律失常的特定的心脏5-HT4受体拮抗剂预料还能减少中风的发生(合适的动物试验方法见A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619～622)。
抗焦虑作用似乎可以通过海马完成(Dumuis等人，1988，Mol Pharmacol.，34，880～887)。可以用标准的动物模型、相互交际作用试验以及X型迷官试验证明其作用。
偏头痛患者通常在出现头痛之前经历焦虑和情绪压抑的情况(Sachs1985，Migraine，Pan Books，London)。现已注意到，在偏头痛发作时并在48小时以内，在脑脊髓液中环磷腺甙(Cyclic AMP)水平显著增加(Welch等人，1976，Headache 16，160～167)。据说偏头痛，包括先兆期和有关的环磷腺甙水平的增加均涉及5-HT4受体的刺激作用，因此服用5-HT拮抗剂可有效的减轻偏头痛发作。
本发明还供了含有式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐和药学上适用载体的药用组合物。
所述组合物可以通过混合制得，并且通常适用于经肠给药，如口服、经鼻给药或直肠给药，或者适用于非经胃肠道给药，因此所述组合物可以为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、重新组成的粉剂、鼻喷雾剂、栓剂、注射和输注溶液剂、注射和输注混悬液剂。优先选用口服组合物，因为对于平常的应用来讲，口服是较方便的。
口服的片剂和胶囊剂通常以单位剂量形式存在，并且含有一般的赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、芳香剂和湿润剂。按照本技术领域熟知的方法，例如肠包衣法，可以将所述的片剂进行包衣。
应用的合适的填充剂有纤维素、甘露糖醇、乳糖和其他类似的试剂。合适的崩解剂有淀粉、聚乙烯吡咯烷酮以及淀粉衍生物，如淀粉羟基乙酸钠。合适的润滑剂有例如硬脂酸镁。
合适的药学上适用的湿润剂有硫酸月桂酯钠。口服的液体制剂可以是例如水或油的混悬液剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是在应用之前需用水或其他合适载体重新组成液体制剂的干燥产品。所述液体制剂可以含有一般的添加剂如混悬剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪;乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水载体(包括食用油)例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯(例如甘油酯、丙二醇或乙醇酯);防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨醇，如果需要，可以加入芳香剂和着色剂。
口服液体制剂通常是水或油混悬液剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是在应用前需用水或其他合适载体重新组成液体制剂的干燥产品。所述液体制剂可以含有一般的添加剂如混悬剂、乳化剂、非水载体(可以包括食用油)、防腐剂和芳香剂或着色剂。
口服组合物可以按照一般的混合、填充或压制方法制得。可以应用重复的混合操作，以便使有效成分充分均匀地分散在应用大量填充剂的该组合物中。当然，所述操作在本技术领域内是常规性的。
对于非经胃肠道给药，制备含有本发明化合物和无菌载体的液体单位剂量形式。根据所用的载体和浓度，将本发明化合物混悬或溶解。非经胃肠道给药的溶液剂通常按下法制备将本发明化合物溶解在载体中并进行过滤灭菌，然后灌装在合适的管形瓶或安瓿中，再进行封口。将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶解在所述载体中是有利的。为了增加稳定性，可以将组合物在灌装到管形瓶之后进行冷冻并在真空下除去水。
非经胃肠道给药的混悬液剂可以按大体上相同的方式制备，但将化合物混悬于载体中，而不是溶解于载体中，并且在混悬于无菌载体之前用环氧乙烷灭菌。在该组合物中含有表面活性剂或湿润剂可有利于促进本发明化合物均匀地分布。
本发明还提供了治疗或预防哺乳动物(如人)的肠过敏综合症、消化不良、前房心律失常和中风、焦虑和/或偏头痛的方法，该方法包括服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐。
根据本发明化合物有关的效果、需治疗的哺乳动物所患病症的类别和严重程度以及体重给予治疗以上所述病症有效量的本发明化合物。然而，对于70公斤体重的成人的单位剂量通常含有0.05～1000毫克，例如0.5～500毫克本发明化合物。单位剂量可以一天1次服用或多次服用，例如一天分2、3或4次服用，较通常的是一天分1-3次服用，单位剂量为约0.0001～50毫克/公斤/天，较通常的为0.0002～25毫克/公斤/天。
在上述剂量范围内没有有害的毒理作用。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐用作为有效的治疗物质，尤其是用于治疗肠过敏综合症、胃-食管反流疾病、消化不良、前房心律失常和中风、焦虑和/或偏头痛。
下述实施例详细叙述式(Ⅰ)化合物的制备方法，以下说明是关于中间体(说明1～3和11是含有X1-(CH2)x-X2的中间体，说明4～9和10是含有支链Z的中间体，说明12以后是含有哌啶基的中间体，从其中Z为子式(a)的相应化合物和从相应的吡啶基衍生物制备。
实施例R1R2R3X1/X2Y ZE1 NH2Cl H O-(CH2)2-O O (i)E2 NH2H H O-(CH2)2-O O (i)E3 H Br H O-(CH2)2-O O (i)E4 H H H O-(CH2)2-O O (i)E5 H Cl H O-(CH2)2-O O (i)E6 NH2Cl Cl O-(CH2)2-O O (i)E7 NH2I H O-(CH2)2-O O (ii)E8 NH2Cl H O-(CH2)2-O O (v)axE9 NH2Cl H O-(CH2)2-O O (v)eqE10 NH2Cl H O-(CH2)2-O O (ii)E11 H Cl H O-(CH2)2-O O (vi)eqE12 NH2Cl H O-(CH2)2-O O (vi)eqE13 NH2Cl H O-(CH2)2-O NH epmE14 NH2Cl H O-(CH2)2-O NH (i)E15 NH2Cl H O-(CH2)2-O NH (ii)E16 NH2Cl H O-(CH2)2-O O pmE17 H H H O-(CH2)2-O ox ppE18 H H H O-CH2-O O (i)E19 H Cl H O-CH2CONH O (i)E20 H Cl H O-CH2CONCH3O (i)E21 H Cl H O-(CH2)2NH O (i)epm＝1-乙基-4-哌啶基，pm＝4-哌啶基甲基ox＝其中CO-Y由1，2，4-噁二唑取代，pp＝3-(哌啶子基)丙基实施例(续)X1/X2＝O-(CH2)2-O;Y＝OR1R2R3ZE22 NH2Cl H 1-甲基-4-哌啶基甲基E23 NH2Cl H 1-乙基-4-哌啶基甲基E24 NH2Cl H 1-丙基-4-哌啶基甲基E25 NH2Cl H 1-异丁基-4-哌啶基甲基E26 NH2Cl H 1-环丙基甲基-4-哌啶基甲基E27 NH2Cl H 1-戊基-4-哌啶基甲基E28 NH2Cl H 2-甲基丁基-4-哌啶基甲基E29 NH2Cl H 2-甲氧基乙基-4-哌啶基甲基E30 NH2Cl H 1-苄基-4-哌啶基甲基E31 NH2Cl H 2-环已基乙基-4-哌啶基甲基E32 NH2Cl H 1-已基-4-哌啶基甲基E33 NH2Cl H 1-庚基-4-哌啶基甲基E34 NH2Cl H 1-辛基-4-哌啶基甲基E35 NH2Cl H 1-壬基-4-哌啶基甲基E36 NH2Cl H 1-癸基-4-哌啶基甲基E37 NH2Cl H 1-十一烷基-4-哌啶基甲基E38 NH2Cl H 1-十二烷基-4-哌啶基甲基E39 NH2Cl H 1-(4-氟苄基)-4-哌啶基甲基E40 NH2Cl H 1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基甲基E41 NH2Cl H 1-(4-甲基苄基)-4-哌啶基甲基E42 NH2Cl H 1-苯乙基-4-哌啶基甲基实施例(续)[X1/X2＝O-(CH2)2-O;Y＝NH]R1R2R3ZE43 NH2Cl H 1-戊基-4-哌啶基甲基E44 NH2Cl H 1-环已基乙基-4-哌啶基甲基E45 NH2Cl H 1-异丁基-4-哌啶基甲基E46 NH2Cl H 1-(2-甲基丁基)-4-哌啶基甲基E47 NH2Cl H 4-哌啶基甲基E48 NH2Cl H 1-甲基-4-哌啶基甲基E49 NH2Cl H 1-丙基-4-哌啶基甲基E50 NH2Cl H 1-苄基-4-哌啶基甲基[X1/X2=O-(CH2)2-O; Y=O]R1R2R3ZE51 NH2Cl H 1-丁基-1-甲基-4-哌啶基甲基碘E52 NH2I H 1-丁基-4-哌啶基甲基甲基E53 Cl H H 1-丁基-4-哌啶基甲基E54 H Br Br 1-丁基-4-哌啶基甲基实施例18-氨基-7-氯-(1-丁基-4-哌啶基)-甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E1)将8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸(从相应的7-H酸1通过其被保护形式的氯化作用而制得)(720毫克)溶于乙腈(10ml)中。然后加入双羰基二咪唑(500毫克)，反应混合物搅拌2小时。在真空下除去溶剂并将残余物干燥。于0℃向正丁基锂溶液(1.88ml，1.6M己烷溶液)中滴加1-丁基-4-哌啶甲醇(510毫克)的无水THF(20ml)溶液，并将该溶液搅拌15分钟，从上面得到的咪唑烷重新溶于无水THF(25ml)中，并将该溶液滴加到烃氧基锂的无水THF溶液中。反应混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂后残余物在EtOAc和H2O之间进行分配，并分出EtOAc层。该溶液用水洗涤数次并干燥(MgSO4)。蒸除溶剂得到黄色胶状物，该胶状物经SiO2柱层析纯化，用95%CHCl3，5%MeOH为洗脱剂。分离产物，为盐酸盐，m.p.243～244℃。
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，4.48(bs，2H)，4.26-4.38(m，4H)，4.08(d，2H)，2.93-3.05(bd，2H)，2.30-2.40(m，2H)，1.20-2.05(m，11H)，0.90(t，3H).
实施例2～12按类似方法制备下列化合物8-氨基-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E2)1H NMR 250 MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.39(d，1H)6.24(d，1H)4.3-4.42(m，4H)4.05-4.16(4H)2.9-3.1(bd，2H)2.3-2.4(m，2H)1.2-2.05(m，11H)0.90(t，3H)7-溴-5-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E3)m.p.205～206℃(盐酸盐)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.5(d，1H)7.12(d，1H)，4.3-4.42(m，4H)4.12(d，2H)2.9-3.05(bd，2H)2.3-2.4(m，2H)1.22-2.05(m，11H)0.92(t，3H)(1-丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E4)m.p.144-146℃(盐酸盐)
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.38(dd，1H)7.0(dd，1H)6.82(t，1H)4.28-4.4(m，4H)4.12(d，2H)2.9-3.05(bd，2H)2.3-2.4(m，2H)1.22-2.05(m，11H)0.92(t，3H)7-氯-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E5)m.p.185～186℃(盐酸盐)1H NMR 250 MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.37(d，1H)，7.02(d，1H)，4.25-4.40(m，4H)，4.14(d，2H)，2.98(bd，2H)，2.28-2.38(m，2H)，1.24-2.00(m，11H)，0.92(t，3H)8-氨基-6，7-二氯-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E6)m.p.168～169℃(盐酸盐)1H NMR 250 MHz(CDCl3)(游离碱)δ4.39(s，2H)，4.28-4.37(m，4H)，4.15(d，2H)，2.9-3.05(bd，2H)，2.3-2.4(m，2H)，1.22-1.98(m，11H)，0.92(t，3H)8-氨基-7-碘-(1-环己基甲基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E7)1H NMR 250 MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.79(s，1H)，4.50-4.59(d，2H)，4.28-4.37(m，4H)，4.15(d，2H)，2.90-3.06(bd，2H)，0.80-2.30(m，20H)8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-(ax-3-八氯喹嗪基)甲基羧酸酯(E8)
m.p.139～140℃1H NMR 250 MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.42(s，1H)，4.19-4.5(m，8H)2.72(dd，1H)，2.60(bd，1H)，1.10-2.11(m，14H)8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷(eq-3-八氢喹嗪基)甲基羧酸酯(E9)1H NMR 250MHz(CDCl3)(δ7.49(s，1H)，4.48(bs，2H)，4.28-4.38(m，4H)，3.95-4.15(m，2H)，3.0(bd，1H)，2.83(bd，1H)，1.01-2.20(m，14H)8-氨基-7-氯-(1-环己基甲基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E10)m.p.185～186℃(盐酸盐)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，4.48(bs，2H)，4.30-4.38(m，4H)，4.08(d，2H)，2.82-2.91(bd，2H)，2.10(d，2H)，0.80-1.95(m，18H)eq-八氢喹嗪-2-基甲基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E11)m.p.191～192℃(盐酸盐)1H NMR(d6DMSO)(盐酸盐)δ7.24(d，1H)，7.20(d，1H)，4.28-4.36(m，4H)，4.11(d，2H)，3.25-3.36(m，2H)，2.76-3.11(m，1H)，2.01-2.13(m，1H)，1.36-1.92(m，10H)eq-八氢喹嗪-2-基甲基-8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E12)m.p.173～175℃
1H NMR 250 MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.48(s，1H)，4.45(brs，2H)，4.28-4.40(m，4H)，4.07(d，2H)，2.76-2.94(m，2H)，1.00-2.15(m，14H)实施例138-氨基-7-氯-1(1-乙基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-甲酰胺(E13)将8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸(见实施例1)(500毫克，0.0022摩尔)的乙腈(30ml)溶液用双羰基二咪唑(356毫克，0.0022摩尔)处理。混合物于室温搅拌2小时。
加入1-乙基-4-氨甲基哌啶(312毫克，0.0022摩尔)的乙腈(25ml)溶液，反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残余物在EtOAc和H2O之间进行分配。分出EtOAc层，用H2O洗涤数次、干燥(MgSO4)并浓缩，得到橙色胶状物，该胶状物经SiO2柱层析纯化，用增加甲醇比例的氯仿为洗脱剂。分离产物，为淡色胶状物。
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.69(s，1H)，7.50(bt，1H)，4.29-4.39(m，6H)，3.25(t，2H)，2.94(bd，2H)，2.38(dd，2H)1.20-1.95(m，7H)，1.01(t，3H)实施例14和15按实施例13所述的方法制备以下化合物。
8-氨基-7氯-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-甲酰胺(E14)m.p.75～76℃
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.73(s，1H)，7.58(bt，1H)，4.30-4.45(m，6H)，3.30(t，2H)，3.0-3.1(bd，2H)，2.39-2.48(m，2H)，2.0-2.14(bt，2H)，1.20-1.82(m，9H)，0.92(t，3H)8-氨基-7-氯-(1-环己基甲基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-甲酰胺(E15)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.72(s，1H)，7.55(bt，1H)，4.30-4.41(m，6H)，3.3(t，2H)，2.82-2.95(bd，2H)，2.10(d，2H)，0.78-1.9(m，18H)实施例168-氨基-7-氯-(4-哌啶基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯盐酸盐(E16)a)在搅拌下向8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸(1.10克)的乙腈溶液中加入双羰基二咪唑(0.77克)。反应混合物于室温搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂，得到粗制的8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-咪唑烷。
b)于0℃在氮气流下向N-叔丁氧基羰基-4-羟甲基哌啶(0.25克)的无水THF(10ml)溶液中加入甲基锂的乙醚溶液(1.5M;0.78ml)。在室温下连续搅拌10分钟。向反应混合物中加入8氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-咪唑烷(0.33克)的THF(10ml)溶液，并继续搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃并将水加入。在减压下除去溶剂，残余物在氯仿和水之间进行分配。有机相用水洗涤(3x)、经干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。通过硅胶快速层析，用氯仿和乙醇作洗脱剂，得到标题化合物(0.26克)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.47(s，1H)，4.49(s，2H)，4.08-4.22(m，4H)，2.64-2.80(m，2H)，1.84-2.01(m，1H)，1.70-1.83(m，2H)，1.46(s，9H)，1.18-1.38(m，2H)c)将氯化氢(克)以气泡状通入冷却的8-氨基-7-氯-(N-叔丁氧基羰基-4-哌啶甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(0.26克)的二噁烷(50ml)溶液，持续25分钟。在真空下浓缩溶剂，残余物与Et2O一起研磨，得到纯的标题化合物(0.12克)。
m.p.249～251℃1H NMR 250MHz(DMSO)δ8.99-9.10(m，1H)，8.59-8.78(m，1H)，7.29(s，1H)，5.73(s，2H)，4.25-4.34(s，4H)，4.03(d，2H)，3.20-3.42(m，2H)，2.75-2.97(m，2H)，1.76-2.06(m，3H)，1.48-1.57(m，2H)实施例175-〔3-(哌啶子基)丙基〕-3-〔苯并-1，4-二噁烷-5-基〕-1，2，4-噁二唑(E17)在搅拌下将1，4-苯并二噁烷-5-甲酰胺肟(D3)(0.300克，1.55毫摩尔)溶于无水THF(10ml)中，在氮气下用研细的4A分子筛(1克)处理。30分钟后加入氢化钠(80%矿物油分散剂)(0.051克，1.71毫摩尔)。随后混合物加热回流。30分钟后使混合物短时间冷却，并加入4-(哌啶子基)丁酸乙酯(0.340克，1.71毫摩尔)。将反应混合物加热再回流2.5小时，然后将其冷却。过滤反应混合物。滤饼用THF(2x)洗涤。滤液在减压下蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用戊烷EtOAc 1∶1～＞2∶3洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油状物，将其转变成盐酸盐，m.p.175～176℃。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ12.20-12.5(s br，1H)，7.52(dd，1H)，，6.90-7.08(m，2H)，4.45(m，2H)，4.35(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，2.97-3.20(m，4H)，2.47-2.80(m，4H)，2.15-2.45(m，2H)，1.74-2.00(m，3H)，1.30-1.54(m，1H)实施例18(1-丁基-4-哌啶基)甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸酯盐酸盐(E18)按实施例1所述的方法，将1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸(D11)(705毫克)转变成标题化合物(393毫克，29%)，m.p.168～169℃1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.4(d，1H)，6.98(d，1H)，6.86(t，1H)，6.10(s，2H)，4.20(d，2H)，3.04(brd，2H)，2.45-2.3(m，2H)，2.1-1.2(m，11H)，0.94(t，3H).
实施例19～21实施例19～21的母体酸已在EP-A-407137和313393(Yoshitomi)中叙述。
(1-丁基-4哌啶基)甲基-6-氯-3，4-二氢-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸酯(E19)m.p.245～247℃(盐酸盐)1H NMR 250MHz，(CD3SOCD3)(盐酸盐)δ11.17(s，1H)，10.34-10.10(s，1H)，7.41(d，1H)，7.21(d，1H)，4.80(s，2H)，4.22(d，2H)，3.57(m，2H)，3.20-2.85(m，4H)，2.12-1.95(m，3H)，1.90-1.60(m，4H)，1.40(m，2H)，1.00(t，3H)
(1-丁基-4-哌啶基)甲基-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸酯(E20)m.p.87～88℃1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.10(d，2H)，4.18(d，2H)，3.38(s，3H)，3.00(d，2H)，2.33(t，2H)，1.97(t，2H)，1.78(m，3H)，1.54-1.25(m，6H)，0.92(t，3H)(1-丁基-4-哌啶基)甲基-6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-8-羧酸酯(E21)m.p.177～178℃(盐酸盐)1H NMR 250MHz，(CD3SOCD3)(盐酸盐)δ10.28(s，1H)，6.85(m，2H)，6.58(s，1H)，4.23(t，2H)，4.15(d，1H)，3.67(d，2H)，3.45(m，3H)，3.10-2.90(m，3H)，2.15-1.92(m，3H)，1.88-1.60(m，4H)，1.40(m，2H)，1.00(t，3H)实施例228-氨基-7-氯-5-(1-甲基-4-哌啶基甲基)-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E22)向8-氨基-7-氯-5-(1H-4-哌啶基甲基)-1，4-苯并二噁烷羧酸酯(E15)(100毫克)和三乙胺(70μl)的丙酮(15ml)溶液中加入碘甲烷(20μl)。反应混合物于室温搅拌64小时。在减压下浓缩溶剂，残余物在氯仿和水之间进行分配。有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。通过硅胶层析纯化，用氯仿和乙醇作为洗脱剂，得到纯的产物。用含氯化氢的醚溶液处理，得到标题化合物(40毫克)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，4.53(bs，2H)，4.31-4.44(m，4H)，4.19(d，2H)，3.49(d，2H)，2.69-2.85(m，5H)，1.97-2.15(m，5H)实施例23～43按实施例22所述的方法，从实施例16化合物制得以下化合物;
8-氨基-7-氯-5-(1-乙基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E23)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.47(s，1H)，4.53(bs，2H)，4.29-4.46(m，4H)，4.17(d，2H)，3.44(d，2H)，2.95(q，2H)，2.51-2.69(m，2H)，1.90-2.12(m，5H)，1.40(t，3H)8-氨基-7-氯-5-(1-丙基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E24)1H NMR 250MHz(CD3OD)δ7.44(s，1H)，4.27-4.38(m，4H)，4.16(d，2H)，3.64(d，2H)，2.94-3.13(m，4H)，2.03-2.17(m，3H)，1.59-1.88(m，4H)，1.03(t，3H)8-氨基-7-氯-5-(1-异丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酸酯盐酸盐(E25)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.50(s，1H)，4.48(bs，2H)，4.31-4.39(m，4H)，4.09(d，2H)，2.89(d，2H)，2.08(d，2H)，1.69-1.95(m，6H)，1.31-1.49(m，2H)，0.91(d，6H)8-氨基-7-氯-5-(1-环丙基甲基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E26)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，4.52(bs，2H)，4.29-4.45(m，4H)，4.14(d，2H)，3.39(d，2H)，2.58(d，2H)，2.29-2.48(m，2H)，1.69-2.00(m，5H)，1.04-1.18(m，1H)，0.54(d，2H)，0.27(d，2H)8-氨基-7-氯-5-(1-戊基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E27)1H NMR 250MHz(CD3OD)δ7.43(s，1H)，4.31-4.41(m，4H)，4.17(d，2H)，3.65(d，2H)，2.95-3.17(m，4H)，2.01-2.18(m，3H)，1.61-1.86(m，4H)，1.29-1.49(m，4H)，0.95(t，3H)8-氨基-7-氯-5-(2-甲基丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E28)1H NMR 250MHz(CD3OD)δ7.43(s，1H)，4.28-4.43(m，4H)，4.18(d，2H)，3.65(d，2H)，2.95-3.19(m，4H)，2.02-2.19(m，3H)，1.59-1.78(m，5H)，0.97(d，6H)8-氨基-7-氯-5-(2-甲氧基乙基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E29)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，4.49(bs，2H)，4.30-4.42(m，4H)，4.11(d，2H)，3.52(t，2H)，3.35(s，3H)，3.01(d，2H)，2.60(t，2H)，2.03(t，2H)，1.73-1.84(m，3H)，1.38-1.57(m，2H)8-氨基-7-氯-5-(1-苄基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E30)
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，7.22-7.40(m，5H)，4.49(bs，2H)，4.28-4.52(m，4H)，4.10(d，2H)，3.50(s，2H)，2.94(d，2H)，2.00(t，2H)，1.70-1.85(m，3H)，1.33-1.51(m，2H)8-氨基-7-氯-5-(2-环己乙基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E31)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，4.47(bs，2H)，4.29-4.41(m，4H)，4.10(d，2H)，3.01(d，2H)，2.33-2.44(m，2H)，1.99(t，2H)，1.35-1.87(m，12H)，1.10-1.31(m，4H)，0.83-1.01(m，2H)8-氨基-7-氯-5-(1-己基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E32)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.47(s，1H)，4.48(bs，2H)，4.32-4.42(m，4H)，4.15(d，2H)，3.09-3.24(m，2H)，2.46-2.59(m，2H)，2.09-2.28(m，2H)，1.79-1.91(m，3H)，1.55-1.73(m，4H)，1.25-1.37(m，6H)，0.84-0.92(m，3H)8-氨基-7-氯-5-(1-庚基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E33)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.48(s，1H)，4.46(bs，2H)，4.30-4.39(m，4H)，4.12(d，2H)，3.11(d，2H)，2.47(t，2H)，2.04(t，2H)，1.79-1.90(m，3H)，1.52-1.69(m，4H)，1.29-1.45(m，8H)，0.83-0.91(m，3H)8-氨基-7-氯-5-(1-辛基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E34)
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.50(s，1H)，4.46(m，2H)，4.31-4.39(m，4H)，4.12(d，2H)，3.04-3.13(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，1.77-1.88(m，3H)，1.51-1.65(m，4H)，1.24-1.32(m，10H)，0.85-0.91(m，3H)8-氨基-7-氯-5-(1-壬基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E35)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.47(s，1H)，4.51(bs，2H)，4.31-4.40(m，4H)，4.14(d，2H)，3.22(d，2H)，2.59(t，2H)，2.31(t，2H)，1.62-1.94(m，7H)，1.21-1.35(m，12H)，0.85-0.93(m，3H)8-氨基-7-氯-5-(1-癸基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E36)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.41(s，1H)，4.44(bs，2H)，4.24-4.32(m，4H)，4.08(d，2H)，3.15(d，2H)，2.48-2.57(m，2H)，2.24(d，2H)，1.57-1.88(m，7H)，1.13-1.28(m，14H)，0.79-0.84(m，3H)8-氨基-7-氯-5-(1-十一烷基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E37)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，4.50(bs，2H)，4.32-4.41(m，4H)，4.15(d，2H)，3.19(d，2H)，2.50-2.58(m，2H)，2.17-2.29(m，2H)，1.80-1.92(m，3H)，1.60-1.78(m，4H)，1.21-1.35(m，16H)，0.88-0.92(m，3H)
8-氨基-7-氯-5-(1-十二烷基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E38)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.49(s，1H)，4.49(bs，2H)，4.33-4.41(m，4H)，4.14(d，2H)，3.18(d，2H)，2.49-2.57(m，3H)，2.22(t，2H)，1.80-1.94(m，3H)，1.57-1.76(m，4H)，1.22-1.33(m，18H)，0.85-0.91(m，3H)8-氨基-7-氯-5-(1-(4-氟苄基)-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E39)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.48(s，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.01(t，2H)，4.49(bs，2H)，4.30-4.39(m，4H)，4.11(d，2H)，3.53(s，2H)，2.94(d，2H)，2.04(t，2H)，1.72-1.84(m，3H)，1.39-1.52(m，2H)8-氨基-7-氯-5-(1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E40)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.48(s，1H)，7.22(d，2H)，6.85(d，2H)，4.49(bs，2H)，4.29-4.36(m，4H)，4.09(d，2H)，3.78(s，3H)，3.47(s，2H)，2.91(d，2H)，1.96(t，2H)，1.70-1.80(m，3H)，1.29-1.47(m，2H)8-氨基-7-氯-5-(1-(4-甲氧苄基)-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E41)
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.48(s，1H)，7.22(d，2H)，7.12(d，2H)，4.45(bs，2H)，4.30-4.38(m，4H)，4.10(d，2H)，3.47(s，2H)，2.92(d，2H)，2.33(s，3H)，2.00(t，2H)，1.70-1.81(m，3H)，1.32-1.50(m，2H)8-氨基-7-氯-5-(1-苯乙基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷羧酸酯盐酸盐(E42)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.50(s，1H)，7.15-7.34(m，5H)，4.49(bs，2H)，4.28-4.41(m，4H)，4.13(d，2H)，3.07(d，2H)，2.79-2.89(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.07(t，2H)，1.71-1.90(m，3H)，1.38-1.54(m，2H)实施例438-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-戊基-4-哌啶基)甲基甲酰胺盐酸盐(E43)8-乙酰氨基-7-氯苯并二噁烷-5-(1-戊基-4哌啶基)甲基甲酰胺(D13)(60毫克)的乙醇(10ml)溶液用10%NaOH水溶液(110μl)处理。所得的混合物加热回流5小时。在真空下除去溶剂，残余物在水和氯仿之间进行分配。有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩，得到油状物。用含氯化氢的乙醚溶液处理，得到纯的标题化合物(39毫克)。
1H NMR 250MHz(游离碱)δ7.70(s，1H)，7.42-7.53(m，1H)，4.24-4.49(m，6H)，3.27(t，2H)，2.88(d，2H)，2.18-2.28(m，2H)，1.84(t，2H)，1.13-1.71(m，11H)，0.83(t，3H)实例44～46按实施例43所述的方法制备以下化合物
8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-环己基乙基-4-哌啶基)甲基甲酰胺盐酸盐(E44)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.69(s，1H)，7.42-7.53(m，1H)，4.22-4.38(m，6H)，3.24(t，2H)，2.85(d，2H)，2.18-2.31(m，2H)，1.81(t，2H)，0.95-1.72(m，16H)，0.70-0.93(m，2H)8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-异丁基-4-哌啶基)甲基甲酰胺盐酸盐(E45)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.78(s，1H)，7.49-7.59(m，1H)，4.32-4.45(m，6H)，3.34(t，2H)，2.88(d，2H)，2.07(d，2H)，1.52-1.91(m，6H)，1.23-1.40(m，2H)，0.89(d，6H).
8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-(2-甲基丁基)-4-哌啶基)甲基甲酰胺盐酸盐(E46)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.70(s，1H)，7.44-7.53(m，1H)，4.24-4.37(6H)，3.28(t，2H)，2.87(d，2H)，2.19-2.29(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，1.42-1.71(m，4H)，1.15-1.37(m，4H)，0.83(d，6H).
实施例478-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(4-哌啶基)甲基甲酰胺盐酸盐(E47)8-乙酰氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(4-哌啶基)甲基甲酰胺(D12)(1.65克)的乙醇(50ml)溶液用10%氢氧化钠水溶液(4.5ml)处理，所得的混合物加热回流过夜。在真空下除去溶剂，残余物用K2CO3饱和并用氯仿萃取。有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和减压蒸发，得到8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(4-哌啶基)甲基甲酰胺(0.89克)。用含氯化氢的乙醚溶液处理，得到标题化合物。
1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.74(s，1H)，6.48-7.54(m，1H)，4.26-4.48(m，6H)，3.32(t，2H)，3.09(d，2H)，2.59(dt，2H)，2.03(bs，1H)，1.62-1.81(m，3H)，1.08-1.28(m，2H)实施例48～50按说明13所述的方法制备以下化合物8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-甲基-4-哌啶基)甲基甲酰胺盐酸盐(E48)1H NMR 250MHz(CD3OD)(游离碱)δ8.15-8.25(m，1H)，7.45(s，1H)，4.31-4.48(m，4H)，3.51(d，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.0(t，2H)，2.84(s，3H)，1.88-2.09(m，3H)，1.42-1.63(m，2H)8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-正丙基-4-哌啶基)甲基甲酰胺盐酸盐(E49)1H NMR 250MHz(CD3OD)(δ7.53(s，1H)，4.38-4.54(m，4H)，3.57(d，2H)，3.27-3.41(m，2H)，2.83-3.15(m，4H)，1.54-2.12(m，7H)，1.03(t，3H)8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-苄基-4-哌啶基)甲基甲酰胺盐酸盐(E50)1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.48-7.60(m，1H)，7.17-7.38(m，5H)，4.28-4.46(m，6H)，3.49(s，2H)，3.31(t，2H)，2.91(d，2H)，1.98(t，2H)，1.52-1.78(m，3H)，1.23-1.42(m，2H).
实施例518-氨基-7-氯-(1-丁基-1-甲基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯碘化物(E51)将8-氨基-7-氯-1(1-丁基-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯盐酸盐(E1)(75毫克)转变成游离碱，然后溶于丙酮(10ml)中。加入碘甲烷(20μl)，混合物加热回流3小时。在真空下除去溶剂，将残余物干燥得到淡黄色固体(70毫克)。产物以两个异构体形式存在。
1H NMR 250MHz(DMSO)δ7.28(s，1H)，5.72(bs，2H)，4.28(bs，4H)，4.08(d，2H)，3.38-3.5(m，2H)，3.2-3.37(m，4H)，3.00(s，3H)，1.20-2.05(m，9H)，0.92(t，3H).
实施例528-氨基-7-碘-1，4-苯并二噁烷-5-(1-丁基-4-哌啶基)甲基羧酸酯盐酸盐(E52)按实施例1所述的方法，从8-氨基-7-碘-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸(D1)制备标题化合物。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.81(s，1H)，4.53(bs，2H)，4.29-4.40(m，4H)，4.09(d，2H)，2.91-3.08(m，2H)，2.28-2.44(m，2H)，1.89-2.08(m，2H)，1.69-1.88(m，3H)，1.23-1.60(6H)，0.93(t，3H).
实施例53(1-丁基-4-哌啶基)甲基-8-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E53)按实施例1所述的方法，从8-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸1制备标题化合物 mp 153-154℃(盐酸盐)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.38(d，1H)，6.96(d，1H)，4.41(s，4H)，4.13(d，2H)，2.98(d，2H)，2.32(t，2H)，1.93(t，2H)，1.84-1.65(m，3H)，1.54-1.20(m，6H)，0.92(t，3H)实施例54(1-丁基-4-哌啶基)甲基-6，7-二溴-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(E54)按实施例1所述的方法，从6，7-二溴-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸制备标题化合物。mp175-177℃(盐酸盐)1H NMR 250MHz(CDCl3)(游离碱)δ7.20(s，1H)，4.30(s，4H)，4.20(d，2H)，3.02(d，2H)，2.38(t，2H)，2.00(t，2H)，1.87-1.65(m，3H)，1.55-1.28(m，6H)，0.94(t，3H)说明(中间体的制备)说明1(实施例7的中间体)8-氨基-7-碘-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸将8-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酯(500毫克，0.0025摩尔)的AcOH(50ml)溶液用一氯化碘(0.423克，0.0026摩尔)的AcOH(10ml)溶液处理。反应混合物于室温搅拌2天。在真空下除去溶剂，残余物用H2O处理。过滤收集并用水洗涤，得到红色固体。得0.60克。
1H NMR(250MHz)DMSOδ7.69(s，1H)，5-5.5(b，1H)，4.3(s，6H)
说明2(实例6的中间体)8-氨基-6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸将8-乙酰氨基-1，4-苯并二恶烷-5-羧酸1(6.14克，0.029毫摩尔)悬浮于AcOH(200ml)中，并加入Cl2的AcOH(52ml，9.6克Cl2在100ml AcOH中的溶液)。反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残余物与水一起研磨。过滤收集析出的沉淀，并用水洗涤，干燥后得到6.20克产物。
1H NMR(250MHz)DMSOδ12.4-12.5(b，1H)，9.3(bs，1H)，4.35(s，4H)，2.07(s，3H)说明3(实例17的中间体)1，4-苯并二噁烷-5-甲酰胺肟在搅拌下将金属钠(0.720克，0.031摩尔)溶于甲醇(8ml)中。然后向其中滴加盐酸羟胺(2.18克，0.031摩尔)的甲醇(40ml)溶液。混合物于室温下搅拌0.5小时。过滤反应混合物，滤饼用MeOH洗涤。滤液用1，4-苯并二噁烷-5-腈2(2.52克，0.016摩尔)处理。搅拌反应混合物并加热回流。12小时后将反应混合物冷却，在减压下蒸发，得到棕色含油固体。该残余物在甲醇中重结晶，得到标题化合物，为乳白色结晶(2.57克)，m.p.146～148℃。
1H NMR(250MHz)DMSOδ9.42(s，1H)，6.75-6.96(m，3H)，5.62(s，2H)，4.25(s，4H)说明4(Z为子式(ⅰ)，Y＝0)1-丁基-4-哌啶甲醇将4-哌啶甲酸乙酯(31.4克，0.2摩尔)、K2CO3(54克，0.4摩尔)和正丁基溴(27.4克，0.2摩尔)在EtOH(400ml)中的混合物搅拌回流3小时。使反应混合物冷却、通过硅藻土过滤并浓缩滤液，得到淡黄色油状物。将其溶于无水Et2O(200ml)中，并滴入LiAlH4(20克，0.26摩尔)的无水Et2O混悬液中。反应混合物于室温下搅拌过夜，随后置于冰浴上冷却。依次小心地加入水(200ml)、20%NaOH水溶液(200ml)和水(60ml)。混合物于室温搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩，得到无色油状物(25.0克)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ3.48(d，2H)，2.93-2.99(bd，2H)，1.18-2.4(m，14H)，0.9(t，3H)说明5(Z为子式(ⅱ)，Y＝0)1-环己基甲基-4-哌啶甲醇按说明4所述的方法，从4-哌啶甲酸乙酯和环己基甲基溴制备该化合物。
1H NMR 250MHz，(CDCl3)δ3.48(d，2H)，2.84-2.94(bd，2H)，0.78-2.4(m，21Hinc.d，2H)说明6(Z为子式(ⅱ)，Y＝NH)4-氨甲基-1-环己基甲基哌啶将4-哌啶甲酰胺(7克，0.055摩尔)的EtOH(150ml)溶液用K2CO3(13.8克，0.1摩尔)和环己基甲基溴(12.4克，0.07摩尔)处理，反应混合物加热回流过夜。将该混合物冷却，通过硅藻土过滤除去固体，滤液在真空下浓缩，得到粉红色固体(7.3克)。将该酰胺悬浮于无水THF(30ml)中，回流悬浮液。向其中滴加BH3·Me2S(4.8ml)，15分钟内滴加完毕，然后混合物再加热回流1小时。用回流比蒸馏头(refluxratio head)从混合物中除去Me2S。连续加热过夜，然后冷却反应混合物。加入5N HCl(6ml)，混合物加热回流过夜。将溶液冷却，用04% NaOH水溶液碱化，并用氯仿萃取。经干燥和蒸发溶剂得到无色油状物。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ2.8-2.91(bd，2H)，2.55(d，2H)，2.09(d，2H)，0.75-1.9(m，20H)说明7(Z为子式(ⅰ)，Y＝NH)4-氨甲基-1-丁基哌啶按说明6所述的方法，从4-哌啶甲酰胺和丁基溴制备标题化合物。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ2.88-3.0(bd，2H)，2.56(d，2H)，1.18-1.95(m，15H)，0.92(t，3H)说明8(Z为epm，Y＝NH)4-氨甲基-1-乙基哌啶按说明6所述的方法，从4-哌啶甲酰胺和乙基碘制备标题化合物。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ2.9-3.0(bd，2H)，2.56(d，2H)，2.48(dd，2H)，1.1-1.95(m，9H)，1.05(t，3H)说明9(Z为pm，Y＝0)N-叔丁氧基羰基-4-羟甲基哌啶在0℃、氮气和搅拌下，向LiAlH4(14.48克)的Et2O(200ml)浆状液中滴加4-哌啶甲酸乙酯(19.3ml)的Et2O(100ml)溶液。于室温连续搅拌过夜。冷却混合物，依次加入H2O(14.5ml)、10%NaOH水溶液(21.8ml)和H2O(36.2ml)。混合物于室温搅拌1小时。通过硅藻土滤除沉淀，在减压下浓缩滤液，得到粗制的4-羟基甲哌啶(4.71克)。向4-羟甲基哌啶(4.71克)的50%THF水溶液中加入焦碳酸二叔丁基酯(9.83克)。将固体K2CO3加到反应混合物中以保持pH9，该混合物于室温搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂，残余物在Et2O和H2O之间进行分配。水相用Et2O萃取，合并的有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(6.12克)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ4.08-4.2(bd，2H)，3.45-3.52(bt，2H)，2.6-2.78(m，2H)，1.58-1.9(m，4H)，1.46(s，9H)，1.03-1.22(m，2H)说明10eq-2-羟甲基-八氢喹嗪按N.J.Leonard等，J.Org.Chem.，1957，22，1445所述的方法制备。
eq-3-羟甲基八氢喹嗪按H.Lewis和C.Shoppee J.Chem.Soc.，1956，313所述的方法制备。
说明11(实例18的中间体)a)1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸乙酯按J.H.Clark等人，Tetrahedron Letters No.38，3361，1976，所述的方法，将2，3-二羟基苯甲酸乙酯(4.5克)转变为标题化合物(2.21克，46%)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.42(d，1H)，6.98(d，1H)，6.86(t，1H)，6.11(s，2H)，4.40(q，2H)，1.40(t，3H).
b)1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸将1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸乙酯(D13))(1克)在水(5ml)和乙醇(8ml)中的溶液用10%氢氧化钠溶液(3.1ml)处理，并加热回流30分钟。冷却后反应混合物用稀盐酸酸化，过滤出沉淀并用水洗涤，得到标题化合物(D11b))(0.71克，84%)。
1H NMR 250MHz(d6-DMSO)δ13.01(brs，1H)，7.29(d，1H)，7.13(d，1H)，6.90(t，1H)，6.13(s，2H).
说明12(实例47的中间体)a)8-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-(4-吡啶基)甲基甲酰胺将8-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸(2.5克)悬浮于乙腈(100ml)中，并加入N，N′-羰基二咪唑(1.7克)。在氮气下将反应混合物温和加热同时搅拌1小时。混合物冷却至室温，并在真空下浓缩溶剂。该油状物通过硅胶床过滤，并用氯仿和乙醇作为洗脱剂。将油状物溶于二氯甲烷(100ml)中，并用4-(氨甲基)吡啶(1.17ml)处理。所得的混合物加热回流过夜。溶液冷却至室温，在真空下除去溶剂。残余物经硅胶层析，用乙醇/氯仿洗脱，得到纯的标题化合物，为固体(1.47克)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ8.58(d，2H)，8.10(d，1H)，7.92-8.00(m，1H)，7.82(d，1H)，7.69(bs，1H)，7.28(d，2H)，4.68(d，2H)，4.39-4.47(m，4H)，2.24(s，3H)b)8-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-(4-哌啶基)甲基甲酰胺将8-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-(4-吡啶基)甲基甲酰胺(3.0克)的乙酸(200ml)溶液于50磅/英寸2压力在氧化铂(ⅳ)存在下进行氢化。4小时后通过硅藻土滤除催化剂滤液在真空下浓缩。残余物溶于水中，用K2CO3碱化并萃取到氯仿中。有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩，得到标题化合物(2.85克)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ8.03(d，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，4.35(m，4H)，3.24(t，2H)，3.10(d，2H)，2.59(t，2H)，2.12(s，3H)，2.09(bs，1H)，1.68-1.80(m，3H)，1.11-1.29(m，2H).
c)8-乙酰氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(4-哌啶基)甲基甲酰胺将8-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-(4-哌啶基)甲基甲酰胺(2.56克)的乙酸(100ml)溶液用氯(0.55克)的乙酸(18ml)溶液处理。反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为胶状物(D12)。
1H NMR 250MHz(CD3OD)δ7.47(s，1H)，4.29-4.46(m，4H)，3.29-3.49(m，4H)，3.01(t，2H)，2.12-2.21(m，3H)，1.99(s，3H)，1.43-1.62(m，2H)说明13(实例43的中间体)8-乙酰氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-戊基-4-哌啶基)甲基甲酰胺向8-乙酰氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(4-哌啶基甲基)甲酰胺(D12)(150毫克)的丙酮(15ml)溶液中加入碳酸钾(100毫克)和1-溴戊烷(60μl)。所得的混合物于室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残余物经硅胶层析，用氯仿和乙醇作为洗脱剂，得到纯的产物(D13)(60毫克)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.72-7.79(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.21-7.34(m，1H)，4.32-4.50(m，4H)，3.45(t，2H)，3.03(d，2H)，2.43-2.55(t，2H)，2.15-2.29(m，3H)，2.01(t，2H)，1.21-1.82(m，11H)，0.91(t，3H)
说明14～16(实例44～46的中间体)按说明13所述的方法制备以下化合物8-乙酰氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-环己基乙基-4-哌啶基)甲基甲酰胺(D14)1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.47-7.55(m，2H)，4.30-4.47(m，4H)，3.46(t，2H)，3.01(d，2H)，2.34-2.45(m，2H)，2.21(bs，3H)，1.99(t，2H)，1.57-1.82(m，8H)，1.09-1.49(m，8H)，0.83-1.00(m，2H)8-乙酰氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-异丁基-4-哌啶基)甲基甲酰胺(D15)1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.22-7.32(m，1H)，4.32-4.49(m，4H)，3.34(t，2H)，2.91(d，2H)，2.18(bs，3H)，2.10(d，2H)，1.52-1.97(m，6H)，1.25-1.45(m，2H)，0.89(d，6H)8-乙酰氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-(1-(2-甲基丁基)-4-哌啶基)甲基-1，4-苯并二噁烷甲酰胺(D16)1H NMR 250MHz(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.19-7.30(m，1H)，4.33-4.51(m，4H)，3.33(t，2H)，3.02(d，2H)，2.33-2.44(m，2H)，2.19(bs，3H)，2.01(t，2H)，1.37-1.81(m，8H)，0.90(d，6H)参考文献1.UK Patent 15712782.R.C.Fuson，R.Gaertner，A.D.H.Chadwiek，J.Org.Chem.1948，13，489。
5-HT 受体拮抗剂活性1)豚鼠结肠采用体重为250～400克的雄性豚鼠。从结肠的远端制备长度约为3cm的纵肌-肠肌层丛标本。在负荷为0.5克的条件下，将这些标本悬挂在氧气中充有5% CO2的Krebs氏液的分隔式组织浴中，并保持37℃。在所有实验中，Krebs氏液中还含10-7M methiothepin和10-6M granisetron，用以阻断5-HT、5-HT2和5-HT3受体的作用。
在接触时间为30秒，投药周期为15分钟的条件下，用5-HT绘制简单的浓度-收缩效应曲线。然后选定5-HT浓度，以得到肌肉收缩力达到最大收缩力的约40～70%(约10-9M)。接着每15分钟交替地给该组织投以这一浓度为5-HT，然后投以约等效浓度的烟碱受体兴奋剂二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)。在对5-HT和DMPP的反应达到恒定状态后，在浴池溶液中加入浓度递增的受试的5-HT4受体拮抗剂。然后以5HT和DMPP激发的反应减少的百分率为指标，测定该化合物的效应。由该资料，求pIC50值，定义为使收缩反应减少50%所需要的拮抗剂对数浓度。能减少5-HT的反应而不减少DMPP的反应的化合物被认为具有5-HT受体拮抗剂的作用。
各化合物在pIC50值约为7或7以上的浓度范围内通常是有活性的，实施例1、2、3、5、6、9、11、12、21、22、25、26、27、28、30、31、32、33、35、39、40、41、42、44、49和53的化合物尤其具有高的活性。
2)小猪心房在小猪自发搏动的心房实验装置中试验各化合物(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol 342，619～622(1990))。实施例1、2、5、10、13、14、52、53和55化合物的pkB(-10g10KB)值范围为7～10。
3)大鼠食管按Baxter等人的方法(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，343，439～446(1991))建立食管粘膜肌层的制备技术。分离出粘膜肌层的内平滑股管，并制作标本，以供在充氧(95%O2/5%CO2)的Tyrode氏液中于37℃条件下作等长收缩记录。所有实验在预先经优降宁预处理过的制剂(100μM，15分钟，然后洗去)和在30μM可卡因存在的条件下进行。在预先用3μM氯化氨甲酰胆碱接触食管组织后，便可获得对5-HT的松弛反应。
在大鼠食管试验中，E1起着不可多得的5-HT拮抗剂的作用，因为它只引起最大反应的减小，而浓度效应曲线无明显右移。
4)在狗胃囊中5-HT引起的能动力按照Bermudez等人在“Stimulation of canine motility by BRL24924，a new gastric prokinetic agent”一文中所报告的方法(J.Gastrointestinal Motility，1990，2(4)，281～286)，对各化合物进行体内试验。在10微克/公斤剂量下，各化合物均显示出抑制作用，而E1在1微克/公斤剂量下就显示抑制作用。
IBS的体内试验试验大体上按J.Physiology，1958，Vol.141，P.14p-15p中所报告的方法进行。
投药前20分钟，先将体重为25～35克的雄性CD1品系小鼠各自放入顶部和底部有网眼的有机玻璃鼠笼内。然后皮下注射载体或5-HTP(10毫克/公斤)进行攻击。注射生理盐水或5-HTP后5分钟，皮下注射拮抗剂。每隔10分钟计数一次粪便颗粒数，连续1小时，在另一15分钟作最后一次计数(总时间为75分钟)。处死动物。计算出平均累计颗粒数及均数标准误差。
与生理盐水相比，E1在微克/公斤剂量下对粪便颗粒排出量无影响，即该化合物不会引起便秘。5-HTP可明显增强粪粒的排出速率，但在10微克/公斤剂量下虽然引起排出较潮湿的粪粒，但不会引起腹泻。
E1在1微克/公斤～100微克/公斤剂量范围内可抑制剂量为0.1-1微克/公斤的5-HTP促排便作用，这种抑制呈剂量依赖关系，使排便速率恢复到与用生理盐水处理的大鼠一样的正常水平。
抗焦虑作用的体内试验1)相互交际作用将体重为250～300克的雄性Sprague Dawleys品系大鼠(Charles River)置于贮备间内，每笼8只为一组，喂养5天。实验日前4天将大鼠移至邻近实验用房的一间层中，一鼠一笼。实验当天从上午10点开始，以15分钟间隔，以配对形式，给大鼠皮下注射载体E1或苯并二氮鎓类抗焦虑剂利眠宁。30分钟后，以重量相等的2只为一对(2只鼠彼此首次相遇)，关在一隔离间中的相互交际作用盒内。该盒由白色有机玻璃制成，规格为54cm×37cm×26cm，前边为透明有机玻璃，无盒前。盒的底部划分成24个方块，盒子得到明亮的光照(照度为115勒克司)。在此后的15分钟内，通过遥感视频监控仪器，给各种主动的相互交际作用行为(修饰动作，用鼻嗅，爬上爬下，跟随，拍打，骑上，掌击)打分，计算出相互交际作用总分。每只鼠跨越的方块数也打分并累加。每次试验结束后，仔细擦拭盒具。
在皮下注射0.001～1.0毫克/公斤的剂量范围内，E1能增加相互交际作用总分值。虽然在皮下注射E1 10毫克/公斤剂量下可看到大鼠的运动有减少趋势，但运动得分值并无显著变化。这种情况与抗焦作用是一致的。
2)X型迷宫抬高X型迷宫，高于地板50cm，它由2只规格为45cm(长)×10cm(宽)×10cm(高)的密封支臂和2只规格为45×10×1cm的敞开支臂组成，以每种类型的2只支臂成相互对立的形式排列。2种类型的支臂设计成2个相等的部分。大鼠放在X型迷宫的中央，观察5分钟，在此期间记录下述参数1)在下列4种位置上的进入次数和花费的时间a)敞开支臂;b)密封支臂;c)敞开支臂终端;d)密封支臂终端。2)穿过支臂的数目。大鼠在敞开支臂中所产生的不安感比在密封支臂中所产生的不安感大，一般对密封支臂显示出明显的偏好。抗焦虑药可增加大鼠在敞开支臂外半部分的进入次数和花费的时间，同时还增加在整个敞开支臂中的进入百分率和花费的时间。据此计算出每只大鼠的这4项抗焦虑指标以及穿过各支臂的总数。
在皮下注射0.01～1.0毫克/公斤剂量范围内，E1能增加抗焦虑作用的4项指标(在敞开支臂花费的时间，敞开支臂终端的进入数，在敞开支臂上花费的时间%以及进入敞开支臂%)，但在5分钟观察期内对运动能力无影响。最恒定地受影响的指标是在敞开支臂上花费的时间%。这种药理作用与抗焦虑作用是一致的，并可以用阳性对照药利眠宁(5毫克/公斤S.C.)反映出来。
抗呕吐作用的体内试验在全射照射前15分钟，给雪貂口服E1 10微克/公斤剂量(参看Bermudez等，Br J.Cancer 1988，58，P.644)。
平均呕吐次数 平均干呕次数n=8对照14±1.6120.5±16.1n=8E1 6.3±1.6 81.5±11.6数据平均值±均数标准误差
权利要求
1.制备式(Ⅰ)酯或酰胺新化合物及其药学上适用的盐的方法，式(Ⅰ)为
这里，X1-(CH2)x-X2形成五-七元环，其中X1为O或S，X2为O、S、NR或NRCO，这里R为氢或C1-6烷基；X是1、2或3，R1为氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基，R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基，R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基，R4和R5是独立地为氢或C1-6烷基，Y为O或NH；Z为子式(a)、(b)或(c)，
其中，-(CH2)n是连接在碳或氮上，n1为1、2、3或4；n2为1或2；n3为2、3、4或5；q为0、1、2或3；p为0、1或2；m是0、1或2；Rq为氢或亲脂基团，如C1-12烷基或芳烷基；R6、R7和R8是独立地为氢或C1-6烷基；R9是氢或C1-10烷基；该方法包括使合适的苯甲酸衍生物与合适的醇或胺反应；苯甲酸衍生物的结构式为
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和X2的定义同上，Q为离去基团。
2.根据权利要求1的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的R为氢或氨基。
3.根据权利要求1的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的R2为氢或卤素。
4.根据权利要求1的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的R3为氢或卤素。
5.根据权利要求1-4的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的含X1和X2的二取代基为包括O-(CH2)3-O、O-(CH2)3-O、O-CH2-O、O-(CH2)2-NR4、O-(CH2)2-S或O-CH2-CONR4的X1-(CH2)x-X2，或二取代基是O-C(CH3)2-O。
6.根据权利要求5的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的二取代基为O-C(CH2)2-O。
7.根据权利要求1的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的Y为0。
8.根据权利要求1的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的Z为子式(a)，且(CH2)n为连接于氮杂环的碳原子上。
9.根据权利要求8的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的Z为N-取代的4-哌啶基甲基。
10.根据权利要求9的方法，其中起始原料化合物和制得的化合物中的N-取代基为C3或C更多的烷基，或任意取代的苄基。
11.根据权利要求1的方法，其中包括制备选自E1至E50游离碱形式的化合物或药学上适用的盐的方法。
全文摘要
本申请公开了应用式(I)化合物及其药学上适用的盐的制备方法。该化合物用于治疗胃肠道疾病、心血管疾病和CNS疾病的药剂。所说式(I)中各符号的定义见申请说明书。
文档编号A61K31/47GK1073173SQ9211059
公开日1993年6月16日 申请日期1992年9月10日 优先权日1991年9月14日
发明者F·D·金, L·M·加斯特, K·R·穆尔霍兰, S·K·拉曼, P·A·怀曼, G·J·桑格, K·A·次德尔, G·S·巴克斯特, G·A·肯内特, A·J·考曼 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司