专利名称：含胶原的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明是有关纤维性或可溶性胶原的利用，该胶原可以以含胶原的药物粉剂或薄膜的形式携带药物。
众所周知，在技术领域尤其是制药领域，胶原已被广泛使用。实际上，胶原做为最新的生物相容性聚合物已被用于人和兽类的药物领域。
由于广泛的分子量分布和聚合物链的结构，胶原有很多特性。从小牛皮里(3-4月)既可得到可溶于水的低分子重量的胶原(300，000道尔顿)，也可得到不溶于水的高分子量的胶原(300，000至几百万)，并且能形成胶状结构。通过各种化学和物理的方法可以得到不同的胶原部分，见法国专利申请号1，568，829，1967.12.1。
提取高分子量胶原，可得到一种纤维形式的产物，这种产物用途很广，例如其薄膜被用来做为佐剂治疗损伤，其可促进愈合，加速表皮功能的恢复。
近来，使用带有其它支持物的胶原制剂，制成薄膜，薄网状和/或表面使用产品，这些产品可避免褥疮溃疡的形成并能促进其愈合。
尤其是近来提出的利用海绵状胶原做为一种药物剂型治疗不同原因所致的皮肤损伤，例如意外事故或外科损伤，静脉郁滞性溃疡，褥疮溃疡及拔牙等等。
实际上，胶原可促进肉芽组织及疤痕组织的增生，其作用机理是含胶原的结构被血液及组织内的白细胞和吞噬细胞浸润，被吞噬细胞的蛋白酶消化，从而导致受损组织的修复再生。
胶原并不被吸收，所以在原位完成其作用，不改变身体组织的结构，其通过成纤维细胞，促进损伤愈合所必需的内源性胶原的生成。
现已发现胶原纤维或可溶性胶原携带局部作用为主的药物其疗效可能会更好。因此，本发明给出含胶原的粉剂或薄膜的药物组合物。
本发明能被含胶原形式携带的活性物质有-氨基糖甙类抗生素(阿米卡新，卡那霉素，新霉素，巴龙霉素，妥布霉素，西苏霉素，乙基西梭霉素，达苄霉素，氯洁霉素，林可霉素)-红霉素衍生抗生素及其它抗生素-促进伤口愈合药物硫酸皮肤素，硫酸肝素，过氧化苯甲酰，葡糖胺葡聚糖，硫代粘多糖，壳多糖，聚氨基葡糖，内消旋聚糖，O-(β-羟乙基)芦丁-透明质酸，及其盐和衍生物-甾体类抗炎药(二丙酸氯地米松，氢化可的松)-非甾体类抗炎药(苯酮苯丙酸，吡咯昔康，布洛芬，布洛芬赖氨酸盐，苯酮苯丙酸赖氨酸盐，硫代布洛芬酸，替诺昔康消炎痛，尼美舒利)-化学治疗剂(磺胺，磺胺嘧啶银胶体，氧氟沙星)-表皮生长因子，小麦和其它植物源活性成分的提取物-防腐剂和消毒剂(亚甲蓝，红汞，碱性洋红，洗必太葡糖酸盐)-抗病毒剂(阿昔洛韦，疱疹净，肌苷，pranobex，干扰素，三氮唑核苷，阿糖腺苷磷酸盐等)-具有药理作用的肽及多肽(胰岛素，降钙素)-β-阻滞剂(美多心安，氨酰心安)-钙拮抗剂(心痛定，双硝苯吡啶，硫氮
酮)-抗霉菌药物(氯苯甲氧咪唑，双氯苯咪唑及其衍生物)-抗组胺药物(特非那定，色聚糖钠)-肝素及其低分子量部分。
根据其活性，这些活性成分的量介于0.001%和90%之间。
载有活性物质的胶原不仅可治疗皮肤损伤，也可用于阴道，眼睛，鼻腔，口腔，牙周或齿龈。
胶原纤维可制备成含胶原的薄膜，非胶原纤维(如粉末或溶液)可用于具体的配方以达到要求的技术性能(强度，亲水性，粘附性等)。
例如，在鼻腔用药的制备中，可使用可溶性胶原(低分子量)，其可生成水性胶原状态混悬液或溶液，它们不仅含有胶原，也含有活性成分(各种分子量的肝素，降钙素，聚糖钠，二丙酸氯地米松等)。
所得到的溶液或混悬液通过雾化干燥或冷冻干燥或其它方法进行干燥，干燥后粉末颗粒应小于20μm，使用适当的可计量的涂药器通过鼻腔途径给药。
由于有上述含胶原的物质，所得到的药物粉剂具有很好的粘附性，如果在干燥前，向溶液或混悬液内加入其它具有高度粘膜粘附法的生物相容性物质，也可增加粘膜的生物粘附力。
此外，按照一般标准，在配方上也可使用其它能增加活性物质吸收或稳定性的物质(如防腐剂，缓冲剂，抗氧化剂，稳定剂等)。
至于局部皮肤使用的胶原纤维薄膜，其活性成分分布于冷冻的胶原纤维膜内。通常活性成分的水溶液是加在胶原纤维的水性混悬液中。
活性成分在胶原混悬液里直接弥散，其均匀的混悬液产物按常规方法易于进行冷冻干燥和其它干燥。
用于本发明薄膜形式的药物组合物中的含胶原物质是由具有一定技术特性和粒径分布以便在水中形成凝胶的胶原纤维(不溶于水)组成;以具有前面法国专利所述的特性且分子量超过285，000道尔顿的胶原为最佳。
然而，用于制备药物的粉末是天然胶原粉末，其溶于水，并且分子量低于300，000道尔顿。
局部用的胶原薄膜的药物制品中，在干燥前，溶液中胶原物的百分比应在0.1到10%之间，但最好在0.2-5%之间。
除局部服用，其它途径服用的胶原制剂(可含各种活性成份)，无论纤维，还是粉末形式，也可大量用胶原物质，按照制备的目的，其含量应在20到90%之间。
本发明的胶原薄膜药物也可含有较大量的活性成分;此胶原薄膜可以如上述方法制备，也可制成多层薄膜的形式，按照要求每层可含有特殊的活性成分。制备上可使用连续或不连续的冷冻干燥工序或压延工序。
为了使其有一定的粘附和强度等特性，在制备胶原粉剂或药膜时可加入其它一些物质，如纤维素的衍生物甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其衍生物，羧基乙烯基聚合物，生物相容性的丙烯及甲代丙烯衍生物，在任何情况下，生物医学领域中的其它物质也可使用。
不仅眼部服用药物的制备，表皮损伤药物的制备也必须是无菌的，并且具有符合药典和参考手册标准的生物学和微生物学特性。
本发明配方可用于药物，兽药或化妆领域。后者的药膜可制成面膜形式，如红霉素及其它活性成分具有抗粉刺的功效。
下面的实例说明有关本发明的细节及其应用范围。
实例1阿米卡新胶原药膜制备含阿米卡新胶原药膜，其成分如下硫酸阿米卡新即阿米卡新2.5g胶原纤维2.5g将阿米卡新溶于锥形烧瓶内的约100ml蒸馏水中，加入稀硫酸溶液(0.1N)使PH值至4.5。在第二个锥形瓶内，把胶原纤维(Gattefossèbatchno.78-Ⅰ)加入约100ml的蒸馏水中混悬。以磁化搅拌器搅拌约15分钟，得到PH为2.9的均匀的混悬液，加入稀碱使PH至4.5。
在搅拌下，向胶原混悬液内缓慢加入硫酸阿米卡新溶液，将其均匀的混悬液倒入冷冻干燥器的浅盘内。
混悬液厚度约为1.4mm。
按照已知的技术进行冷冻干燥可得干燥的产物，其为具有弹性的海绵状固体，很容易切割成更小的部分。
干燥的产物厚度是均匀的，约为1.3mm。
将此干燥产物切成大小为5×10Cm的膜片，每平方厘米成分含量如下硫酸阿米卡新即阿米卡新6.7mg胶原纤维2.9mg这些膜片装入一定大小透明的聚乙烯袋内，并且通过热熔将袋口封好。此种包装易于按照已知的技术进行无菌处理(γ-射线的照射方法)。至此得到阿米卡新胶原的无菌制剂，可用于皮肤溃疡和褥疮溃疡的治疗。
实例2阿米卡新胶原药膜制备阿米卡新胶原药膜，其成分如下硫酸阿米卡新即阿米卡新2.5g胶原纤维1.0g将硫酸阿米卡新溶于锥形烧瓶内约100ml的蒸馏水中，并用稀硫酸溶液(0.1N)将PH调至4.5。在第二个锥形烧瓶内，将胶原纤维(Gattefossèbatchno.78Ⅰ)混悬于约100ml的蒸馏水中。以磁化搅拌器搅拌约15分钟，得到均匀的混悬液，加稀酸或碱将PH值调至4.5。
在搅拌下，向胶原混悬液中缓慢加入硫酸阿米卡新溶液，得到均匀的混悬液，将其倒入冷冻干燥器的浅盘内。
混悬液厚度约1.4mm。
按已知的技术进行冷冻干燥，得到具有弹性的，海绵状的固体干燥产品，其很容易被切割成较小的部分。
被干燥的产品厚度均匀，约为1.3mm。
将产品切成5×10Cm大小的膜片。每平方厘米成分如下硫酸阿米卡新即阿米卡新6.7mg胶原纤维1.1mg将膜片装入透明的一定大小的聚乙烯袋内，通过热熔将袋口密封。此种包装易于按照已知的技术进行无菌处理(用γ-射线照射的方法)。至此得到含阿米卡新的无菌胶原制剂。
实例3阿米卡新胶原药膜制备阿米卡新胶原药膜，其成分如下硫酸阿米卡新即阿米卡新5.0g胶原纤维(Gattefossè)1.0g在锥形烧瓶内，将阿米卡新溶于约150ml的蒸馏水中，加入稀盐酸(0.1N)将PH值调至4.5。在第二个锥形瓶内，将胶原纤维(Gattefossèbatchno.78-Ⅰ)混悬于约150ml的蒸馏水中，以磁化搅拌器搅拌约15分钟，得到均匀的混悬液，并将PH值调至4.5。
在搅拌下，将硫酸阿米卡新溶液缓慢加入胶原混悬液中。得到的均匀混悬液倒入冷冻干燥器的浅盘内。
使混悬液厚度约为1.4mm。
按照已知的技术进行冷冻干燥，得到具有弹性的，海绵状的干燥固体产品，其很容易从浅盘中取出。
干燥产品的厚度是均匀的，约1.3mm。
制剂每平方厘米含成分如下硫酸阿米卡新即阿米卡新13.4mg胶原纤维1.1mg每个薄膜装入一定大小的透明的聚乙烯袋内，通过热熔将袋口封闭。此种包装易于按照已知的技术进行无菌处理(用γ-射线照射的方法)。至此可得到无菌的含阿米卡新的胶原制剂。
实例4阿米卡新及透明质酸胶原药膜制备阿米卡新胶原药膜，其成分如下硫酸阿米卡新即阿米卡新2.5g透明质酸钠盐0.1g胶原纤维(Gattefossè)2.5g在锥形烧瓶内，将硫酸阿米卡新溶于约150ml的蒸馏水中，加入稀硫酸(0.1N)将PH值调至4.5。在第二个锥形烧瓶内，将胶原纤维混悬于约150ml的蒸馏水中。以磁化搅拌器搅拌约15分钟，得到均匀的混悬液，并使其PH值调至4.5。
将透明质酸钠盐溶于另外的20ml蒸馏水中。
在搅拌下，将硫酸阿米卡新溶液缓慢加入胶原混悬液内，随后加入透明质酸溶液。得到的均匀混悬液倒入冷冻干燥器的浅盘内。
混悬液的厚度约为1.4mm。
按照已知的技术进行冷冻干燥，得到具有弹性的，海绵状的，被干燥的固体产品，其很容易从浅盘内取出。
干燥的产品厚度均匀，约为1.3mm。
制剂每平方厘米含成分如下硫酸阿米卡新即阿米卡新6.7mg透明质酸钠盐0.26mg胶原纤维1.1mg将膜片制成5×10Cm大小，并将其装入一定大小的透明的聚乙烯袋内，袋口通过热熔封闭。此包装易于按照已知的技术进行无菌处理(用γ-射线照射法)。至此得到无菌的含阿米卡新的胶原制剂。
实例5红霉素胶原药膜制备红霉素乳糖酸盐药膜，其成分如下红霉素乳糖酸盐即红霉素1.0g胶原纤维(Gattefossè)1.5g做为注射制剂，将红霉素盐溶于约100ml的水中，得到清亮透明的溶液。
按照实例1的步骤，做为注射制剂，将胶原纤维混悬于约150ml的水中。
将抗生素加入胶原混悬液内，得到的混合物按实例1所述的进行冷冻干燥处理。
得到被干燥的有弹性的纤维产品，其厚度约为1.6mm。
使用打孔机，切出面膜状的膜片，将其装入透明的聚乙烯袋中，并热熔封口。该产品包装也易于用已知的技术进行无菌处理。得到的产品以面膜的形式治疗面部痤疮。
上述说明并不是限制，只是解释，也可使用其它形式(如药条)治疗局限于面部部位和/或身体其它部位的痤疮。
实例6氯洁霉素胶原药膜制备磷酸氯洁霉素胶原药膜，其组成如下磷酸氯洁霉素即氯洁霉素1.0g胶原纤维(Gattefossè)1.5g做为注射制剂，氯洁霉素盐溶于约100ml的水中，得到清亮透明的溶液。
按实例1所述步骤，做为注射制剂，将胶原纤维混悬于150ml水中。
将抗生素溶液加于胶原混悬液中，如实例1所述，得到的混合物进行冷冻干燥处理。
得到被干燥的，有弹性的纤维产品，厚度约1.6mm。
使用打孔机，将其切成面膜形式，将其装入透明的聚乙烯袋中，并通过热熔封口。该包装易于按照已知的技术进行γ-射线消毒处理。所得的药膜形式的无菌产品可治疗面部痤疮。
上述产品也可制成不同的形式(药膜)治疗较局限的面部及身体其它部位的痤疮。
实例7胎盘提取物胶原药膜制备胶原药膜，其组成如下
总的胎盘提取物水溶液2.5g胶原纤维(Gattefesse-batchno.78-1)1.5g使用以多脱氧核苷酸(PDRN)和抗补体单位(ACU)滴定的人胎盘提取物水溶液，将其溶于25ml的水中。
按实例1所述步骤，将胶原纤维混悬于约150ml的水中，按前实例所述步骤，将水溶液加入混悬液中，混匀并冷冻干燥。
将含无菌胎盘胶原纤维的产品，制成10×10Cm的条带。
实例8无菌表皮生长因子胶原药膜制备胶原薄膜，其组成如下表皮生长因子(EGF)50IU胶原纤维(Gattefosse)2.0mg按前实例所述，将胶原纤维混悬于水中，搅拌，使之成均匀的混悬液。
在另外的锥形烧瓶内，将表皮生长因子迅速溶于水，操作时温度不超过20℃。
所得溶液迅速加入混悬液中，并搅拌;混合物倒入冷冻干燥器的浅盘内，迅速冷冻，并冷冻干燥。
将干燥的产品切成所需大小，按上述方法包装。
实例9小麦提取物胶原药膜制备胶原药膜，其成分如下总的小麦提取物水溶液1.0g胶原纤维(Gattefossè)0.8g将小麦提取物的水溶液加入20ml水的胶原混悬液内。
均匀的混悬液易于冷冻干燥处理，得到10×5Cm的胶原药膜，随后以可热熔封闭的聚乙烯袋包装。
此包装产品易于消毒。
实例10甲氧萘丙酸钠胶原药膜制备胶原药膜，其成分如下甲氧萘丙酸钠1.0g胶原纤维(Gattefossè)1.0g将甲氧萘丙酸钠溶于200ml的蒸馏水中，再加入少量胶原纤维，以磁化搅拌器持续搅拌。
按上述方法将均匀的混悬液冷冻干燥，所得的胶原药膜切成一定大小并消毒包装。
实例11硫酸新霉素胶原药膜制备150ml含10.0g的胶原粉末水溶液，并将5.0g的硫酸新霉素溶于此溶液。
所得淡黄色清亮溶液用雾化干燥器(BüchiMod.190miniSprayDryer)进行雾化干燥处理。使温度在80℃，得到干燥的可流动的粉末，此粉末易于装入小瓶内，并以射线消毒，其可做为喷用药粉治疗损伤或表皮擦伤。
实例12用于阴道的含阿昔洛韦钠胶原药膜制备阴道给药药膜，其成分如下阿昔洛韦5.0g胶原纤维(Gattefosse)2.2g将胶原混悬于约40ml水中，将5g阿昔洛韦钠溶于约15ml水中。
将溶液加入上述混悬液。
将溶液倒入黄铜模具(栓形)，并使其大小成为直径12mm长度55mm。每个模具内含有的溶液量相当于500mg活性成分。
将混悬液迅速冷冻至-40℃。打开模具，将所得到的柱状栓剂在lyostat盒内立即再次降温(约-50℃)，使其易于冷冻干燥处理。此胶原药膜治疗妇科病毒性疾患(生殖器单纯性疱疹等)很方便。此制剂也按常规步骤包装、消毒。
实例13用于眼部的含阿昔洛韦钠胶原嵌入膜制备眼用嵌入膜，其成分如下阿昔洛韦钠4.0mg胶原0.5mg制备此嵌入膜，先制备0.6%的胶原混悬液的水溶液，以Ultra-Turrax装置(JKA-Germany)5分钟2500rpm将混悬液混均匀。
也可使用低分子量天然胶原以得到可溶性或生物可吸收的制剂。
将所得的无长纤维链胶原或低分子量胶原的均匀混悬液，加入蒸馏水中的阿昔洛韦钠溶液中。
所得混合物在约600Cm2的浅盘中冷冻干燥处理。按常规操作步骤得到干燥的胶膜，用打孔机将胶膜制成卯形膜片，大小3×8mm。
将嵌入膜装入盒内(气泡型)，按常规步骤进行消毒以得到无菌的药物制剂。
权利要求
1.制备含胶原的药物粉剂或药膜的方法，其中，胶原是不溶性纤维胶原或粉状天然胶原组成的，该方法包括将不溶性胶原或粉状天然胶原与活性成份及赋形剂混合。
2.权利要求1的方法，其中含胶原药膜是由具有超过285，000道尔顿分子量的不溶于水的纤维胶原组成的。
3.权利要求1的方法，其中含胶原药物粉剂是由具有分子量低于300，000道尔顿的可溶性天然胶原组成的。
4.权利要求1的方法，其特征为药剂中胶原物质的含量为20～99%。
5.权利要求1的方法，其中活性成份选自-氨基糖甙类抗生素(阿米卡新，卡那霉素，新霉素，巴龙霉素，西苏霉素，妥布霉素，乙基西梭霉素，达苄霉素，氯洁霉素，林可霉素)-红霉素衍生抗生素及其它抗生素-促进治疗药物硫酸皮肤素，硫酸肝素，过氧化苯甲酰，葡糖胺葡聚糖，硫代粘多糖，壳多糖，聚氨基葡糖，内消旋聚糖，O-(β-羟乙基)芦丁-透明质酸，及其盐和衍生物甾体类抗炎药(二丙酸氯地米松，氢化可的松)-非甾体类抗炎药(苯酮苯丙酸，吡咯昔康，布洛芬，布洛芬赖氨酸盐，苯酮苯丙酸赖氨酸盐，硫代布洛芬酸，替诺昔康，消炎痛，尼美舒利)-化学治疗剂(磺胺，磺胺嘧啶银胶体，氧氟沙星)-表皮生长因子，小麦和其它植物源活性成分的提取物-防腐剂和消毒剂(亚甲蓝，红汞，碱性洋红，洗必太葡糖酸盐)-抗病毒剂(阿昔洛韦，疱疹净，肌苷，pranobex，干扰素，三氮唑核苷，阿糖腺昔磷酸盐等)-具有药理作用的肽及多肽(胰岛素，降钙素)-β-阻滞剂(美多心安，氨酰心安)-钙拮抗剂(心痛定，双硝苯吡啶，硫氮
酮)-抗霉菌药物(氯苯甲氧咪唑，双氧苯咪唑及其衍生物)-抗组胺药物(特非那定，色聚糖钠)-肝素及其低分子量部分。
6.权利要求1的方法，其中活性成分含量为0.001%至90%。
7.权利要求1的方法，其中含胶原粉剂或药膜含有可相互结合的活性成分。
8.权利要求1的方法，其中含胶原粉剂或药膜含有对粘膜或皮肤表面有高粘合性的试剂或赋形剂。
全文摘要
本文介绍了含胶原的粉剂或药膜，这些粉剂或药膜由不溶性胶原纤维或粉状的天然胶原组成，并可携带活性成分在局部给药。
文档编号A61K9/14GK1084080SQ9211075
公开日1994年3月23日 申请日期1992年9月17日 优先权日1992年9月17日
发明者U·康特, L·马吉 申请人:L.C.药物有限公司