用于药物持续释放的组合物和工艺的制作方法

专利名称：用于药物持续释放的组合物和工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于药物持续释放的组合物和工艺。用于药物缓释的持续释放组合物或组合件已使用多年。这样的组合物或组合件提高了很多药物的效果。已开发了各种不同的组合物，每一种都取得不同程序的成功。
例如，已知至少从1862年起就使用称为丸模的含药物小丸。参阅诸如U.S.36，816。丸模是由糖和淀粉制作的小丸。随后，这些含药物小丸就被涂上一种可消化或可分散的缓释涂料。往往会把各种具有不同释放特征的涂料用于数组小丸上，然后把这些小丸合并，装入一个胶囊中。如在列为本文参考文献的U.S.3，119，742中所承认的，这种步骤的显著缺点是局限于相当小剂量的药物。
也列为本文参考文献的U.S.4，871，549公开了一种制备持续释放组合物的方法。掺入溶胀剂的小丸涂布一层外膜。这种溶胀剂吸收流体，外膜破裂，使药物从每个小丸中迅速释出。
目前需要能以持续方式给药的新的和改进的方法和组合物。尤其对于诸如生长激素这类当用数天或数周时间给药时最为有效的蛋白质，更是需要这样的工艺和组合物。
本发明涉及用于包括蛋白质在内的药物持续释放的组合物和工艺。本发明的较好组合物包括已涂布了一种药物、较好是一种蛋白质如生长激素、最好是猪生长激素的丸模。这层蛋白质外衣包围着该丸模。在一个具体实施方案中，第一涂层典型地是一种水溶性药剂包围着该蛋白质外衣。第二涂层典型地是蜡包围着整个组合件。
在另一个具体实施方案中，含有药物的片剂涂布了第一涂层。第二涂层包围着第一涂层。
本发明也公开了一种工艺，用于制备能提供药物包括蛋白质如生长激素的持续释放的组合物。在本工艺中。药物被涂在丸模上。这些涂了药物的丸模用一种水溶性药剂如甘氨酸的溶液涂布，以提供一种有第一涂层的丸模。然后，这种有第一涂层的丸模再涂布一种水不溶物质如蜡的第二涂层，以提供能持续释放该药物的丸模。任选地，这些丸模可组装成诸如胶囊。


图1代表一种持续释放组合物的示意图，旨在说明该组合物各要素的层次结构。这不代表这些具体说明本发明的层次中任何一层的相对尺寸。
图2代表一种持续释放组合物另一具体实施方案的示意图，旨在说明一种含有药物的片剂上各要素的层次结构。它不代表这些具体说明本发明的层次中任何一层的相对尺寸。
本发明提供一种用于药物持续释放的组合物。本发明适用于任何一种需要持续释放的药物类型。本发明所使用的“药物”这一术语，系指用于人体或其它动物疾病的诊断、治疗、缓解、处理或预防的化合物。参阅Lachman等人，Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工业药学理论与实践)，第三版(1986)，该书列为本文参考文献，例如，像灭吐灵或酒石酸metoprolol盐这样的药物可以用本发明的方法给药。然而，蛋白质是用于本发明的较好的一种药物。生长激素是一种尤其好的蛋白质类型。猪生长激素是一种尤其最好的生长激素。
本文所使用的生长激素系指一种多肽，不管是天然的、合成的还是重组体，其化学结构和熟悉本门技术的人员所知道的促生长活性典型地与动物垂体腺中所产生的生长激素有关。“生长激素”包括那些由垂体产生的或者由遗传工程微生物表达的天然生长激素。虽然所有物种产生的生长激素都包括在内，但猪生长激素(pST)是一较好的实施方案。pST的较好形式△7-pST是具体打算用于本发明的，其氨基酸序列对应于猪生长激素全长的氨基酸序列减去成熟多肽的头七个氨基酸。△7-pST公开于欧洲专利申请No.83305717.7，该文列为本文参考文献。
在本发明的以下叙述中，除非另有说明，否则生长激素将被用作那些可用于本发明组合物和工艺的物质类型的代表实例。要理解的是，不要认为生长激素的这种使用将本发明局限于任何具体类型或种类的活性组分。
一般地说，组合物包括已涂布了生长激素的丸模。丸模及其使用，对于熟悉本门技术的人来说都是已知的。典型地说，且如在本发明的较好实施方案中所使用的，丸模可以用任何一种对于熟悉本门技术的人已知的适用方法从蔗糖和淀粉的混合物，例如约1-90%蔗糖和约10-99%淀粉、较好约70%蔗糖和30%淀粉制作。为了本发明之目的，这类丸模的尺寸范围较好在约1和2000微米之间。最好的是使用约700和1700微米之间的丸模。
可在这些丸模上涂布任何预期数量的生长激素。典型地说，这种数量将是药学有效量。本文中所使用的“药学有效量”系指能在动物体内有效地引起预期反应的药物数量。一种药物的药学有效量要么是已知的，要么是那些熟悉本门技术的人无需过多的实验就能容易测定的。例如，并非旨在以任何方式限制本发明且仅作为一种说明，猪生长激素的药学有效量是每千克丸模约24克至约120克猪生长激素。可将预期数量的生长激素溶于或悬浮于水中。可以包括有效量的所希望赋形剂，如稳定剂或增溶剂。典型的稳定剂可以是蔗糖，而典型的增溶剂可以是EDT A(乙二胺四乙酸)。这种生长激素溶液或悬浮液可以用流化床涂布机或其它适用方法涂布到丸模上。这样的方法对于熟悉本门技术的人是已知的。生长激素溶液或悬浮液的涂布连续进行，直至丸模涂布了预期数量的生长激素。床温可以变化，但范围一般在约37℃至45℃。作为这一步骤的结果，形成一种涂生长激素的丸模。
这种涂生长激素的丸模再涂以第一涂层。本文中所使用的“第一涂层”系指直接毗邻和外接于该生长激素层或如以下所讨论的外接于该片剂的材料涂层。本文中所使用的“第一涂层”的定义包括一种水溶性药剂如甘氨酸，它既可单独使用，也可与另一种水溶性药剂组合使用，较好存在于水溶液中。甘氨酸是为此目的的一种较好材料。可以使用的其它非限制性材料包括丙氨酸、精氨酸和酒石酸。其它水溶性药剂也可以使用。为了说明性目的，在本公开文书全文中，将使用甘氨酸作为这种材料的代表。
可以用流化床涂布机把甘氨酸水溶液涂布到涂布过的丸模上。流化床涂布机的使用是具有本门技术普通技艺的人员所知道的。溶液中甘氨酸的数量可以变化，但典型范围是约2%至饱和浓度即约25%，较好是约5%至约20%，最好是约15%(重量)。任选地，甘氨酸溶液可含有一种粘合剂，如聚乙烯基吡咯烷酮，以产生一个更均匀的硬涂层。可以涂布任何预期数量的甘氨酸。典型地说，涂布量为约5%至约20%(重量)。最好的是，把甘氨酸喷洒到丸模上，直至它占丸模重量的约10%。百分率按如下确定([第一涂层材料重量]×100)/([第一涂层材料重量]+[涂了生长激素的丸模重量])这一步骤导致形成一种涂了甘氨酸的生长激素丸模。
这种涂了甘氨酸的涂生长激素丸模理想地再涂布一个第二涂层。本文中所使用的“第二涂层”系指毗邻外接于第一涂层的那一层，它涂布了整个组合件。典型地说，第二涂层包含一种水不溶材料，从而提供该药物的缓释。这类材料对于熟悉本门技术的人是已知的，它包括蜡和聚合物涂料，例如乙基纤维素或丙烯酸类聚合物。对于植入物用途来说，蜡混合物是特别好的。本文中所使用的“蜡混合物”应包括至少一种类型的蜡。可以选择任何理想比例的蜡。例如，一个这样的理想比例是约80%STEARINE
(部分加氢的棉子油)比约20%蜂蜡。一种特别好的混合物是约70%STEARINE
和约30%蜂蜡。任选地，可以添加一定量的非离子型表面活性剂。适用的表面活性剂对于熟悉本门技术的人是已知的，并包括乙氧基化的一甘油酯和二甘油酯，如MAZOL
80MGK等。其数量范围可为第二涂层重量的约0.01%至约20%，较好是约0.02%至约2%。第二涂层的其它适用的任选添加剂包括聚丙二醇或聚乙二醇等。把包括任何所希望的添加剂的蜡混合物熔融，并用流化床涂布机将其涂布到有涂层的丸模上。第二涂层的百分率范围可为丸模和上述所有涂层的总重量的约2%至50%，较好为约5%至30%，第二涂层的厚度和组成可根据需要改变，以获得特定的释放分布。
意外的是，本发明者已发现，在药物涂层或片剂和第二涂层之间插入第一涂层导致长时间延缓第二涂层破裂和随后的药物释放。这种延缓是完全令人惊讶的，因为先有技术认为，使用甘氨酸或另一种渗透剂会导致与水接触时溶胀，从而引起第二涂层过早破裂，同时发生药物过早释放。
本发明的一个实施方案在图1中加以说明。丸模1用药物2涂布。这个药物涂层之上涂布了第一涂层3。整个组合件再涂上第二涂层4。典型地说，药物涂层2是毗邻、渗透并粘接到丸模1的。第一涂层3包围并粘接到药物涂层2上。第二涂层4包围并粘接到第一涂层3上。
在如图2所示的另一个实施方案中，含有药物的片剂5涂上了第一涂层3和第二涂层4。该片剂可用技术上已知的步骤制作。例如，如以下实例7中所说明的，药物可以与一种或多种习用载体、填料和/或赋形剂混合，然后造粒并压成片剂。此外，这种片剂也可以通过将丸模与药物组合而形成。可以使用涂有药物的丸模来形成片剂，也可以将未涂布的丸模粉碎，并在压片步骤期间与药物组合。在这两种情况下，都使用标准压片步骤。片剂形成技术是众所周知的，而且不是本发明的组成部分。在片剂形成之后，可以给它涂上第一涂层3，它包围并粘接到整个片剂上。第二涂层4包围并粘接到第一涂层上。
涂有第一涂层的丸模或片剂形成了在本文中定义为组合物的“芯”的部分。较好是，组合物的芯含有至少约40%水溶性材料。
已按本文中所述相继涂布的丸模或片剂可以熟悉本门技术的人已知的各种植入物类型、经口或非经肠给药形式单独或组合使用。此外，具有不同数量的第一涂层和第二涂层的丸模可以组合成水溶性给药胶囊。利用单一胶囊中具有不同数量涂层的丸模使得能选择甚至更长的释放期。适用的水溶性胶囊包括熟悉本门技术的人已知的明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素或其它胶囊。在一种实施方案中，可以使用这样的丸模促进动物生长。典型地说，生长促进量的生长激素是借助于任何适用的给药方式例如本文中所述的那些方式给动物用药的，这种数量可容易地由熟悉本门技术的人确定。
本发明已做了一般性描述，为说明目的，提出下列非限制性实例。
实例实例1猪血清白蛋白(PSA)(200克，得自Miles实验室，印第安纳州艾克哈特)溶于1800毫升无菌水(得自Abbott实验室)中。用Glatt GPCG-1流化床涂布机以8克/分的速度把这种溶液喷洒到963克丸模(粒度1400-1700微米)上。该涂布机装配一个Wurster柱插入器，其分配高度为15毫米。入口空气温度设定于65℃。产品床温度是大约38-43℃，雾化空气压力保持在约3巴。工艺效率约50%。所形成的有一层PSA的丸模，在以下实例中简称为“PSA丸模”。PSA百分率负荷是通过用8毫升磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH7.4)萃取200毫克PSA丸模中的PSA，再用紫外/可见光谱法分析该溶液测定的。负荷实测值为11.2±0.16%(重量)。
实例2实例1中所制备的PSA丸模涂蜡。为节省PSA丸模用量，用染色的丸模作为填料丸模。将PSA丸模(100克)与1.4千克填料丸模混合，并置于涂布机中，使STEARINE
蜡(70重量份)、蜂蜡(30份)和0.1份MAZOL
80MGK(表面活性剂)的混合物熔融，并利用以上实例1中提到的机器构型喷洒到丸模上。工艺参数列于表1中。本实例代表一个对照系统。
工艺效率是93%，蜡涂层百分率实测值为24.8%±0.5%(重量)。
用紫外光谱法监测PSA的离体释放，在1小时后释放约94%蛋白。
表1 涂蜡参数蜡温 133℃雾化空气温度 105℃入口空气温度 42℃产品床温度 42℃喷洒速度 7克/分雾化空气压力 1.5巴实例3按在实例1中那样制备的PSA丸模(约100克)与1千克丸模(填料)一起在Glatt GPCG-1涂布机中流态化，并喷洒含有1%聚乙烯基吡咯烷酮的15%甘氨酸水溶液。喷洒速度是6克/分。入口空气温度是66℃，产品床温度是49℃。甘氨酸百分率估计为约9.7%(重量)。工艺效率是65%。然后，如实例2中所述那样用蜡涂布所得到的产品(“PSA-甘氨酸丸模”)，给出蜡涂层重量为28.2±0.7%。工艺效率是96%。所得到的产品称为“PSA-甘氨酸-蜡丸模”。PSA-甘氨酸-蜡丸模的离体释放分布测定如下5支各盛放5毫升pH7.4磷酸盐缓冲盐水(PBS)的培养管中，各放200毫克PSA-甘氨酸-蜡丸模。这些培养管在37℃的水浴中振荡。定期滗析缓冲溶液供紫外分析用，并以新鲜PBS更换。用278毫微米(nm)吸光度测定蛋白质浓度。释放的蛋白质累计量列于表2中。比较实例2和3的样品释放分布，显而易见的是，在PSA-甘氨酸-蜡丸模的情况下蛋白质释放比PSA-蜡丸模更为延缓。
表2 PSA-甘氨酸-蜡丸模的释放分布时间(小时) 累计释放百分率1 38.4±4.22 69.7±5.84 79.4±7.08 90.5±6.6
19 98.0±5.533 99.2±6.3实例4含有按照欧洲专利申请0277043(列为本文参考文献)中公开的方法制备的锌配合rpST(Zn-rpST)(约24克)和聚乙烯基吡咯烷酮(4.7克)的水悬浮液(1727克)喷洒到如实例1中那样的丸模(1千克;1400-1700微米)上。在成层工艺期间，入口空气温度保持在55℃，产品床温度保持在40℃。喷洒速度是大约8-10克/分。运行结束时，得到1000克含有pST的丸模(“pST-丸模”)。工艺效率是87%。pST-丸模(950克)进一步用含有Zn-rpST(约96克)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(9.6克)的水悬浮液(5492克)成层。工艺效率是大约79%。要理解的是，这种进一步成层是任选的。
实例5100克按实例4制备的pST-丸模与丸模(900克;用作填料)在Glatt GPCG-1流化床涂布机中混合，并涂上蜡(STEARINE /蜂蜡/MAZOL 70/30/0.1份(重量))。用蜡量是230克，蜡涂层重量实测值为17.0±0.2%。按实例3中所述测定“pST-蜡丸模”中pST的释放。结果列于以下表3中。实例5代表一个对照系统。
实例650克按实例4制备的pST-丸模与950克丸模(填料)混合，用甘氨酸水溶液成层。甘氨酸水溶液是通过将300克甘氨酸和20.1克PVP溶于2千克去离子水中制备的。当成层完成时共回收1319克产品(“pST-甘氨酸丸模”)。分离pST-甘氨酸丸模与填料丸模。
pST-甘氨酸丸模涂蜡是通过使60克pST-甘氨酸丸模与1千克填料丸模混合并用蜡喷涂该混合物进行的。蜡组成是STEARINE
/蜂蜡/MAZOL
为70/30/0.1份(重量)，用蜡量是230克。丸模上的蜡涂层重量实测值为14.2±0.4。按实例3测定“pST-甘氨酸-蜡丸模”中pST的释放。结果列于表3中。当存在甘氨酸第一涂层时，pST的释放较慢。
表3 实例5和6样品的释放数据时间(小时) 累计释放百分率实例5 实例61 38.0±5.9 1.8±1.42 63.8±8.4 8.1±2.64.3 77.8±6.8 22.6±3.68 81.7±5.6 30.3±3.024 84.2±5.1 39.1±3.832 84.7±5.1 43.0±4.548 85.2±5.0 64.5±4.056 无数据 74.5±4.172 无数据 83.8±2.696 无数据 88.5±2.1
实例7Zn-rpST，精氨酸，蔗糖和羧甲基纤维素(CMC，钠盐)的混合物用水造粒、干燥，给出最终组成为20/37/37/6份(重量)(pST/精氨酸/蔗糖CMC)的粒料，然后，将这种粉末与硬脂酸镁混合，并在一台B-2 Stokes压片机上压缩。这种片剂的直径为约2.3毫米，平均重量为约10毫克。
20克片剂与1千克丸模(直径1.7-2.0毫米)在Glatt GPCG-1流化床涂布机中混合，并喷涂STEARINE R/蜂蜡/MAZOL R(80/20/1份(重量))的蜡组合物。这些丸模用来填充流化床涂布机的床体。蜡涂层重量实测值为约14%(重量)。
从这批大约20克的涂蜡片剂中随机挑选出30片。这30片中每一片都放入一支装有4毫升PBS的培养管中。这些培养管放入37℃的水浴中振荡。通过定期考察这些涂蜡片剂(最初每1-2小时检查一次，往后大约每4小时检查一次)，监测涂层的完整性。通过取破裂前的观测时间和第一次注意到破裂时的时间的平均值，确定破裂时间。从这些数据，有可能计算这组涂蜡片剂破裂时间的25%、50%和75%的值。25%的值代表到25%片剂发生破裂的时间。这个实例代表一个对照系统。这些结果列于表4中。
实例8按实例7制备的片剂用于形成甘氨酸层。甘氨酸水溶液是通过把甘氨酸和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)溶于去离子水中制备的。20克片剂与1千克丸模(直径1.7-2.0毫米)一起在一台GlattGPCG-1涂布机中流态化。把甘氨酸溶液喷洒到片剂和丸模的混合物上，得到甘氨酸含量为大约8%(重量)。然后用STEARINE
/蜂蜡/MAZOL
(80/20/1份(重量))涂布有甘氨酸涂层的片剂和丸模(填料)，给出蜡涂层重量为14%。对从这批料中随机挑选的30个涂蜡片剂，按实例7测定破裂分布。数据列于表4中。
实例9Zn-rpST、精氨酸、蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的混合物用水造粒、干燥，给出组成分别为31/31/31/6份(重量)的颗粒。这些粒料与硬脂酸镁掺合、压缩，给出直径为约2.3毫米、重量为约10毫克的片剂。
4克片剂与1千克丸模(作为填料)在一台Glatt GPCG-1流化床涂布机中混合，喷蜡。蜡混合物的组成为STEARINE
/蜂蜡/MAZOL
(70/30/0.1，按重量计)。蜡涂层重为大约15%。这个实例代表一种对照。按实例7测定30个片剂的破裂分布，数据列于表4中。
实例10使按实例9制备的片剂形成甘氨酸层。随后的步骤类似于实例8的步骤。然后，像在实例9中那样，用蜡混合物涂布有甘氨酸涂层的片剂。蜡涂层重量是大约15%。按照实例7测定这样涂布的30个片剂的破裂分布，数据列于表4中。
实例11在按照实例9制备的片剂上形成L-丙氨酸层。成层是按照实例8中提出的步骤进行的。随后，这些片剂像实例9中那样涂蜡。随后，像实例7那样测定30个片剂的破裂分布，数据列于表4中。
实例12按照实例8的步骤在按照实例9制备的片剂上形成L-酒石酸层。随后，像实例9那样给它们涂蜡。测定30个片剂的破裂分布，数据列于表4中。
实例13按照实例8中提出的步骤，在按照实例9制备的片剂上形成一层蔗糖。随后，像在实例9中那样给这些片剂涂蜡。测定30个片剂的破裂分布，数据报告于表4中。
表4 实例7-13的破裂时间数据实例号 百分率的破裂时间(小时)25% 50% 75%7 5.9 9.5 9.58 25.0 31.2 42.59 2.5 3.5 5.510 3.5 18.5 43.011 11.0 26.2 54.512 6.5 10.5 19.013 5.5 7.5 10.5
表4中的数据表明，第一涂层的存在延缓了蛋白质的释放。含有生长激素且只涂蜡而无第一涂层的片剂，只需9.5小时就能达到75%破裂率。当像在实例8中那样给这些片剂涂上甘氨酸第一涂层时，需要42.5小时才达到75%破裂率。
实例14购自Paular公司(新泽西州)的丸模(～72%蔗糖和～28%淀粉)研磨并过筛至＜150微米。然后，将该粉末与灭吐灵和羧甲基纤维素钠混合。混合物用水造粒、干燥，给出的粒料最终组成为(灭吐灵/蔗糖/淀粉/CMC)20/53/21/6份(重量)。这些粒料与1%硬脂酸镁混合，并在Stokes B-2压片机上用2.3毫米(直径)凹形冲床压缩。灭吐灵片剂的平均重量为约11毫克。10克灭吐灵片剂与1千克丸模(直径1.7-2.0毫米)混合，并像实例7中那样涂蜡。蜡混合物的组成是STEARINE
/蜂蜡/MAZOL
(80/20/1份(重量))。蜡涂层重量实测值是大约14%(重量)。本实例代表一种对照。按照实例7测定这种涂布片剂的破裂分布。数据报告于表5中。
实例1510克灭吐灵片剂与1千克丸模(直径1.0～1.2毫米)在一台Glatt GPCG-1涂布机中混合。用实例8中的步骤，施用甘氨酸水溶液，达到甘氨酸含量为大约8%(重量)。这种有甘氨酸涂层的片剂和丸模混合物随后用与实例14中相同的组成和步骤涂蜡。蜡涂层重量实测值为大约14%(重量)。按照实例7测定这种涂布片剂的破裂分布。数据报告于表5中。
实例16
重复实例15中的步骤，所不同的是用L-酒石酸代替甘氨酸。酒石酸涂层数量是大约10%(重量)。蜡涂层重量是大约14%。破裂时间数据报告于表5中。
实例17酒石酸metoprolol盐利用与实例14中灭吐灵片剂相同的步骤，用粉末状丸模和CMC造粒。片剂基体的组成是酒石酸metoprolol盐/蔗糖/淀粉/CMC为20/53/21/6份(重量)。用与实例14相同的蜡混合物和步骤给5克酒石酸met oprolol盐片剂涂蜡。本实例代表一个对照。按实例7测定破裂分布。结果报告于表5中。
实例18按照实例15中所述，给5克酒石酸metoprolol盐片剂形成甘氨酸层，随后再涂蜡。蜡涂层重量实测值为大约14%。像在实例7中那样测定破裂分布。数据报告于表5中。
实例19利用实例16中的步骤在酒石酸metoprolol盐片剂上形成L-酒石酸层，并进一步给它们涂蜡。蜡涂层重量是大约14%，成层的酒石酸数量是大约10%。破裂时间数据报告于表5中。
表5 实例14-19的破裂时间数据实例号 "第一涂层" 百分率破裂时间(小时)25% 50% 75%14 无 18.0 18.0 26.015 甘氨酸 41.5 41.5 44.616 酒石酸 48.5 48.5 52.5
17 无 18.0 18.0 18.018 甘氨酸 26.0 30.0 34.319 酒石酸 40.8 48.5 57.0如本表所指出，甘氨酸的存在使药物释放延缓，酒石酸的存在又进一步使其延缓。
权利要求
1.一种用于使药物持续释放的组合物，该组合物包含一种涂有药物的丸模或一种含有药物的片剂，一个第一涂层和一个第二涂层，所述第一涂层介于所述涂有药物的丸模或所述片剂和所述第二涂层之间。
2.权利要求1的组合物，其中所述药物包括灭吐灵。
3.权利要求1的组合物，其中所述药物包括酒石酸metoprolol盐。
4.权利要求1的组合物，其中所述药物包括一种蛋白质。
5.权利要求4的组合物，其中所述蛋白质包括生长激素。
6.权利要求5的组合物，其中所述生长激素涂层包含猪生长激素。
7.权利要求1的组合物，其中所述第一涂层包括一种含有约2%至约50%(重量)所述组合物的水溶性药剂。
8.权利要求7的组合物，其中所述第一涂层包含甘氨酸、L-丙氨酸、蔗糖或酒石酸。
9.权利要求8的组合物，其中所述第一涂层进一步包含一种粘合剂。
10.权利要求9的组合物，其中所述粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮。
11.权利要求8的组合物，其中所述第二涂层包括蜡。
12.权利要求11的组合物，其中所述第二涂层进一步包括一种表面活性剂。
13.权利要求1的组合物，其中所述第二涂层包括蜡。
14.权利要求13的组合物，其中所述蜡包含一种包括STEARINE
和蜂蜡的蜡混合物，其比例为约70%STEARINE
与约30%蜂蜡。
15.权利要求14的组合物，其中所述组合物封装在一种水溶性胶囊中。
16.一种用于使猪生长激素持续释放的组合物，包含一种涂有猪生长激素的丸模或片剂，一层甘氨酸和一层蜡混合物，所述甘氨酸层介于所述猪生长激素和所述蜡混合物之间。
17.一种用于使药物持续释放的持续释放组合物的生产工艺，包括(a)在丸模上涂布一层所述药物，以形成涂有药物的丸模，(b)给所述涂有药物的丸模喷涂一个包括一种水溶性药剂的第一涂层，基本上把所述涂有药物的丸模封装在第一涂层内，然后(c)给所述得到的有涂层的丸模涂布一个包括一种非水溶性药剂的第二涂层，提供所述组合物。
18.权利要求17的工艺，其中所述药物包括灭吐灵。
19.权利要求17的工艺，其中所述药物包括酒石酸metoprolol盐。
20.权利要求17的工艺，其中所述药物包括一种蛋白质。
21.权利要求20的工艺，其中所述蛋白质包括生长激素。
22.权利要求21的工艺，其中所述生长激素包括猪生长激素。
23.权利要求22的工艺，其中所述第一涂层包含约2%至约50%(重量)所述组合物。
24.权利要求23的工艺，其中所述第一涂层包含甘氨酸、L-丙氨酸、蔗糖或酒石酸。
25.权利要求23的工艺，其中所述第一涂层进一步包括一种粘合剂。
26.权利要求24的工艺，其中所述粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮。
27.权利要求23的工艺，其中所述第二涂层包含蜡。
28.权利要求27的工艺，其中所述第二涂层进一步包含一种表面活性剂。
29.权利要求27的工艺，其中所述蜡包含一种包括STEARINE
和蜂蜡的蜡混合物，其比例为约70%STEARINE
与约30%蜂蜡。
30.权利要求29的工艺，进一步包括把所述组合物装入一种水溶性胶囊中。
31.一种用于生产能持续释放猪生长激素的组合物的工艺，包括(a)把猪生长激素水溶液喷涂到一种粒度范围为约1400至约1700微米的丸模上，得到一种涂有猪生长激素的丸模，(b)将所述涂有猪生长激素的丸模喷涂一种含有约1%乙烯基吡咯烷酮的约15%甘氨酸水溶液，使得甘氨酸占所述涂布丸模重量的9%，和(c)将步骤(b)得到的丸模涂布一种大约50-80%STEARINE
和大约20-50%蜂蜡的蜡混合物，使得所述蜡混合物占所述组合物重量的约5-30%。
32.一种促进哺乳动物生长的方法，包括对所述哺乳动物施用生长促进量的权利要求16的组合物。
33.一种用于持续释放药物的组合物，包括一种由所述药物和适用赋形剂组合构成的片剂，一个第一涂层和一个第二涂层，其中所述第一涂层介于所述片剂和所述第二涂层之间。
34.权利要求33的组合物，其中所述药物是生长激素，第一涂层包含甘氨酸，第二涂层包含蜡混合物。
35.一种用于药物持续释放的持续释放组合物的生产工艺，包括把所述药物与一种适用赋形剂组合在一起，把所述组合物制成片剂，将所述含药物的片剂涂布一个第一涂层，并在涂布所述第一涂层之后，将所述片剂涂布一个第二涂层。
36.按照权利要求35的工艺，其中所述药物被掺入丸模中。
全文摘要
本发明涉及用于使药物持续释放的组合物，并涉及这类组合物的生产方法。在一个具体实施方案，在丸模上涂布一层生长激素，然后再喷涂甘氨酸溶液。其次，再涂布一种蜡混合物。
文档编号A61K9/50GK1075253SQ93101390
公开日1993年8月18日 申请日期1993年2月9日 优先权日1992年2月10日
发明者S·N·拉曼, M·W·格雷, R·L·史密夫 申请人:皮特曼-穆尔有限公司