专利名称：吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是关于新的吲哚衍生物，其制备方法，含该衍生物的药物组合物及所说的衍生物在医药领域中的用途的。更具体地说，本发明涉及的吲哚衍生物是兴奋氨基酸的有效特异性拮抗物。
US4，960，786提出某些已知的2-羧基吲哚衍生物是兴奋氨基酸的拮抗物。EP-A-0396124也提出了一些2-羧基吲哚衍生物能有效地治疗由神经中毒损坏或神经变性疾患而致的CNS紊乱。
本发明人发现了一组新的2-羧基吲哚衍生物，这些衍生物对NMDA受体的复合物上的对士的宁不敏感的甘氨酸连接位点具有高效特异性拮抗活性。
为此，本发明提供了式(Ⅰ)的化合物
或其盐，或其易代谢的酯，其中，R选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R1或COR1，其中R1为羟基，甲氧基或氨基;m为0或者整数1或2;
A为乙炔基或者是取代的或未取代的乙烯基或环丙基;
X为-O-或NH-;
R2为芳基，但当X为氧原子时，R2也可以是氢原子或烷基;
式(Ⅰ)所代表的化合物可以以一种以上异构体的形式存在。因此，当式(Ⅰ)化合物中的基团A为取代或未取代的乙烯基，或者为取代或未取代的环丙基时，可能存在有顺式和反式异构体，本发明包括所有这些异构体以及它们的混合物。
为用于医药领域，式(Ⅰ)化合物的盐为生理可接受的盐。但其它的盐在制备式(Ⅰ)化合物或其生理可接受的盐时也是有用的。因此，除非另有说明，否则所说的盐包括式(Ⅰ)化合物的生理可接受的盐和非生理可接受的盐两类。
本发明化合物的适用的生理可接受的盐包括碱加成盐，适当时包括酸加成盐。
适用的式(Ⅰ)化合物的生理可接受的碱加成盐包括碱金属或碱土金属如钠、钾、钙和镁的盐，以及与氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)和有机碱(如普鲁卡因、苯基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)所形成的铵盐。
值得重视的是，式(Ⅰ)化合物可以通过一种适宜前药的体内代谢而产生。这类前药例如可以是通式(Ⅰ)化合物的生理可接受的易代谢的酯类。该酯类可以通过如通式(Ⅰ)母体化合物上的任何羧酸基团的酯化反应而形成，如果需要，适当时可以先将分子中的其它反应基团保护起来，然后再去掉保护。这类易代谢酯的实例包括其C1-4烷基酯如甲酯或乙酯，取代或未取代的氨基烷基酯(如氨基乙酯、2-(N，N-二乙氨基)乙酯，或2-(4-吗啉代)乙酯)，或酰氧基烷基酯如酰氧基甲酯或1-酰氧基乙酯，例如新戊氧基甲酯、1-新戊酰氧基乙酯、乙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-甲氧基-1-甲基-乙羰氧基乙酯、1-苯甲酰氧基乙酯、异丙氧羰氧基甲酯、1-异丙氧羰氧基乙酯、环己羰氧基甲酯、1-环己羰氧基乙酯、环己氧羰氧基甲酯、1-环己氧羰氧基乙酯、1-(4-四氢吡喃氧基羰氧基)乙酯或1-(4-四氢吡喃基羰氧基)乙酯。
优选地易代谢的式(Ⅰ)化合物的酯包括 C1-4烷基酯，特别是甲或乙酯，氨基烷基酯，特别是2-(4′-吗啉代)乙酯，或酰氧基烷基酯如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、1-环己氧羰氧基乙酯或1-(4-四氢吡喃氧基羰氧基)乙酯。
式(Ⅰ)的化合物、其盐和易代谢酯可以是溶剂化合物，如水合物，本发明包括这些溶剂化合物。
在式(Ⅰ)的化合物中，R基可以在稠合苯环的四个任一可能的位置上，当m为2时，两R基可以是相同或不同的。
本文中出现的烷基基团或作为某一基团的一部分的烷基是指含1至4个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
卤素是指氟、氯或溴原子。
取代的或未取代的乙炔基是指被1或2个烷基如甲基取代的或未取代的乙烯基，包括顺式和反式构型。其实例包括乙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基和/或1，2-二甲基乙烯基。
取代的或未取代的环丙基是指被1、2或3个烷基如甲基取代的或无取代的环丙基。
对于基团R2，芳基指取代的或未取代的苯基，或者是5或6元杂环芳基，其中5元杂环芳基含选自氧、硫或氮中的1或2个杂原子，6元杂环芳基含1或2个氮原子，适宜的杂环芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基。
取代的苯基是指最多被3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氰基、硝基、SO2R1或COR1，当有一个或一个以上的取代基时，可以是相同的或不同的。
式(Ⅰ)化合物的优选类型为其中R是氯、m为1或2，且R在4和/或6位上的，尤其是m为2的那些化合物。
当A为取代或未取代的乙烯基时，E构型是优选的。
当基团R2是取代的苯基时，苯基部分优选被下列一个或一个以上的基团取代烷氧基、烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氟、氯、羟基、硝基、三氟甲基或COR1，其中R1为羟基或甲氧基。
优选的一类式(Ⅰ)化合物是其中R2为苯基或被一个或两个下列基团取代的苯基的那些化合物氟、三氟甲基、烷基如甲基或异丙基、羟基、烷氧基或硝基，特别是R2为苯基的那些化合物。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是X为NH的那些化合物。
一组优选的式(Ⅰ)化合物，其中R为氯，m为1，或特别是2，X为NH或O，R2为取代的或未取代的苯基。这其中，特别优选的化合物包括X为NH的那些化合物。
另一组优选的式(Ⅰ)化合物。其中A为取代或未取代的环丙基，或者特别是乙烯基或取代的乙烯基。该组中，最优选的化合物包括其中X为NH，R2为取代的或未取代的苯基，且尤其是苯基的那些化合物。
对于A为未取代的乙烯基的式(Ⅰ)化合物而言，本发明的优选的化合物包括其中X为NH，R2为取代或未取代的苯基，且基团A为反式(E)构型的那些化合物，在这组优选化合物中，特别优选其中R2为被下列一或两个基团取代的苯基的那些化合物氟、三氟甲基、甲基、异丙基、羟基、烷氧基如甲氧基或乙氧基，或硝基。
本发明特别优选的一种化合物是(E)-3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸，及其生理可接受的盐和易代谢的酯，这是因为该化合物对士的宁不敏感的甘氨酯连接位点有特别的效力和选择作用，并具有很高的生物药效率之故。所说化合物的优选盐包括其钾盐，尤其钠盐;优选的易代谢的酯包括其乙酯和2-(4-吗啉代)乙酯。
其它优选的化合物包括3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙炔基]-4，6-二氢吲哚-2-甲酸及其生理可接受的盐和易代谢的酯;3-[2-(苯基氨基甲酰基)丙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸及其生理可接受的盐如易代谢的酯;
其它特别优选的化合物包括(E)-3-[2-(4-乙氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，4-二氯吲哚-2-甲酸;
(E)-3-[2-(2-羟基-5-硝基苯基基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;
(E)-3-[2-甲基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;
(E)-3-[2-异丙基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;
(E)-3-[2-(2，4-二氟苯基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;
(E)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;
以及它们的生理可接受的盐如钠或钾盐和它们的易代谢的酯。
式(Ⅰ)化合物或其生理可接受的盐是兴奋氨基酸的拮抗物。更具体而言，它们对NMDA受体复合物上的对士的宁不敏感的甘氨酸连接位点是有效的拮抗物。因此，它们是NMDA受体复合物的有效拮抗物。另外，本发明的化合物显现出包括良好的生物药效率在内的很好的活性分布。故，这些化合物能用于治疗或预防神经中毒损坏或神经变性疾患。因而这些化合物能用于治疗由脑卒中、血栓中风、突发出血、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、麻木、低氧症、缺氧症、产期窒息和心动停止所引起的神经中毒损伤后遗症。这些化合物亦能用于治疗慢性神经变性病，如亨廷顿舞蹈病、Alzheimer老年性痴呆，肌萎缩性侧索硬化、Clutaric Acidaemia型多梗塞痴呆、癫痫持续状态、挫伤性损伤(如脊髓损伤)、病毒感染诱发神经变性(如艾滋病、脑病)、唐氏综合症、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑不安、疼痛、神经原性膀胱、膀胱过敏失调、药物依赖，其包括戒断酒精、咖啡因、鸦片制剂、尼古丁和苯并二氮杂草类的脱瘾症状。
本发明化合物对NMDA受体复合物上的士的宁不敏感性甘氨酸连接位点的选择作用及效力可以很容易地通过常规试验方法来确定。对士宁不敏感性甘氨酸连接位点的结合能力采用Kishimato H等人的方法(J.Neurochem 1981，37，1015-1024)测定。而本发明化合物对士的宁不敏感性甘氨酸连接位点上的选择性作用在研究其它已知的离子移变性兴奋氨基酸受体时已得到证实。已发现，本发明的化合物对红藻氨酸(红藻氨酸盐)受体，α-氨基-3-羟-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(AMPA)受体或对NMDA连接位点只有很小的或没有亲合力。
利用Chiamulera C等人的方法(Psychopharmacology，1990，102，551-552)还发现，本发明的化合物能抑制小鼠的DNMDA诱发性惊厥。
本发明化合物的神经性保护活性也已由小鼠的脑中动脉闭塞标本得到证实，所用方法为Chiamulera C等人在European Journal of pharmacology 216(1992)335-336中所描述的方法。当在局部缺血前或局部缺血后给药时，化合物是有活性的。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物和/或其生理可接受盐或易代谢的酯在治疗方面，尤其是作为对抗NMDA受体复合物上兴奋氨基酸作用的药物的用途。
本发明还的供了式(Ⅰ)化合物和/或其生理可接受的盐或易代谢的酯在生产抗NMDA是复合物上兴奋氨基酸作用的药物方面的用途。
另外，本发明同时还提供了抗NMDA受体复合物上兴奋氨基酸作用的方法，其包括对患者给予必要拮抗量的式(Ⅰ)化合物和/或其生理可接受盐和易代谢的酯。
本领域技术人员可以理解，本发明所说的治疗包括对已确诊的疾病或症状的治疗及其预防。
本领域技术人员也会理解，用于治疗所需的化合物量将根据治疗的具体情况即给药途径、患者的年龄及状况而变，并且最主要的是要遵从主治医师的意见。但一般而言，成年人的治疗剂量一般为2-800mg/天，具体视给药途径而定。
因此，肠胃外治药日剂量一般为20-100mg/天，优选60-80mg/天。口服给药日量通常为200-800mg/天，如400-600mg/天。
所要求的剂量可以方便地做成一次剂量，也可以按适当的给药间隔，如每天二、三、四次或更小的剂量做成均分剂量。
用于治疗时，本发明的化合物可以以原化合物的形式给药，但它最好作为药物配方中的活性组分。
由此，本发明还的供了一种药物配方，该配方中包含一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或易代谢酯以及一种或几种可药用的载体，该配方中还可以包含其它治疗和/或预防组分。载体必须是“可接受的”，即能能配方中的其它组分相容，且不会害其负载物。
本发明的组合物包括且尤其是配制成口服、面颊、肠胃外、吸入或吹入、植埋或直肠给药的剂型。肠胃外给药是优选的。
口服片剂和胶囊可以含常用的赋形剂，例如粘接剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄耆胶、淀粉粘浆或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇;润滑剂，如硬酯酸镁、硬酯酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂，如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠，或者湿润剂如十二烷基硫酸钠。片剂可以按照现有技术已知的方法涂覆。口服液制剂可以是如水或油性悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂的形式，也可以以干物质的形式存在，在使用前再与水或其它适用载体配制。所说的液体制剂可以含常用的诸如悬浮剂、乳化剂、非水载体(也包括食用油)和防腐剂之类的添加剂，其中，悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素，羧甲基纤维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用脂;乳化剂，如卵磷酯，脱水山梨单油酸酯或阿拉伯胶;非水载体如杏仁油、分馏椰子油、油的酯、丙二醇或乙醇;防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或抗坏血酸。组合物也可以配制成栓剂，如含常规栓剂基料如可可脂或其它甘油酯。
对于面颊给药(buccal administration)，组合物可以按常规方法配制成片剂或锭剂。
本发明的组合物可以配制成注射或连续输注用肠胃外给药形式。注射制剂可以按单位剂量装在安瓿中或加有一种防腐剂的多剂量容器中。组合物可以制成油性或含水载体的悬浮液、溶液或乳浊液，可以含有悬浮溶剂、稳定剂和/或分散剂之类的配制剂。另外，活性成分可以是粉状物，在使用前，使其与适用载体如无菌、无热原的水进行配制。
对于吸入法给药，本发明的化合物可以以气雾剂的形式或从压力包装器或一喷雾器中释放出来，此形式需用一适当的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳，或者是其它的适宜推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适用气体。在加压气雾的情况下，可以采用阀门来释放计量的确定剂量单位。
另外，对于吸入或吹入法给药，本发明的化合物可以采用干粉状组合物的形式，例如，化合物与一直载体如乳糖或淀粉的混合粉。粉状组合物可以按单位剂量分装在如胶囊或明胶之类的药筒或袋包装中，其中药粉可以借助一吸入器或吹入器而给药。
本发明的组合物亦可制成长效制剂。所说的长效制剂可以通过植埋法(如皮下或肌内植埋)或肌内注射法给药。因此，例如，本发明的化合物可以与适当的聚合或疏水材料(如接受油中的乳浊液，如离子交换树酯配制，或制成微溶衍生物，如一种微溶性盐。
本发明的组合物可以含0.1-99%的活性成分，一般片剂和胶囊含30-95%，液剂含3-50%。
通式(Ⅰ)的化合物和其盐可以按后述一般方法制备。在下面的描述中，基团R、R1和R2同式(Ⅰ)化合物的定义，除非另有说明。
A为取代或未取代的乙烯基的式(Ⅰ)化合物可以如此制备用基中R1，m和n同上，R3为一羧基保护基，R4为氢原子或C1-4烷基的化合物(Ⅱ)
与一适当的能将-CR4O转化为-ACOXR2的膦内翁盐(phosphorus ylide)反应，其中X和R2定义同式(Ⅰ)，随后，如果必要或要求的的话，可除去羧基保护基。
适用的羧基保护基包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基烷基或芳基甲基，如苯甲基、硝基苯甲基或三苯甲基。
在该方法的一种实施方式中，可以用一种式(Ⅲ)的膦内鎓盐进行反应其中R5为烷基或苯基，X和R3定义同上。
该反应是在非质子传递溶剂如乙腈或一种醚如1，4-二噁烷中，且最好是加热下，如40-120℃下进行的。
在该方法的另一种实施方式中，用一种式(Ⅳ)的膦内鎓盐进行反应
其中R6为氢或C1-4烷基，R7为C1-4烷基，X和R3定义同上。
该反应是在一种非质子传递溶剂如四氢呋喃中进行的，且加热与否均可。
A为取代或未取代的环丙基的式(Ⅰ)化合物可以通过烯烃(Ⅴ)与重氮衍生物(Ⅵ)反应而制备。所述烯烃(Ⅴ)为
其中R、R3、R4、R6和m定义同上，R8为氢原子或C1-4烷基。所述重氮衍生物(Ⅵ)为N2＝CHCOXR2(Ⅵ)其中X和R2定义同上。反应后，如果必需或要求的话，可除去羧基保护基团R3。反应是在如1，2-二甲氧基乙烷溶剂中，且有铑(Ⅱ)催化剂如醋酸铑或新戊酸铑参与下进行的。
A为乙炔基的式(Ⅰ)化合物的制备过程为使式(Ⅶ)的炔与盐酸在醇中反应，然后再与一种适宜的碱如氢氧化锂反应。所说的式(Ⅶ)炔为
其中R1、m、X和R2与式(Ⅰ)定义相同，R9为(CH3)3SiCH2CO2OCH2-。
式(Ⅰ)化合物或其受保护的衍生物可以转化成本发明的其它化合物。
A为未取代的乙烯基且呈顺式构型的式(Ⅰ)化合物可以这样制备在负载于碳酸钙/氧化铅载体上的钯催化剂参与下，用氢还原A为乙炔基的相应的式(Ⅰ)化合物。
A为取代或未取代的环丙基的式(Ⅰ)化合物可以如此制备在醋酸钯参与下，使A为取代或未取代的乙烯基的式(Ⅰ)化合物，或其受保护的衍生物如其 酯与重氮甲烷反应，随后，如果必要或要求的话，可以除去任何保护基团。该反应是在一种质子传递溶剂如二氯甲烷和/或一种醚中进行的，温度最好为0-20℃。
在上述任一反应中，羧基保护基R3可以采用常规的能脱除该基团的已知方法脱除。因此，可以通过如下水解反应来脱去基团R3在一种溶剂如乙醇中，用碱金属氢氧化物如氢氧化锂水解，尔后，如果要求或必要的话，再加一种适宜的酸如盐酸，由此得到相应的游离羧酸。
式(Ⅰ)化合物的生理可接受盐的制备可以为在一种适当溶剂如烷醇(例如甲醇)中，用的适当的碱如碱金属或碱土金属的氢氧化物处理酸。
式(Ⅰ)化合物的易代谢酯可以如此制备用常规方法进行羧酸基或其盐的酸化反应，或进行酯基转移反应。例如，游离羧酸或其盐与一适当的酰氧基烷基卤化物在一种适宜的溶剂如二甲基甲酰胺中反应可生成酰氧基烷基酯。就游离羧基的酯化反应而言，其反应最好在一种季铵卤化物如氯化四丁基铵或氯化苯甲基三乙铵参与下进行。
通过相应的烷基酯如甲酯或乙酯与相应的氨基链烷醇在一升高的温度如50-150℃下进行酯基转移反应可以制备出氨基烷基酯。
R3为一种羧基保护基、R4为氢的式(Ⅱ)化合物可以通过处理相应的吲哚(Ⅷ)而制成，
其中R和m定义同式(Ⅰ)，即，在一种溶剂如1，2-二氯乙烷中用N-甲基甲酰苯胺和氯氧化亚磷(phosphorous oxychloride)处理上述吲哚(Ⅷ)。
R3为一种羧基保护基、R4为烷基、n为0的式(Ⅱ)化合物可以通过用酰胺(CH3)2NCOR4和氯氧化亚磷在一适当溶剂中处理吲哚(Ⅷ)而制得。
式(Ⅴ)的化合物可以用一种能引入CR4＝CR6CR8基的试剂与相应的式(Ⅱ)化合物反应制备。
在一种适宜的碱如丁基锂参与下，在一种非质子传递溶剂中，式(Ⅱ)化合物与三苯膦衍生物Ph3P+CH2R6Br-反应，得到相应的式(Ⅴ)化合物，其中R8为氢。
在一种适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，使其中R4为氢的式(Ⅱ)化合物与双取代的内盐R6R-8C-P+Ph3反应可制得R4为氢，R6和R8分别为C1-4烷基的式(Ⅴ)化合物。双取代的内鎓盐最好是由三甲基甲硅烷基衍生物(CH3)3SiCR6R6P+Ph3Y-(Y为一种阴离子)与氟化铯反应即时制备的。而三甲基甲硅烷基衍生物可通过Bestmann和Bomhard方法制备(Angew chem.Int.Ed.Eng.21(1982)No.7 P545-546)。
R4、R6和R8均为一种烷基的式(Ⅴ)的化合物可以通过相应式(Ⅱ)的化合物与苯磺酸酯(PhSO2CHR6R8)反应而制得。该反应可以按Julia和Paris所提出的一般反应步骤进行，见Tetrahedron Letters No.49，4833-4836，1973。
式(Ⅶ)化合物可以按如下制备在一种适宜的碱如叔丁基锂参与下，在非质子传递溶剂如四氢呋喃中，使溴代酸(Ⅸ)
与适当的异氰酸酯R2NCO或氯代甲酸酯R2OCOCl反应，随后，上述反应产物再与三甲基甲硅烷基重氮甲烷((CH3)3SiCHN2)反应。溴代酸(Ⅸ)可以用R4为氢的吲哚按下述反应顺序制备
式(Ⅸ)的化合物可以通过碱解其相应的酯(Ⅹ)而得到。而酯(Ⅹ)可以通过相应的二溴代乙烯(Ⅺ)与一种适宜的碱如双-三甲基甲硅烷基酰铵锂在一种醚之类的溶剂如四氢呋喃中反应而制得。上述二溴代乙烯(Ⅺ)可以通过相应的醛(Ⅻ)与三苯膦和四溴化碳在一种溶剂如二氯甲烷中反应而生在。N-被保护的吲哚(Ⅻ)可以通过吲哚(11，R4＝H)与三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯的反应而制成，该反应是在一种碱如双-三甲基甲硅烷基氨化钠的参与下，在极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中进行的。
式(Ⅷ)的吲哚为公知化合物，可以通过已公开的这些公知化合物的相似的方法来制备。
为了能更充分地理解本发明，通过下面的实施例来详细说明本发明。
除非另有说明，在下面的中间体和实施例中烷点(m.p.)是用Gallenkamp m.p.设备测定的，未校正。所有的温度均为℃，远红外满足用FT-1R仪测的，质子核磁共振(′H-NMR)谱是在300MHz记录的，以Me4Si作为内标在ppm低磁场(d)标识化合化学位移，化学位移标记(s)指单峰、(d)指双峰、(dd)指双双峰、(t)三峰、(q)四峰或(m)多峰。柱色谱是在硅胶上进行的，(Merck AG Darmstaadt)，德国)。以下缩写意思为EA＝乙酸乙酯、CH＝环己烷、DCM＝二氯甲烷、DBU＝1，8二氮比环[5，4，0]十一-7-烯、DMF＝NM-二甲基甲酰胺、THF＝四氢呋喃、LiOH·H2氢氧化锂-水合物。Tlc指硅胶板薄层色谱。溶液用无水硫酸钠干燥。
中间体1
4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在剧烈搅拌下把浓硫酸(0.5ml)缓慢加到丙酮酸乙酯(2.05ml)的无水乙醇(38ml)溶液中。将所得混合物在23℃搅拌10分钟，然后分批加入盐酸3，5-二氯苯肼(4g)。上述混合物加热回流4小时，再冷却至23℃，倒入冷水(500ml)中，用乙醚(3×300ml)萃取。分离出有机层，干燥之。减压蒸发溶剂后得到2-(3，5-二氯苯腙)丙酸乙酯黄色固体(5g;tlc DCM，Rf＝0.79，0.47)，该固体为E和Z异构体混合物。将该固体在搅拌下加到多磷酸(20g)中，在45℃下加热此混合物20分钟得到一褐色产物，该产物用95%乙醇(300ml)晶体即得到标题化合物黄褐色固体(3.3g;m.p.180℃，Tlc DCM，Rf＝0.54)。IR(CDCl3)Vmax(cm-1)3440(NH)，1772-1709(C＝O)。
中间体23-甲酰基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯将含有N-甲基甲酰苯胺(5，19g)和氯氧化亚磷(5，53g)的溶液在23℃下搅拌15分钟，加入1，2-二氯乙烷(60ml)和中间体1(6g)，所得悬浮液在80℃下搅拌6小时。将此反应混合物倒入50%醋酸钠水溶液(300ml)中，过滤得到标题化合物，其为黄色固体(4.1g;tlc EA/CH4/6，Rf＝0.4)。
中间体33-甲酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯将含双-三甲基甲硅烷基氨化锂(3.7ml，1M溶液)的THF溶液加到冷却的0℃的含中间体(2)(700mg)的无水DMF(200ml)溶液中，在0℃溶液中，在0℃下搅拌此混合物15分钟，再加入三甲基硅烷基乙氧基甲基氯(0.817g)。1小时后，将上述混合物倒入水(25ml)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并后的有机层相在真空中浓缩干燥。用硅胶色谱提纯残留物，得到标题化合物(950mg)浅黄色固体。
Rf＝0.3EA/CH1.9中间体43-(2，2-二溴乙烯基)-1-(三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯将中间体3(300ml)溶解于无水二氯甲烷(7ml)中，该溶液用冰/盐浴冷却至-15℃。以后，加入三苯膦(1.14g)和四溴化碳(719ml)，所得溶液搅拌1.5小时，同时温度逐渐升高至0℃。然后再加入饱和NH4Cl(20ml)，分离两相，水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相干燥、浓缩，让所得残留物通过一硅胶板(CH/EA9/1)，得到标题化合物(390mg)，其为一种黄色的油。
Rf＝0.62CH/EA9/1中间体53-溴乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯将中间体4溶于无水THF(50ml)中，该溶液在冰/水溶中冷却到0℃。用注射管缓慢加入双-三甲基硅烷基氨化锂(7.6ml，1.0M溶于THF中的溶液)，此混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl(20ml)使反应停止。加入乙酸乙酯，分离成两相，其中有机相用1N盐酸洗涤，干燥、浓缩至干状态。用柱色谱提纯上述粗产物，得以标题化合物(2.9g)，其为一种黄色油。
Rf＝0.35CH/EA95/5中间体63-溴乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-4，6-二氯吲哚-2-甲酸将中间体5(2.9g)溶于95%乙醇(40ml)中，再加入LiOH·H2O，此溶液在80℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物浓缩至干燥，其残留物用1N HCl洗涤。过滤后所得固体用水洗涤，用P2O5干燥，得到标题化合物(2.6g)白色固体。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)1676(C＝O)，1600(C＝C)1H-NMR(DMSO)14.00(S)，7.90(d)，7.38(d)，5.92(s)，3.41(t)，0.76(t)，-0.13(s)中间体73-苯基氨基甲酰基乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-4，6-二氯吲哚-2-甲酸甲酯将中间体6(45mg)溶于无水THF(15ml)中，此溶液冷却至-78℃。缓慢加入叔丁基锂溶液(1.3ml，1.7M的己烷溶液)，将此反应混合物搅拌2小时。然后加入异氰酸苯酯(0.12ml)，混合物逐渐加热至室温并搅拌3小时，用饱和NH4Cl使反应停止，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥、浓缩至干燥状态。然后，将上述粗产物在二氯甲烷(8ml)和甲醇(2ml)中加溶，并在室温下用Me3SiCHN2(1.2ml，1.0M的己烷溶液)处理。搅拌30分钟后，此溶液浓缩至干燥，再通过快速色谱(CH/EA85/5)提纯所得粗材料，由此得到标题化合物(230mg)黄色固体。
中间体8(E)3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯将双-(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(1M，0.0814ml)滴加到冷的(0℃)含于无水DMF(25ml)中的(E)3-[2-苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯(300mg)溶液中。所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。再加入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯化物(185mg)，在室温下搅拌此混合物1小时。所得溶液注入H2O(20ml)中，用乙醚(15ml×3)萃取。将有机层在真空中干燥浓缩，通过硅胶色谱(CH/EA83/15)分离出产物，由此得到标题化合物(311mg)。
Rf＝0.35CH/EA85/15中间体93-[(2-苯氨基甲酰基)-丙烯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯将P，P-二乙基-2-膦酰基-N-丙酰苯胺(644mg)溶于无水DMF(10ml)中，此溶液冷却到0℃，用LiN(Me3Si)2(2.3ml，1.0M的THF溶液)处理1.5小时。将另外溶于无水DMF(8ml)中的中间体3(784mg)加入上述溶液中，继续搅拌过夜。将反应物注入50ml饱和NH4Cl中使之停止反应;然而用乙酸乙酯萃取含水相，用1N盐酸、水和盐水洗涤有机层。经干燥，过滤和浓缩，最后用柱色谱提纯，得到标题化合物(660mg)，其为一种近纯白色的固体。
Rf＝0.35，CH/EA8.5/1.5实施例1A
(E)3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，将DBU(319mg)添加到处于搅拌下的含于乙腈(10ml)中的溴化苯基氨基甲酰基甲基三苯基鏻(1g)的悬浮液中。在0℃下继续搅拌15分钟，然后加入中间体2(680mg)，此混合物回流6小时。用二氯甲烷(15ml)稀释后，过滤收集生成的沉淀物，得到白色固体标题化合物(380mg，tlcEA/CH3/7，Rf＝0.5)。-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，0℃下，将DBU(0.3g)加到搅拌着的含于乙腈(10ml)中的氯化4-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基甲基三苯鏻(0.99g)的悬浮液中，在0℃下，继续搅抖25分钟，然后再加入中间体2(0.56g)，此混合物回流8小时。然后用二氯甲烷(20ml)稀释，过滤收集由此生成的沉淀物，得到标题化合物(0.6g).
(tlc EA/CH4/6 Rf＝0.49)，该化合物为白色固体。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3310(NH)，1676(C＝0)，1632，1612(C＝C)。
实施例1C(E)3-[2-(2-异丙苯基)氨基甲酰基乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氯所中，0℃下，将DBU加到搅拌着的氯化(2-异丙苯基)氨基甲酰基苯基甲基三苯基鏻(0.83g)在乙腈(10ml)中的悬浮液中，在0℃下继续搅拌20分钟，然后加入中间体2(0.5g)，此混合物回流4小时。用二氯甲烷(20ml)稀释后，过滤收集产生的沉淀物，得到白色固体标题化合物(340mg，tlcEA/CH4/6 Rf＝0.53)。IR(Nujol)Vmax(cm-1)3304(NH)，1676，1659(C＝O)。
实施例1D(E)3-[2-(2-硝基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，0℃下，将DBU(238mg)加到搅拌着的氯化(2-硝基苯基)氨基甲基三苯基鏻(0.75g)乙腈(10ml)中的悬浮液中，在0℃下继续搅拌20分钟，然后加入中间体2(0.45g)，此混合物回流4小时。用二氯甲烷(20ml)稀释后，过滤收集产生的沉淀物，得到黄色固体标题化合物(420mg，tlcEA/CH4/6 Rf＝0.55)。IR(Nujol)Vmax(cm-1)3348-3308(NH)，1672(C＝0)，1607-1590(C＝C)，1556-1346(NO2)。
实施例1E(E)3-[2-(2-甲基-4-甲氧基苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，0℃下，将DBU(0.32g)加到氯化(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基三苯基鏻(0.998g)在乙腈915ml)中的悬浮液中，在此温度下继续搅拌20分钟，然后加入中间体2(0.6g)，该混合物回流3小时。用二氯甲烷(20ml)稀释后，生成的沉淀物通过过滤收集起来，得到近纯白色固体标题化合物(0.57g，tlcEA/CH4/6 rF＝0.34)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3302-3246(NH)，1678-1659(C＝O)，1624(C＝C)。
实施例1F(E)3-[2-(2-羟基苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，0℃下，将DBU(0.32g)加入到于乙腈(15ml)中的氯化(2-羟基苯基)氨基羰基甲基三苯基鏻(0.94g)的悬浮液中，在0℃下，继续搅拌25分钟，然后加入中间体2(0.6g)，此混合物在室温下搅拌24小时。将该悬浮液蒸发至干燥，其残留物用快速色谱法(EA/CH3/7 然后4/6)提纯，得到米色固体标题化合物(0.37g，tlcEA/CH4/6 Rf＝0.39)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3317-3290(NH)，1678-1655(C＝O)1618(C＝C)。
实施例1G(E)3-[2-(3，4-二甲氯基苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，0℃下，将DBU(0.21g)加入以(3，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基三苯基鏻(0.69g)在乙腈(10ml)中的悬浮液中，在0℃下，继续搅拌25分钟，然后加中间体2(0.4g)，在室温下搅拌该混合物过夜，然后回流3小时。用二氯甲烷(20ml)稀释后，生成的沉淀物通过过滤而收集，得到黄色固体标题化合物(0.45g)，tlc EA/CH4/6 Rf＝0.20)IR(Nujol)Vmax(cm-1)3317-3254(NH)，1678(C＝O)，1620-1600(C＝C)。
实施例1H(E)3-[2-(4-乙氧基苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，0℃下，将DBU(0.21g)加到氯化(4-乙氧基苯基)氨基羰基甲基三苯基鏻(0.67g)在乙腈(10ml)中的悬浮液中，在0℃下继续搅拌25分钟，然后加入中间体2(0.6g)，此混合物回流28小时。用二氯甲烷(20ml)稀释后，过滤收集生成的沉淀物，得到线黄色的固体标题化合物(0.265g，tlc EA/CH4/6 Rf＝0.41)。IR(Nujol)Vmax(cm-1)3321-3260(NH)，1676(C＝0)1622(C＝C)。
实施例1I(E)3-[2-(2，4-二氟苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，0℃下，将DBU(0.21g)加入到(2，4-二氟苯基(氨基羰基甲基三苯基鏻(0.655g)在乙腈(10ml)中的悬浮液中，在0℃下继续搅拌25分钟，然后加入中间体2(0.4g)，此混合物回流24小时，用二氯甲烷(20ml)稀释后，过滤回收生成的沉淀物，得到浅黄色固体标题化合物(0.42g，tlc EA/CH4/6 Rf＝0.54)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3298(NH)，1678-1661(C＝O)，1624(C＝C)。
实施例1J(E)3-[2-(2-氟-5-硝基苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氧气中，0℃下，将DBU(0.16g)加入氯化(2-氟-4-硝基苯基)氨基羰基甲基三苯基鏻(0.52g)在乙腈(10ml)的悬浮液中，在0℃下继续搅拌25分钟，然后加入中间体2(0.3g)，此混合物回流18小时。用二氯甲烷(20ml)稀释后，过滤回收生成的沉淀物，得到米色固体标题化合物(0.34g，tlc EA/CH4/6 Rf＝0.41)。IR(Nujol)Vmax(cm-1)3300(NH)，1680-1666(C＝O)，1545-1377(NO2)。
实施例2A(E)3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸在23℃，将氢氧化锂(104mg)加入到实施例1A(250mg)的乙醇(12.5ml)溶液中。在50℃下搅拌上述反应物6小时，然后蒸发掉溶剂，将残留物溶于水(5ml)中。用1N盐酸酸化含水层直至白色固体沉淀出来。过滤收集后者并干燥，得到白色固体标题化合物(230mg)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3402-3281-3192(OH，NH)，1661(C＝O)，1607-1579(C＝C)，1H-NMR(DMSO)12.4(s)，10.1(s)，8.50(d)，7.74(d)，7.48(s)，7.27(t)，7.16(s)，7.11(d)，6.99(t)。
用同样的步骤制备下列化合物实施例2B(E)3-[2-(三氟甲基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸以实施例1B(585mg)为起始原料，得到浅褐色固体标题化合物(520mg)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3430-3000(NH，OH)，1700-1678(C＝O)，1636-1614(C＝C)。1H-NMR(DMSO)14-13.5(S)，12.55(s)，10.54(S)，8.37(d)，7.91(d)，7.67(s)，7.48(d)，7.30(d)，6.86(d)。
实施例2C(E)3-[2-(2-异丙苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸二锂盐以实施例1C(317mg)为起始原料，得到浅褐色固体标题化合物(288mg)。
IR(nujol)Vmax(cm-1)3661(NH，OH)，1610(C＝O)，′H-NMR(DMSO)12.1(s)，9.39(s)，8.57(d)，7.57(d)，7.38-7.28(m)，7.28-7.10(m)，3.25(m)，1.15(d)。
实施例2D(E)3-[2-(2-硝基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸以实施例1D(440mg)为起始原料，得到黄色固体标题化合物(290mg)。
IR(nujol)Vmax(cm-1)3234(NH，OH)，1684-1636(C＝O)，1639(C＝C)。1H-NMR(DMSO)12.2(s)，10.51(s)，8.59(d)，7.95(dd)，7.81(dd)，7.69(m)，7.48(d)，7.38-7.28(m)，7.20(d)。
实施例2E(E)3-[2-(2-甲基-4-甲氧基苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸以实施例1E(0.54g)为起始原料，得到黄色固体标题化合物(0.39mg)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3279(NH，OH)，1703-1661(C＝O)，1630(C＝C)。1H-NMR(DMSO)12.41(s)，9.39(s)，8.26(s)，7.48(d)，7.36(d)，7.27(d)，6.90(d)，6.80(d)，6.75(dd)，3.73(s)，2.19(s)。
实施例2F(E)3-[2-(2-羟苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸以实施例1F(0.34g)为起始原料，得到黄褐色固体标题化合物(0.33g)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3150(NH，OH)，1736-1656(C＝O)，1630(C＝C)。1H-NMR(DMSO)12.56(s)，9.97(s)，9.76(s)，8.24(s)，7.8(s)，7.49(d)，7.30(d)，6.96(d)，6.96(td)，6.88(dd)，6.79(td)。
实施例2G(E)3-[2-(3，4-二氧基苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸以实施例1G(0.41g)为起始原料，得到浅黄色固体标题化合物(0.38g)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3420-2381(NH)，1690-1680(C＝O)，1620-1607(C＝C)。1H-NMR(DMSO)13.8-13.6(s)，12.53(s)，10.08(s)，8.23(s)，7.47(m)，7.29(d)，7.20(dd)，6.89(d)，6.74(d)，3.37(s)，3.70(s)。
实施例2H(E)3-[2-(4-乙氧基苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸Ⅳ以实施例1H(0.25g)为起始原料，得到浅黄色固体标题化合物(0.22g)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3248(NH，OH)，1663(C＝O)，1632-1610(C＝C)。1H-NMR(DMSO)13.7(s)，12.50(s)，10.04(s)，8.22(s)，7.61(s)，7.47(d)，7.29(d)，6.86(d)，6.74(d)，3.97(q)，1.29(t)。
实施例2I(E)3-[2-(2，4-二氟苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸以实施例1I(0.41g)为起始原料，得到浅黄色固体标题化合物(0.37g)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3431-3233(NH，OH)，1707-1678(C＝O)，1612(C＝C)。1H-NMR(DMSO)14.0-13.6(s)，12.54(s)，9.99(s)，8.29(s)，7.97(s)，7.48(d)，7.30(m)，7.29(d)，7.07(m)，6.90(d)。
实施例33-[2-(苯基氨基甲酰基)乙炔基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸甲酯将中间体7溶于95%乙醇(18ml)中，然后，滴加HCl(18ml，5N)，此溶液回流3小时。加入乙酸乙酯(50ml)后，将两相分离开，有机层用水洗涤(2×40ml)，干燥，色谱法提纯。将得到的白色固体(140mg)溶于THF(4ml)和水(2ml)中，在室温下搅拌10分钟。冷却至8℃后，加入LiOH·H2O(42mg)搅拌该混合物1小时，然后倒入0.01N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，并减压浓缩，所得残留物用乙醚研制，得到白色固体标题化合物(100mg)。
Rf＝0.18CH/EA70/30。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3273(NH)，2220(C＝C)，1686(C＝C)。1636(C＝O)。1H-NMR(DMSO)13.5(s)，10.71(s)，7.68(s)，7.52(m)，7.40(d)，7.35(m)，7.11(m)，3.96(s)。
实施例43-[2-苯基氨基甲酰基)乙炔基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸在45℃下将实施例3(100mg)与四氢呋喃(4ml)、水(2ml)和LiOH·H2O(39mg)的混合物搅拌12小时。然后，将其注入水(15ml)中，在搅拌下滴加HCl(0.05M，5ml)。过滤回集所得沉淀物，得到黄色固体标题化合物(63mg)m.p.＝207℃。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3169(NH-OH)，2240(C＝C)，1745(C＝O)。1661(C＝O)。1H-NMR(DMSO)13.05(s)，14.0(s)，12.88(s)，10.7(s)，7.67(d)，7.51(d)，7.35(d)，7.33(m)，7.10(m)。
实施例5(D.L.)-反式-3-[2-(2-苯基氨基甲酰基)环丙基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯(a)(D.L.)-反式-3-[2-苯基氨基甲酰基)环丙基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯在氮气中，0℃下，边搅拌边将重氮甲烷的乙酸(8ml，0.125M)溶液加到于二氯甲烷(10ml)中的中间体8(0.1g)和乙酸钯(11)(4mg)的混合物中。泡腾获得一种黑色固体。该反应在室温下搅拌15小时，然后，在氮流下，蒸发溶剂和剩下的重氮甲烷。将二氯甲烷加到由硅藻土过滤，减压蒸发而得残留物中。用快速色谱法提纯，得到0.3∶1原料和标题化合物的混合物(86mg)，该混合物为一淡黄色固体。
(b)(D.L.)-反式-3-[2-苯基氨基甲酰基)环丙基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯将HCl(2ml，5M)加入到实施例5a产物(66mg)的乙醇(2ml，95%)中，在回流下搅拌2小时。冷却后，将混合物注入冷水(50ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并，干燥，减压蒸发溶剂，由此得到标题化合物(tlc CH/EA＝6/4，Rf＝0.32)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3312(NH)，1672(C＝O)，1648(C＝O)，1599(C＝C)，1535(C＝C)。1H-NMR(CDCl3)12.1(s)，10.2(s)，7.60(d)，7.40(d)，7.28(t)，7.01(m)，4.40(m)，4.25(m)，2.55(m)，1.98(m)，1.49(m)，1.27(t)，1.22(m).
实施例6(D.L.)-反式-3-[(2-苯基氨基甲酰基)环丙基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸以实施例5b(40mg)和LiOH作起始原料，采用实施例2a的整个步骤，得到白色固体标题化合物(23mg)。
IR(Nujol)Vmax(cm-1)3271(NH)，1663-1653(C＝O)，1599(C＝C)，1H-NMR(CDCl3)13.4(s)，11.98(s)，10.11(s)，7.60(s)，7.37(d)，7.27(d)，7.17(d)，7.00(t)，1.97(m)，1.50(m)，1.47(t)，1.2(m).
实施例73-[(2-苯基氨基甲酰基)丙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯将中间体9(660mg)溶于95%EtOH(6ml)中，并在回流下用5N HCl(6ml)处理过夜。然后溶液用乙酸乙酯处理，用1N HCl，水和盐水洗涤，干燥过滤和浓缩。通过柱色谱提纯，得到白色固体标题化合物(220mg)。
Rf＝0.30CH/EA 7.5/2.51H-NMR(DMSO)12.48(S，1H)，9.70(S，1H)，7.80-7.72(m，3H)，7.48(d，1H)，7.33(t，2H)，7.26(d，1H)，7.08(m，1H)，4.32(q，2H)，1.79(d，3H)，1.30(t，3H).ppm;
IR(nujol)(Vmax＝cm-1)3317-3288(str NH)，1678(strCO)。
实施例83-[(2-苯基氨基甲酰基)-丙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸将实施例7(210mg)溶于95%EtOH(6ml)中，再用LiOH·H2O(32mg)在30℃下处理1.5天，然后在室温上处理2.5天。将溶液浓缩干燥，再用1N HCl处理2小时。过滤所生成的白色沉淀物，在高真空下干燥，然后从乙醚中结晶出来，得到白色固体标题化合物(135mg)。
1H-NMR13.5(s，1H)，12.37(s，1H)，9.70(s，1H)，7.76(d，2H)，7.75(s，1H)，7.45(d，1H)，7.31(t，2H)，7.23(d，1H)，7.06(t，1H)，1.78(d，3H)ppm。
IR(nujol)(Vmax＝cm-1)3209(str，NH)，1664(str，CO)。
实施例9(E)3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸钠盐将甲醇滴加到由(E)3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸(200mg)在0.5M氢氧化钠(1.01ml)的悬浮液中直至获得澄清的溶液为止。将溶液搅拌15分钟的，蒸发至干燥，其残留物在50℃干燥12小时，得到白色固体标题化合物(150mg)。
IR(nuiol)Vmax(cm-1)3404-3126-(NH)，1624(C＝O)，1600(C＝C)。1H-NMR(DMSO)11.9(s)，10.06(s)，8.59(d)，7.75(d)，7.44(d)，7.27(t)，7.21(d)，7.10(d)，6.98(t)。
实施例10(E)3-[2-苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸2-(2N，N-二乙氨基)乙苯丁酯将(E)3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯(0.3g)和N，N-二乙基乙醇胺(1.3g)搅拌20分钟，然后加入磺酸钠(0.078g)，将混合物在70℃下加热24小时。该溶液被真空浓缩，其残留物放置过夜到白色沉淀物。过滤并从乙酸乙酯中重量结晶出来，得到白色固体标题化合物(0.13g，Rf 0.65＝DCM/MeOH8.2)。
IR(nuiol)Vmax(cm-1)3300(NH)，1676(C＝O)，1624(C＝C)。
1H-NMR(DMSO)12.52(s)，10.18(s)，8.22(d)，7.70(d)，7.50(d)，7.32(d)，7.31(t)，7.04(t)，6.73(d)，4.36(t)，2.75(t)，2.49(q)，0.90(t)。
实施例11(E)3-[2-(苯基氨基羰基)乙烯基-4，6-二氯吲哚-2-羧酸2-[4-(-2′N-吗啉代)乙基丁酯将(E)3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯(400mg)与4-(2-羟乙基)吗啉(7ml)和对甲苯磺酸(15mg)的混合物在130℃下搅拌120小时。然后将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将有机萃取物干燥浓缩，收集沉淀物，得到白色固体标题化合物(110mg，Rf0.51＝DCM/MeOH9/1，m.p.＝266-267℃。
1H-NMR(DMSO)10.21(s)，8.28(d)，7.75(d)，7.56-7.35(d)，7.35(t)，7.08(t)，6.74(d)，4.46(t)，3.54(m)，2.43(m)，2.70(t)。
实施例12(a)(E)3-[2-(苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸 2-(叔丁基羰氧基甲基酯将实施例2(200mg)溶于DMF(4ml)中，加入氯化四丁基铵(168mg)，搅拌0.5小时后，滴加新戊酸氯甲酯(118mg)，将反应物在室温下搅拌48小时。然后用水稀释该混合物，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥和蒸发，所得粗产物用快速色谱法提纯，得到黄色固体标题化合物(190mg)m.p.＝205℃。IR(nujel)Vmax(cm-1)3383-3308(NH)，1747(C＝O)，1688(C＝O)，1634-1603(C＝C)。
1H-NMR(DMSO)12.75(S)，10.22(S)，8.22(d)，7.33(d)，7.54(d)，7.36(d)，7.33(t)，7.07(t)，6.79(d)，6.02(s)，1.15(s)。
采用相同的总体步骤制各下列化合物(b)(E)3-｛2-(苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸 2-[1-(四氢-4-吡喃-4-基-氧羰氧基)乙基丁酯用于无水DMF(11ml)中的实施例2(200mg)，氯化苄基三乙基铵(178mg)和1-(四氢-4-H-吡喃-4-基氧羰氧基)乙基氯(244mg)，在室温下搅拌4天，得到黄色固体标题化合物(209mg)。
m.p.＝209℃。
IR(nujol)Vmax(cm-1)3300(NH)，1749(C＝O)，1730(C＝O)，1H-NMR(DMSO)12.73(s)，10.22(s)，8.21(d)，7.72(d)，7.53(d)，7.34(d)，7.32(t)，7.05(t)，6.90(q)，6.76(d)，4.76(m)，3.72(m)，1.87-1.53(m)，1.61(d)。
(c)(E)3-[2-(苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸 2-[1-(环己氧基羰氧基)乙基丁酯用于无水DMF(8mg)中的实施例2(300mg)、氯化苄基三乙基铵(178mg)和1-(环己氧基羰氧基)乙基氯(242mg)，在室温下搅拌0.5小时后，获得黄色固体标题化合物(170mg)m.p.＝125℃。
IR(nujol)Vmax(cm-1)3300(NH)，1730(C＝O)。
1-NMR(DMSO)12.71(s)，10.21(s)，8.21(d)，7.71(d)，7.51(d)，7.36-7.26(m)，7.05(t)，6.85(q)，6.76(d)，4.54(m)，1.79(m)，1.51-1.1(m)，1.6(d)。
(d)(E)3-[2-(苯基氨基羰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸 2-(甲氧羰基)甲酯用于无水DMF(4ml)中的实施例2(200mg)，氯化四丁铵(168mg)和氯乙酸甲酯(85mg)，在室温下搅拌48小时，得到近纯白色固体标题化合物(210mg)。m.p.＝214-242℃。
IR(nujol)Vmax(cm-1)3348(NH)，1749(C＝O)，1672(C＝O)，1634-1610(C＝C)。1H-NMR(DMSO)12.8(s)，10.21(s)，8.28(d)，7.72(d)，7.54(d)，7.38-7.28(m)，7.06(t)，6.48(d)，5.02(s)，3.73(s)。
药物实例A.胶襄/片剂活性成份 200.0mg淀粉1500 32.5mg微晶纤维素 60.0mgCrscarmellose钠 6.0mg硬酯酸镁 1.5mg活性成分与其它赋剂混合后，混合物可用于装填明胶胶襄或采用适宜的冲压机压制成片或片，药片可用常规技术和涂料涂层。
B片剂活性成分 200.0mg乳糖 100.mg微晶纤维素 28.5mg聚烯吡酮(Povidne) 25.0mgCroscarmellose钠 6.0mg硬脂酸镁 1.5mg将活性成份与乳糖，微晶纤维和一部分Croscarmellose钠混合在一起，将此混合物分散于一适宜溶剂(如水)后用聚烯吡酮造粒。颗粒物干燥、粉碎后再与剩余的赋形剂混合。采用适宜的冲压机压制混合物，用常规和涂料对药片涂层。
C.注射配制剂活性成份 0.1-7.00mg/ml
磷酸钠 1.0-50.00mg/ml满足所要求PH(3-10)适量的NaOH用于制剂的水适量加至 1ml配制剂可装于带橡皮塞(药水瓶、注射管)及带塑料/金属封盖(仅为药水瓶)的玻璃瓶(安瓿)中。
D.用于与适宜载体组合的干粉活性成份 0.1-100.00mg甘露醇 适量加至 0.02-5.00mg装于带橡皮塞如塑料/金属封盖(仅为药瓶)的玻璃药瓶注射管中。
E吸入剂药筒mg/筒活性成份 5.00乳糖 25.00将活性成份先在一液体能磨粉机中微粉化至精细颗粒尺寸范围，然后再与一般药片级乳糖在一高能混合机中混合，把粉末混合物装入适当单位剂量容器(泡袋或胶囊)中，以用于适宜的吸入或吹入装置。
本发明的化合物对士的宁不敏感甘氨酸连接位点的亲合力是用Kishimoto H等人的方法(J.Neurochem 1981，37，1015-1024)测定的。本发明有代表性的代合物所得pki值列于下表中。
实施例号 pki2a 8.52f 8.42g 8.1
2h 8.32i 8.32j 8.04 7.78 8.32用chiamulera等人的方法(Psychopharmacology 1990，102，551-552)测定了本发明化合物抑制NMDA的能力，包括小鼠(mouse)的惊厥。在该试验中，以多种的剂量水平检验了本发明化合物对因白小鼠脑内室注射NMDA而诱发的全身化癫痫突发的抑制能力。由这些结果计算得到保护50%动物免受NMDA惊厥作用的剂量，以mg/kg表达，即指ED50值。
下表给出了当静脉和口服给药时，本发明化合物所得的有代表性的结果实施例号 ED50mg/kgiv Po1a 0.7 0.3-14 0.43 39 0.6 5.9811 0.3 3.212 0.3 10本发明化合物在治疗用剂量时基本是无毒的，因此，如实施例9的化合物3-300mg/kg静脉注射或30-300mg/kg口服给鼠或小鼠用药时不会产生副作用。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)化合物或其生理可接受的盐或易代谢的酯
其中R选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R1或COR1，而R1为羟基、甲氧基或氨基；m为0或整数1或2；A为乙炔基，或取代的或未取代的乙烯基或环丙基；X为-O-或NH；R2为芳基，当X为氧原子时，R2也可以是氢原子或烷基。
2.按权利要求1的化合物，其中m为2，R为氯，并位于吲哚环的4和6位上。
3.按权利要求1-2的化合物，其中R2为取代或款取代的苯基。
4.按权利要求1-3任意一项的化合物，其中R2为苯基。
5.按权利要求1-4任意一项的化合物，其中X为NH。
6.按权利要求1-5任意一项的化合物，其中A为乙炔基、取代或未取代的丙环基或取代的乙烯基。
7.按权利要求1-6任意一项的化合物，其A为乙炔基或反式构型的1-甲基乙烯基。
8.按权利要求1-7任意一项的化合物，其中A为未取代的乙烯基。
9.按权利要求8的化合物，其中未取代的乙烯基为反式构型，R2为被一或二个选自氟、三氟甲基、甲基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基或硝基的基团取代的苯基。
10.(E)-3-[2(-苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;其生理可接受盐和易代谢的酯。
11.(E)-3-[2-苯基氨基甲酰基丙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;其生理可接受盐和易代谢的酯。
12.(E)-3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙炔基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;其生理可接受盐和易代谢的酯。
13.化合物(E)-3-[2-(4-乙氧苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3-[2-(2-羟基-5-硝基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3-[2-(2-甲基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3-[2-(2-异丙基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3-[2-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-甲酸;以及它们的生理可接受盐和易代谢的酯。
14.权利要求1-13任意一项的化合物用于治疗。
15.权利要求1-13任意一项的化合物在生产对抗NMDA受体复合物上兴奋氨基酸作用的治疗剂中的应用。
16.一种药物组合物，包括权利要求1-13任意一项的化合物及一种或一种以上生理可接受的载体或赋形剂。
17.一种治疗哺乳动物包括人当其处于拮抗NMDA受体复合物上兴奋氨基酸的作用有治疗效益时的病症的方法，包括给药有效量的权利要求113的任一化合物。
18.一种制备权利要求1所限定化合物的方法，其包括(a)使其中R1、R3、R4和m与权利要求1定义相同的吲哚(Ⅱ)
与一适宜的膦内鎓盐反应，以便引入ACOXR2基团，其中A和R2与权利要求1定义相同，A为取代或未取代的乙烯基(b)使式(Ⅴ)烯烃
与重氮衍生物(Ⅳ)反应生成其中A为取代或未取代环丙基的式(Ⅰ)化合物，其中式(Ⅴ)中R1、R3、R4和m与上述定义相同，R6和R8分别为氢或C1-4烷基，式(Ⅵ)中X和R2与权利要求1定义相同。(C)使式(Ⅶ)的化合物
与盐酸反应，再用一种碱处理，以得到一种其中A为乙炔基的式(Ⅰ)化合物，其中R、m、X和R2与上述定义相同，R9为三甲基甲硅烷基乙氧基甲基;反应后，如果必要或要求的话，进行下列一步或多步操作(1)去掉羧基保护基，(2)将所得式(Ⅰ)化合物或其保护羧基的衍生物转化为一种盐或其易代谢的酯。(3)将式(Ⅰ)的一种化合物或其受体保护的衍生物转化为式(Ⅰ)的另一种化合物或其受体保护的衍生物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物。或其盐或易代谢的酯，其中R选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、烷氧基、二烷氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SOX为-O-或NH基；R
文档编号A61K31/40GK1085212SQ9310579
公开日1994年4月13日 申请日期1993年4月15日 优先权日1992年4月16日
发明者A·库戈拉, G·加维拉吉, S·吉亚科比 申请人:格拉克索公司意大利分公司