专利名称：取代的三唑的硫酸盐，其药物组合物和它们的治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物活性试剂的特殊盐，确切地说，本发明涉及取代的三唑衍生物的硫酸盐，取代的三唑衍生物作用于5-羟基色胺(5-HT)受体，是一种被称为“5-HT1-状”受体的选择性兴奋剂。因此，该化合物用于需要这些受体的选择性兴奋剂的临床病症的治疗。
近来已报导了具有选择性血管收缩剂活性的5-HT1-状受体兴奋剂用于偏头痛的治疗(参见，例如，A.Doenicke等，The Lancet，1988，Vol.1，1309-11)。本发明的盐表现出了选择性5-HT1-状受体兴奋剂活性，因此可特别用于治疗偏头痛及有关病症，例如偏头神经痛，慢性阵发偏头痛，与血管障碍相关的头痛，紧张性头痛和儿科偏头痛。
EP-A-0497512，1992年8月5日公开，描述了一组取代的咪唑，三唑和四唑衍生物，它们被认为是5-HT1-状受体的选择性兴奋剂，因而特别用于偏头痛和相关病症的治疗。
本发明提供了N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺的硫酸盐。具体地说，本发明提供了结构式Ⅰ
的N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺硫酸盐(2∶1)和其药学上可接受的溶剂化物，包括水合物，特别是基0.7水合物。
N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺的药学上可接受的盐一般性地包括在EP-A-0497512的范围内。实际上，EP-A-0497512中特别公开的是其草酸盐半水合物，琥珀酸盐和苯甲酸盐。而在EP-A-0497512中没有一处特别提到了上述结构式Ⅰ的特殊盐或其药学上可接受的溶剂化物。
已经发现上述结构式Ⅰ的盐在几方面具有有益的性质，从而使其特别适合于用作药物试剂。例如，不同于许多已知具有令人不愉快味道的药物。已发现式Ⅰ的盐基本上没有味道。
因此，在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它包含与一种或多种药学上可接受的载体相结合的上述式Ⅰ的硫酸盐或其药学上可接受的溶剂化物。
根据本发明，组合物适于是单位剂量形式例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、无菌的溶液或悬浮液、计量的烟雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂;供口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠用药，或者通过吸入或吹入用药。本发明组合物的配制可通过现有技术中的已知方法很容易地完成，例如根据Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th.zd.，1985中描述的方法。
例如，对于制备固体组合物如片剂来说，将活性成分与一药物载体，如常规的制片成分例如微晶纤维素，玉米淀粉，乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁，磷酸二钙或树胶，和其它的药物稀释剂，如水，进行混合，形成含有上述式Ⅰ盐的均相混合物的固体前配制组合物。当把这些前配制组合物叫做均相时，其含义是活性成分均匀地分散在组合物中。使组合物能够容易地再细分成等量的单位剂量形式，如片剂，丸剂和胶囊。然后，将这个固体前配制组合物细分成上述类型的单位剂量形式，含有0.1到大约500mg的本发明活性成分。
其中含有本发明盐的供口服、鼻内或注射用药的液体形式包括水溶液，适当调味的糖浆，水或油悬浮液和含有食用油如棉子油，芝麻油，椰子油或花生油的调味的乳剂，以及酏剂和类似的药物赋形剂。对于水性悬浮液来说适当的分散或悬浮剂包括合成的和天然的树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐，葡聚糖，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗偏头痛适当的剂量水平是大约每天0.01至250mg/kg，优选是每天大约0.05至100mg/kg，最好是每天大约0.05至5mg/kg，该组合物可每天用药1至4次。
在本发明组合物的一个实施方案中给出了一种固体形式，适于舌下用药的药物组合物，它含有如上文定义的式Ⅰ的盐或其药学上可接受的溶剂化物;一种或多种能够使用药后口腔前庭的pH值至少为7.5的药学上可接受的缓冲剂;以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
虽然口腔前庭的舌下区域面积不大，但血管和淋巴管很丰富，因此，对于某些分子来说吸收是迅速的，并且全身的治疗效果可非常快地达到。舌下途径用药的另一好处是通过舌下摄取的药物可直接进入全身的循环，避免通过肝部，否则在肝部它们可能会被代谢掉。但是，约大多数商业上可获得的药物是胺，因为都呈碱性。在口腔前庭的生理环境中，其原有的pH值将在6.2至7.4的范围内，这些碱性药物的离子状态对于其由口腔前庭的可接受比例的吸收是不利的。
从文献中已知(参见.例如，Rathbone和Hadgraft，Int.J.Pharmaceutics 1991，74，9-24)提高口腔制剂的PH值可增大含在其中的碱性药物的口腔吸收。为此原因，本发明的舌下制剂添加了能够使口腔前庭在用药后的pH值至少为7.5的缓冲剂。
固体形式的可适于舌下用药的典型组合物的例子包括片剂，尤其是冷冻干燥的片剂，例如在美国专利NO.4371516中描述的Zydis(R)体系;胶囊、包括固体填充的胶囊，液体填充的软明胶胶囊和硬明胶胶囊;粉剂;以及颗粒剂。根据本发明优选的舌下组合物是片剂形式。
根据本发明已制成的舌下组合物将是任意常规的适合于舌下用药的尺寸和形状，组合物是片剂形式时，片剂的重量将是50至500mg，优选的是片剂的重量在220mg范围内。
根据本发明的舌下组合物添加了一种或多种能够使口腔前庭用药后的pH值至少为7.5的药学上可接受的缓冲剂。如上文所述，已知如果提高口腔前庭的pH值则可以增加碱性药物的口腔吸收。因此本发明的固体舌下制剂可具有这样一种优点，即当它被置于口腔前庭时，口中pH值提高了，由此药物的吸收相对于相应的未缓冲的制剂所达到的量来说增加了。
原则上对于本发明舌下组合物中使用的缓冲剂的性质没有限制，只要它是药物上可接受的，并且能够确保在用药后口腔前庭的pH值至少为7.5即可。在这个意义上专业人员将会意识到有多种可适于使用的缓冲剂。适当的缓冲剂的例子包括甘氨酸/氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，和其混合物。优选的缓冲体系包括碳酸钠和碳酸氢钠的混合物。
被添加到本发明的舌下组合物中的缓冲剂量主要将依赖于所需的最终制剂的pH值。正如将要意识到的，确保所用缓冲剂的量达到这样的程度，使得用药后口腔前庭的上限pH水平保持在生理上可接受的限度内是很重要的。例如，在使用包含碳酸钠和碳酸氢钠混合物的缓冲体系时，发现需要保持发明组合物的pH值低于大约9.6，因为高于这个pH水平，口腔会遭受一定量的刺激，在口中产生灼热感觉。这样，当使用碳酸钠和碳酸氢钠混合物时，碳酸钠在最终组合物中的量，按无水碳酸钠或按当量的水合碳酸钠计算适于是5至20%(wt)，优选大约10%(wt)，而碳酸氢钠的量适于是15至35%，优选30%，占最终组合物的重量。
添加到本发明舌下组合物中的药物上可接受的赋形剂可适于是那些常规用于舌下制剂中的赋形剂。典型的赋形剂，例如，在Remington′s Pharmaceutical Sciences中描述，包括粘合剂例如玉米淀粉;润滑剂例如硬脂酸镁;压缩助剂例如纤维素，乳糖和甘露糖醇;以及崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠和羧基甲基纤维素钠。
由于本发明的舌下组合物要适于口服途径用药，制成的组合物的味道是一个需要考虑的因素。许多缓冲剂具有令人不快的味道，例如，已发现含有碳酸钠和碳酸氢钠混合物的缓冲体系使含有这个体系的制剂具有令人不快的味道。为此原因，向本发明的舌下组合物中加入甜味剂和/或调味剂是会有利的。
合适的甜味剂包括水溶性天然甜味剂例如单糖，二糖和多糖，如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、转化糖、麦芽糖、部分水解的淀粉，或玉米糖浆固体和糖醇如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、二氢查耳酮，甘草甜和stevia rebaudia-na(卡哈苁苷);水溶性人造甜味剂例如可溶糖精盐，即糖精钠或钙盐，环己烷氨基磺酸酯盐，糖精的游离酸形式，和合成的甜味剂3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮2，2-二氧化物，特别是其钾(acesulfame-K)，钠和钙盐;二肽基甜味剂例如L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯;及其混合物，优选的甜味剂是糖精钠。
一般，甜味剂的使用量将随特殊组合物的所需甜度而变化，如果需要，也将随需要遮蔽的令人不快的味道的程度而变化。例如，当使用的甜味剂是糖精钠时，其加入量适于是最终舌下组合物重量的0至10%，优选大约5%wt。
用来添加到本发明舌下组合物中的调味剂的例子包括合成调味油，水果精油和从植物，叶子和花朵中得到的天然调味油;以及上述的混合物。特殊的例子包括薄荷油(Spermint oil)，薄荷油(Peppermint oil)，肉桂油和冬青油(水杨酸甲酯);由柠檬、橙子、葡萄，酸橙和葡萄柚中得到的柑桔油;由苹果，草莓，樱桃和风梨中得到的水果精油;以及萃取物如可拉萃取物。特殊的调味剂是Peppermint NAEFCO/P05.51。
当带有甜味剂时，甜味剂的用量通常是独立选择的，但是在特别时，将受到需要遮蔽的令人不快的味道的程度的影响。一般，调味剂的量为最终舌下组合物重量的0至10%是合适的，大约3% wt的量是优选的。
如果需要，药物上可接受的着色剂可适于加入到本发明的舌下组合物中，一种典型的着色剂是国际上可接受的兰铝沉淀色料Blue FD&C No.2。着色剂可适于以0至1.0%wt，最好大约0.25%wt的量加入到制成的组合物中。
通过对组成本发明舌下组合物的各个组分的比例的审慎选择，可以得到一最终制剂，其能够表现出维持口腔内pH值至少为7.5，优选至少为9.0达到较长时间的良好性质。
根据本发明舌下组合物可通过多种本领域专业人员熟知的标准方法简单地制造。典型的已知方法包括直接压缩法和湿成粒法。
口服组合物在治疗病症如偏头痛时会受到一些障碍，因为这些病症常常伴随有恶心，这使得病人很难忍受口服组合物。非肠道用药一般具有药物迅速吸收的优点，但这种用药途径对一些病人来说可能是不可接受的，特别是如果组合物是以适于自我用药的形式存在。
实际上已发现式Ⅰ的盐具有出人意外高的水中溶解性，这使其特点适于制备制剂，尤其是鼻内制剂，它需要比较浓的活性成分水溶液。式Ⅰ的盐在水中的溶解度，以游离碱的形式表示，发现大约是170mg/ml。这个可与例如N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺的苯甲酸盐的溶解度进行比较(EP-A-0497512的例18)，后者在类似条件下发现大约是40mg/ml。
此外，发现本发明的硫酸盐显示了出乎意外的强度。从理论上考虑，所给出溶液的强度，以其渗透性表示，微渗透压克分子mil liosmol为单位，可通过使用下列等式得出T＝ (C×1000×N)/(M)其中T是理论强度，mosml为单位;
C是溶液的浓度，mg/ml;
N是每个盐分子的离子数目;
M是盐的分子量。
对上述式Ⅰ的盐使用上述等式，可计算出其水溶液浓度为189mg/ml(等于160mg/ml游离碱)的理论强度，结果如下T＝ (189×1000×3)/637.76 mosml
或T＝891 mosml但是，当使用常规的实用方法(例如采用一个利用了已知的冰点降低方法的渗透计装置)进行实际测量时，实事上发现式Ⅰ盐的水溶液浓度为189mg/ml(等于160mg/ml游离碱)时的强度为仅仅大约340 mosml。
本发明的硫酸盐水溶液的这个出乎意料低的强度可用一种或多种机械学上的解释来使之合理化。一种可能的解释是游离碱的离子聚集到溶解盐上的胶束中，使得溶液中粒子的数目减少，这样实际上降低了上述理论强度方程中的参数N的数值。然而其它机械学上的解释可能同样是似乎可取的，当然这些解释中没有一种能以任何方式限制本发明的范围。
相对于预计数值本发明盐溶液低强度的实际结果进一步被随之发生的在那些施用了这些溶液的身体区域局部刺激降低所认识。这个事实对那些具有特殊敏感薄膜的区域例如鼻腔特别值得注意。因此，从这一性质出发，结合其上文指出的高溶解性，式Ⅰ的硫酸盐理论上适合于制备含水的鼻内制剂。
强度对离子溶液刺激作用的影响可用不同浓度的氯化钠水溶液来说明，这样，当把一个强度为900 mosml的氯化钠水溶液(浓度为189mg/ml(等于160mg/ml游离碱)的上述式Ⅰ盐，其理论强度为891 mosml)鼻内用药时产生明显的刺痛感觉。这个溶液具有非常高的渗透压。另一方面，强度为305 mosml的氯化钠水溶液的耐受性(浓度为189mg/ml(等于160mg/ml游离碱)的上述式Ⅰ盐，其观察到的实际强度为340 mosml)当鼻内用药时是完全可接受的。在305mosml强度时，氯化钠水溶液是等渗压的，这样，因为本发明硫酸盐在浓度为160mg/ml(以游离碱形式表示)时观察到的实际强度值是340 mosml，这意味着在此浓度下其水溶液仅仅是非常轻微的高渗压。
由于上述讨论的原因，可以认识到本发明的盐特别适合于通过鼻内途径用药。因此，在本发明组合物的优选实施方案中，提供了一个适于鼻内用药的药物组合物，其包括上述式Ⅰ的硫酸盐或其药物上可接受的溶剂化物和一种或多种药物上可接受的载体。
鼻内制剂一般可是液体或干燥粉末形式。令人满意的鼻内制剂必须是化学和物理性质上足够稳定的，能始终配制为准确计量的剂量，即使在长期贮存后，且伴随0到40℃之间的可能的温度变动。另外，活性成分必须与制剂中所用的赋形剂相容;不应该集结而导致准确剂量释放的损失，例如从液体制剂中沉淀或粉末制剂结块。为了使鼻内制剂用药后在病人鼻孔通道内达最大程度的保留，特别是液体制剂，最好是在比较小的释放体积内释放单位剂量的活性成分，例如50-200μl，优选大约100μl。这也需要使用高浓度的药物，因此高溶解性的活性成分是有利的。显然，活性成分也必须以能迅速通过鼻粘液吸收的形式存在，但其不能有任何不利的影响，例如刺激性。
正如上文指出的，已发现对于鼻内用药来说本发明的盐可有利地以溶液形式用药。
溶液一般是水溶液，它们可以单独用水制备(例如无菌的，无热原的水)，或者用水和药物上可接受的共溶剂制备(例如乙醇，丙二醇，和聚乙二醇例如PEG400)。
这种溶液可另外含有其它的赋形剂例如防腐剂(如杀藻铵和苯乙醇)缓冲剂，强度调节剂(如氯化钠)，粘度增强剂，吸收增强剂，调味剂(例如芳香性调味剂如薄荷醇，桉树脑、樟脑和水杨酸甲酯，用量为大约0.001至大约0.5%w/w)和甜味剂(例如糖精或糖精钠，用量为大约0.01%w/w至大约10%w/w，优选范围为0.01至2%w/w)。
本发明优选的溶液将是无菌并无防腐剂。无菌制剂可用本领域熟知的方法制备，例如无菌制造或大批产品的灭菌。
溶液可用常规手段直接用于鼻腔中，例如用滴管，吸移管或喷雾器。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后一情况下满意地提供了剂量计量手段。在用滴管或吸移管的情况下，可通过给病人施用适当的、预测体积的溶液来完成给药。在用喷雾的情况下，可通过例如使用计量雾化喷雾器即筒的方法来完成给药。
鼻内用药也可以通过烟雾剂制剂的手段来完成，其中化合物与适当的推进剂一起装入加压的容器中，推进剂的例子包括含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷;含氢氟烃(HFC)，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷;含氢氯氟烃(HCFC)，例如-氯二氟甲烷，1，1，1-氯二氟乙烷，1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷，1-氯-1，2，2，2-四氟乙烷或1，1，1-二氯-氟乙烷;二氧化碳;或其它合适的气体，药物的剂量可通过配备计量阀来控制。或者，可使用-压电装置以达到所需要的喷雾剂。
含有本发明盐的适于鼻内用药的优选药物组合物将是水溶液形式。
这样，本发明实际上也提供了如上述定义的式Ⅰ盐的等渗水溶液，以及这种溶液在制备适于鼻内用药的药物组合物中的应用。
适于鼻内用药的本发明盐的水溶液适合具有4至8范围内的pH值，鼻内用药的本发明盐的水溶液的优选pH值将在5和7之间。浓度为160mg/ml(以游离碱形式表示)时，发现上述式Ⅰ的硫酸盐的水溶液的pH值是大约5.8。这是特别有利的，因为这种溶液在使用前无需调节pH值。酸性强一些盐的溶液，其pH值落入可接受范围之外，将需要加入另外的赋形剂调节pH值，特别需要加入缓冲剂，这也将会对生成溶液的药物性质产生有害的影响，因为其还伴随有强度的增加。不管如此，还是需要调节式Ⅰ盐的水溶液的pH值，这可以通过常规手段容易地实现，例如通过有控制地添加药物上可接受的酸或碱。
本发明硫酸盐的水溶液可方便地通过将盐溶于水来制备，或者该该溶液可通过将1摩尔当量的N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]，乙胺与0.5至0.7摩尔当量的浓硫酸，最好是0.5摩尔当量的硫酸，在水中进行混合而得到。
对于鼻内用药来说，本发明盐的水溶液理论上含有浓度为1mg/ml至200mg/ml的盐，优选10mg/ml至190mg/ml。
对于鼻内用药来说，本发明的盐可便于以单位剂量形式存在。一种鼻内用药适宜的单位剂量制剂含有0.1mg至100mg量的活性成分，适宜的范围是1至60mg，优选2至40mg，它们可用药于一个或两个鼻孔。理论上，以单一剂量将1mg至35mg的活性成分用药于一个鼻孔。
典型的单位剂量制剂可以作为单一剂量以一密封的装置例如一个玻璃或塑料材料的小瓶形式提供，将小瓶填入药剂并用常规的制备技术密封。或者，可用形成一填充-密封技术生产密封的塑料材料的小瓶。理论上，小瓶和填入其中的药物制剂的成分对热是稳定的。密封的小瓶可以被灭菌，例如在121℃高压灭菌不少于15分钟，或者将容器进行γ照射，然后将溶液无菌过滤，给出无菌单位剂量小瓶，使用前可将它们放入便于运送的装置。优选的单位剂量体积是50至200μl，例如100μl。
施用本发明鼻内制剂所使用的优选装置包括Bespak多剂量装置，可从Bespak，Kings Lynn，United Kigdon获得;尤其是，例如，在WO-A-93/00172中描述的Valois“Monospray”单一剂量喷雾装置。
按照另一方面，本发明提供了一种制备上文定义的式Ⅰ的硫酸盐或其溶剂化物的方法，该方法包括结构为式Ⅱ的
N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺与大约0.5摩尔当量的硫酸在一适当溶剂中进行反应。
该方法利于在室温下，在含水介质中搅拌反应物来进行，特别是在有低级烷醇如乙醇或异丙醇的存在下进行。
上述式Ⅰ的盐或其溶剂化物也可以通过盐交换制备，其包括用一适当硫酸盐处理上述式Ⅱ化合物的盐，而不是式Ⅰ的硫酸盐(2∶1)。
可用于上述盐交换步骤的合适的硫酸盐的例子包括金属硫酸盐，例如硫酸钠或硫酸银，以及硫酸化离子交换树脂，该反应通常在含水介质中进行。
上述式Ⅱ化合物可通过任何一种对于本领域技术人员来说容易且显而易见的步骤来制备，由于式Ⅱ化合物含有一个吲哚环，其合适的制备方法是熟知的费歇尔吲哚合成法，这可以通过式Ⅲ的肼衍生物
与式Ⅳ的化合物或其羰基被保护形式
进行反应而完成。
式Ⅳ化合物的合适的羰基保护形式包括二甲基和二乙基乙缩醛衍生物。
该反应便于在升温下，特别是大约90℃，在有4%硫酸的存在下，搅拌反应物来进行。
式Ⅲ的肼衍生物可由相应的式Ⅴ苯胺
通过重氮化，接着再还原而制备。重氮化是用亚硝酸钠/浓HCl来完成的，生成的重氮产物在原地用，例如，氯化锡(Ⅱ)/浓HCl，亚硫酸钠/浓HCl或亚硫酸钠/浓H2SO4还原。
式Ⅴ的苯胺衍生物可以通过相应的式Ⅵ硝基化合物还原来制备
典型的方法是用加氢催化剂，例如钯-炭，在有氢供体如甲酸铵的存在下进行转移加氢。或者另外使用常规的催化加氢或用氯化锡(Ⅱ)。
式Ⅵ的硝基化合物可便利地通过1，2，4-三唑的钠盐与硝基苄基卤化物，例如4-硝基苄基溴反应来制备，适于在N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下进行。或者，式Ⅵ化合物可如下制备，使硝基苄基卤化物，例如4-硝基苄基溴，与4-氨基-1，2，4-三唑反应，接着用亚硝酸处理，随后中和而将生成的三唑鎓盐脱去氨基。这后面的转变可以以两个分开的步骤完成，或者最好是两个步骤合并为“一釜”的过程，进行该转变使用了类似于J.org.Chem.，1989，54，731中描述的反应条件。
在更进一步的方面，本发明提供了一种治疗和/或预防需要5-HT1-状受体的选择性兴奋剂的临床病症的方法，该方法包括给患者施用治疗所需要的有效量的如上文定义的式Ⅰ的盐或其药学上可接受的溶剂化物。在本发明方法的一个具体实施方案中，以溶液的形式施用式Ⅰ的盐或其药学上可接受的溶剂化物，最好是适于鼻内用药的水溶液。
本发明还提供了如上文定义的式Ⅰ的盐或其药学上可接受的溶剂化物制备药剂的用途，该药剂适合是溶液，最好是适于鼻内用药的水溶液，用来治疗和/或预防需要5-TH1-状受体的选择性兴奋剂的临床病症。
用下列非限定性实施例进一步说明本发明。
制备例1步骤(ⅰ)溴化1-(4-硝基苄基)-4-氨基-4H-1，2，4-三唑鎓将4-氨基-1，2，4-三唑(250g，2.976moles)和4-硝基苄基溴(eX Janssen，99%，617.5g，2.83moles)在异丙醇(5.661)中的混合物搅拌着加热至回流，混合物成为溶液，然后，几乎立刻所需要的三唑鎓盐在回流下结晶出来。将混合物搅拌并在回流下加热7.5小时，然后使其冷却至室温过夜，第二天，将混合物冷却至0-5℃，放置1小时，将产物过滤，用少量异丙醇洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到标题三唑鎓盐(808g)，产率95%，是一白色固体，m.p.199℃(分解)。
步骤(ⅱ)1-(4-硝基苄基)-1，2，4-三唑在0-5℃下，用70分钟将亚硝酸钠(206g，2.98moles)的水(840ml)溶液加入到上步三唑鎓盐(808g，2.69moles)的水(5.6l)和浓HCl(505ml)的悬浮液的表层下，在＜5℃下，将浅黄色浆状物搅拌15分钟，然后使其温热至25℃1小时。加入氨水溶液(380ml，18N)将无色溶液调至pH为9并保持温度＜30℃。将混合物冷却至0-5℃并搅拌1小时。过滤收集固体，用含有氢氧化铵水溶液(20ml，18N)的水(400ml)洗涤，并在50℃下减压干燥，得到535g(产率97%)的标题硝基化合物，m.p.102-103℃。
步骤(ⅲ)1-(4-氨基苄基)-1，2，4-三唑在氮气氛下，将上步的硝基化合物(803，3.9moles)，甲酸铵(1.16kg，18.4moles)和10%Pd/C(28g)在甲醇(81)中搅拌，并温热至30℃。停止加热并冷却，保持温度在35-45℃2小时以控制该放热反应。将反应混合物冷却到20℃，并通过Hyflo助滤剂过滤除去催化剂。用甲醇(21)洗涤过滤板。将滤液浓缩，剩余物用乙酸乙酯(121)和水(1.571)稀释。下层的水层并用氢氧化铵水溶液(10ml，18N)处理至pH9。分离出水层并用乙酸乙酯(2×61和3l)萃取。合并萃取液，用饱和的碳酸氢钠水溶液(1.571)洗涤，干燥并减压蒸发，得到679g(产率99%)标题胺，m.p.127-128℃。
步骤(ⅳ)N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺将亚硝酸钠(16.7g，0.24mole)的水(22.7ml)溶液由液面下加入到上步胺(40g，0.23mole)的盐酸(65.3ml)和水(162ml)的溶液中，同时保持温度＜5℃。在0-5℃将溶液搅拌1小时。在氮气氛下将该溶液加入到冷却在5-10℃的亚硫酸钠(72.4g，0.57mole)在水(227ml)中的悬浮液中。将红色溶液在5-10℃搅拌10分钟，然后用20分钟使其温热至20℃，再用45分钟加热到70℃，将溶液在70℃搅拌2.5小时，然后冷却到65℃。用15分钟将浓硫酸(56.8ml)加入到上述溶液中，并保持温度在70-80℃。在氮气氛下将溶液在70℃搅拌2小时，然后使其冷却到20℃过夜。将生成的肼溶液温热至25℃，然后用15分钟加入4-(N，N-二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁烷(44.3g，0.28mole)并保持温度＜35℃。将溶液在30-35℃搅拌30分钟。用30分钟将混合物加热到90℃，并保持在90-93℃15分钟。将混合物冷却到15℃，加入Hyflo助滤剂(68g)，然后加入氢氧化铵水溶液(200ml，18N)调节pH到11-12。将混合物过滤，用乙酸乙酯(5×300ml)萃取滤液和Hyflo。将萃取物干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。剩余物用硅胶(550g)色谱提纯，乙酸乙酯∶甲醇(80∶20)变至乙酸乙酯∶甲醇(50∶50)洗脱。减压下将含有产物的馏份蒸发，得到27.8g(产率45%)标题化合物，是游离碱形式。
实施例 1N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺·0.5硫酸盐·0.7水合物将硫酸(1N，1.17ml)加入到搅拌着的N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(0.63g，2.34mmole)于水(0.73ml)和异丙醇(15.9ml)中的溶液中，向混合物中加入晶种，然后冷却到0℃。将反应混合物过滤，用乙醚(100ml)洗涤固体产物，然后在60℃真空干燥，得到标题0.5硫酸盐(0.68g)，m.p.233-234℃。(实验值C，54.45;H，6.35;N，21.23;S，4.66%。
C15H19N5·0.5H2SO4·0.7H2O的理论值C，54.43;H，6.52;N，21.16;S，4.84%)。
实施例 2缓冲的含有50μg(表示为游离碱)活性成分的舌下片剂N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺·0.5硫酸盐0.7水合物 0.056mgAvicel pH 200 91.194mg淀粉 1500 22.0mg碳酸氢钠 67.5mg无水碳酸钠 20.0mg
Blue F D&C No.2 0.55mgAluminium Lake糖精钠 11.0mg薄荷 NAEFCO/PO5.51 6.6mg硬脂酸镁 1.1mg总量 220.0mg在一适当混合机中将除了硬脂酸镁之外的全部组分混合到一起，然后用硬脂酸镁将生成的混合物润滑，并在一压片机上压成片。
实施例 3缓冲的含有20mg(表示为游离碱)的活性成分的舌下片剂N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺·0.5硫酸盐·0.7水合物 22.34mgAvicel pH 200 68.91mg淀粉 1500 22.0mg碳酸氢钠 67.5mg无水碳酸钠 20.0mgBlue F D&C No.2 0.55mgAluminium Lake糖精钠 11.0mg薄荷 NAEFCO/PO5.51 6.6mg硬脂酸镁 1.1mg总量 220.0mg
在一适当的混合机中将除了硬脂酸镁以外的全部组分混合到一起，然后用硬脂酸镁将生成的混合物润滑，并在一压片机上加压。
实施例4和5无菌鼻内制剂实施例4 实施例5式(II)化合物 0.85mg 170mg硫酸(浓的)BP 0.155mg 30.9mgBulk Water forInjections Pt Eur 至1ml 至1ml将式(Ⅱ)化合物溶于预先用水稀释了的硫酸中。将溶液配制到1ml体积。
可将溶液包装成鼻内用药形式，例如将溶液装入小瓶中，密封并在121℃下高压消毒不少于15分钟使小瓶灭菌，或者过滤灭菌并无菌转移到无菌容器中。
实施例6和7防腐的鼻内制剂式(II)化合物 0.85mg 170mg硫酸(浓的)BP 0.155mg 30.9mg苯乙基醇USP 4.0mg 4.0mg杀藻铵USNF 0.2mg 0.2mg纯化水B.P. 至1ml 至1ml将式(Ⅱ)化合物溶于预先用水稀释了的硫酸中，加入苯乙基醇和杀藻铵，并将溶液配制到1ml体积。
用类似方法进一步制成含有1，5，10，50，80，100和150mg/ml的式(Ⅱ)化合物的防腐制剂该制剂可以以100μl体积的单位剂量施用于有中度或严重偏头痛的患者的一个或两个鼻孔中，释放出0.1，1，5，10或17mg剂量的式(Ⅱ)化合物。
实施例8和9式(I)化合物 1mg 200mgBulk Water forInjectionsPh.Zur 至1ml 至1ml将式(Ⅰ)化合物溶于水中，并将溶液配制到1ml体积。
可将溶液包装成鼻内用药形式，例如将溶液装入小瓶中，密封并在121℃下高压消毒不少于15分钟使小瓶灭菌，或者过滤灭菌并无菌转移到无菌容器中。
实施例10和11另一种防腐的鼻内制剂式(I)化合物 1mg 200mg杀藻铵 0.2mg 0.2mg纯化水B.P. 至1ml 至1ml将式(Ⅰ)化合物溶于水中，加入杀藻铵，并将溶液配制到1ml体积。
实施例12至15无菌鼻内制剂式(II)化合物 5mg 50mg硫酸(浓)BP 0.91mg 9.1mgBulk Water forInjectionsPh.Zur. 至1ml 至1ml实施例14 实施例15式(II)化合物 100mg 160mg硫酸(浓)BP 18.2mg 29.1mgBulk Water forInjectionsPh.Eur. 至1ml 至1ml将式(Ⅱ)化合物溶于预先用水稀释了的硫酸中，并将溶液配制到1ml体积。
将制剂以100μl等分量加入到小瓶中，把瓶子密封，并在121℃高压消毒不少于15分钟使瓶子灭菌，或者可将溶液过滤灭菌并无菌填入无菌小瓶中。
将制剂以100μl体积的单位剂量施用于患有中度或严重偏头痛的患者的单个鼻孔中，释放出0.5，5，10或16mg剂量的式(Ⅱ)化合物。
实施例16和17
无菌鼻内制剂实施例16 实例例17式(II)化合物 160mg 160mg硫酸(浓)BP 29.1mg 29.1mg糖精钠BP 10mg 20mgBulk WaterInjectionsPh.Eur. 至1ml 至1ml将式(Ⅱ)化合物溶于预先用水稀释了的硫酸中，将溶液配制到大约90%的体积，将糖精溶于其中，最后将溶液配制到1ml体积中。
将制剂以100μl的等分量装入小瓶中，将瓶密封，并在121℃高压消毒不少于15分钟来灭菌。或者将溶液过滤灭菌并装入无菌小瓶中。
将制剂以100μl体积的单位剂量施用于患有中度或严重偏头痛的患者的单个鼻孔中，释放出16mg剂量的式(Ⅱ)化合物。
权利要求
1.N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺硫酸盐。
2.结构式Ⅰ的N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺硫酸盐(2∶1)
和其药物上可接受的溶剂化物。
3.根据权利要求2的盐的水合物。
4.根据权利要求2的盐的0.7水合物。
5.药物组合物，包括权利要求1或权利要求2中的盐或其药物上可接受的溶剂化物，和与其相结合的一种或多种药物上可接受的载体。
6.适于舌下用药的固体形式的药物组合物，包括权利要求1或权利要求2的盐或其药物上可接受的溶剂化物;一种或多种能够使用药后口腔前庭的pH至少为7.5的药物上可接受的缓冲剂;以及一种或多种药物上可接受的赋形剂。
7.适于鼻内用药的药物组合物，包括权利要求1或权利要求2中的盐或其药物上可接受的溶剂化物和与其相结合的一种或多种药物上可接受的载体。
8.权利要求7的组合物，以其水溶液形式存在。
9.权利要求8的组合物，以其在无菌，无致热质水中的溶液形式存在。
10.权利要求8或9的组合物，含有浓度为1mg/ml至200mg/ml的盐。
11.权利要求10的组合物，含有浓度为10mg/ml至190mg/ml的盐。
12.权利要求11的组合物，含有浓度为大约189mg/ml的盐。
13.权利要求7至12之任一的组合物，以单位剂量形式存在，含有0.1mg至100mg量的活性成份。
14.权利要求13的组合物，其中单位剂量体积是50至200μl。
15.制备权利要求1或权利要求2中的盐或其溶剂化物的方法，包括(A)结构式Ⅱ的N，N-甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
与大约0.5摩尔当量的硫酸在一适当溶剂中进行反应;或者(B)用一适当硫酸盐处理上述式Ⅱ化合物的盐，而不是权利要求2限定的式Ⅰ的硫酸盐(2∶1)。
16.制备权利要求5至14之任一的药物组合物的方法，包括权利要求1或权利要求2中的盐或其药物上可接受的溶剂化物与药物上可接受的载体混合。
17.制备权利要求8至14之任一的药物组合物的方法，包括(A)将权利要求1或权利要求2中的盐或其药学上可接受的溶剂化物溶于水中;或(B)将1摩尔当量的如权利要求15中定义的式Ⅱ化合物与0.5至0.7摩尔当量的浓硫酸在水中混合。
18.用于治疗的权利要求1或权利要求2中的盐或其溶剂化物。
19.治疗和/或预防需要5-HT1-状受体的选择性兴奋剂的临床病证的方法，该方法包括给患者有效量的权利要求1和2要求的盐或其药学上可接受的溶剂化物。
20.权利要求1或权利要求2中的盐或其药学上可接受的溶剂化物制备用来治疗和/或预防需要5-HT1-状受体的选择性兴奋剂的临床病症的药物的用途。
全文摘要
N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基) -1H-吲哚-3-基]乙胺硫酸盐是5-HT
文档编号A61K9/20GK1089263SQ93108728
公开日1994年7月13日 申请日期1993年6月5日 优先权日1992年6月5日
发明者R·贝克, V·G·马塔莎, C·奥里夫, K·G·皮特, D·E·施托里, L·J·施特里特 申请人:默克·夏普-道姆公司