专利名称：二氮杂衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物以及当其中存在一个或多个不对称碳时，它们的对映体，非对映体和外消旋体及其药学上可接受的盐
其中R1代表-OR6或-NHR7，其中R6和R7可以相同或不同并代表氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基或苯基，R2代表低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基，R3和R4独立代表氢，氯，氟，低级烷基或低级烷氧基以及R5代表低级烷基或环烷基。
式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐是有效的LTD4以及PAF拮抗剂，因而可用作，例如，缓解哮喘和变态反应的支气管肺治疗剂并可用于治疗过量血小板活化因子表征的病症或用于预防和冶疗心血管病，肺病，免疫缺陷，炎症，皮肤病，休克或移植排斥。
本发明的目的是提供式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐以及用作治疗活性物质的这些化合物，这些化合物的制备，含有这些化合物的药剂和这些药剂的制备，以及式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐在治疗或预防疾病或在增进健康方面，尤其在治疗或预防支气管肺狭窄方面的应用。
本文所用术语“低级烷基”代表含有1至7碳原子的直链或支链饱和烃，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，新戊基，戊基，己基，庚基等等。术语“低级链烯基”代表含有3至7碳原子且至少具有一个双键的直链或支链烃，例如，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等等。术语“低级烷氧基”代表其中烷基如上所述的烷醚基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，戊氧基等等。术语“环烷基”代表3至6碳原子的环状烷基，即环丙基，环丁基，环戊基和环己基。除非另有说明，术语“卤素”指氟，氯，溴和碘四种形式。
式(Ⅰ)化合物中，R2优选为低级烷基，尤其是甲基，R3优先为氯或氟，尤其是氯。R4优选为氢，R5优选为环烷基，尤其是环丁基。R6优选为氢或低级烷基，尤其是氢或甲基。优选的R7定义为低级链烯基，尤其是烯丙基。
根据上面所述由此可得出特别优选的一组式Ⅰ化合物是其中R2代表甲基，R3代表氯，R4代表氢，R5代表环丁基，R6代表氢或甲基以及R7代表烯丙基的化合物。
特别优选的式Ⅰ化合物为(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸-水合物。
(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯基氨基)羰基]苯乙酰胺(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯。
其它优选的式Ⅰ化合物为(E)-5-[2-[4-(2-氟苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4-3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)-乙烯基]苯基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物(E)-4-[2-[4-(2-氟苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯基氨基)羰基]苯乙酰胺(E)-5-[2-[4-(2-氟苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯。
按照本发明，式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可通过下述方法制备，所述方法包括a)为了制备其中R1代表-OR6，其中R6代表低级烷基的式Ⅰ化合物，即下述通式的酰胺酯
其中Ry代表低级烷氧基且R2，R3和R4的定义如上所述，使通式Ⅱ化合物
其中Ry，R2，R3和R4的定义如前所述，与通式Ⅲ苯胺反应，
其中R5的定义如前所述，
或b)为制备其中R1代表-OR6，其中R6代表氢的式Ⅰ化合物，即下述通式的酰胺酸
其中R2，R3，R4和R5的定义如前所述，水解上面式Ⅰa的酰胺酯，或c)为了制备其中R1代表-OR6，其中R6代表低级链烯基，环烷基或苯基的式Ⅰ化合物，使上面式Ⅰb化合物与能产生低级链烯基，环烷基或苯基残基的试剂反应，或d)为了制备其中R1代表-NHR7的式Ⅰ化合物，使上面式Ⅰb化合物与通式Ⅳ的胺反应，H2NR7Ⅳ其中R7的定义如前所述，以及e)如果需要，将所得化合物转换成药学上可接受的盐。
根据方法a)，式Ⅱ化合物与式Ⅲ苯胺的反应在适宜溶剂如卤代烃中及偶合剂如N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺存在下于室温至约100℃的范围内进行，产生式Ⅰa酰胺酯，其中式Ⅲ苯胺是已知化合物或可通过已知方法制备。
利用，例如，氢氧化钠按方法b)加碱水解式Ⅰa酰胺酯产生式Ⅰb的酰胺酸，按照方法c)和d)，通过适当的已知反应可将上述式Ⅰb酰胺酸转换成相应的式Ⅰ的酰胺和酯形式(其中R1代表-OR6，其中R6代表低级链烯基，环烷基或苯基，或-NHR7)。
所述盐的制备可按照上述的方法e)通过使所得式Ⅰ化合物与适当的无毒，且具有药学上可接受的平衡离子的酸或碱反应进行。
通常，当R1为羟基时，能与羧酸成盐并且消化时其药理活性不会产生不利生理作用的任何碱被认为在本发明范围内。因而适宜的碱包括，例如，碱金属和碱土金属的氢氧化物和碳酸盐，氨，伯，仲及叔胺，如单烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，含氮杂环胺，例如，哌啶等等。
式Ⅰ化合物也可与无机或有机强酸形成酸加成盐。例如，它们与药学上都可接受的无机和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如与氢卤酸，如盐酸，氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸，如硫酸，磷酸，高氯酸等等，烷基和单芳基磺酸，如乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸等形成的药学上可接受的酸加成盐。通过常规置换反应借此由药学上可接受的阴离子替代非药学上可接受的阴离子而使式Ⅰ化合物的非药学上可接受的酸加成盐转换成药学上可接受的酸加成盐;或者，通过中和非药学上可接受的酸加成盐，然后将由此所得的游离碱与试剂反应产生药学上可接受的酸加成盐。
式Ⅱ原料是新的并也构成了本发明的一部分。它们可按反应示意
图1所示制备。
RX和RY＝低级烷基反应示意图1中，式Ⅴ的碘代噻吩并[1，4]-二氮杂
与式Ⅵ的4-乙炔基-高邻苯二酸烷基酯在隋性溶剂中，优选的溶剂为乙腈，四氢呋喃和二甲基甲酰胺，于室温温至约100℃的范围内，并在钯催化剂如双(三苯膦)二氯化钯或二乙酸钯存在下，以及任选在催化量碘化亚铜和过量质子受体如三乙胺存在下反应，得到式Ⅶ化合物，其中式Ⅴ化合物是已知化合物或可按已知方法制备，式Ⅵ的4-乙炔基-高邻苯二酸烷基酯也是已知化合物或可按已知方法制备。
其后，式Ⅶ化合物利用适宜的催化剂如用披钯炭氢化，继之通过用碱如稀氢氧化钠于室温至100℃的温度下部分水解，得到式Ⅱ半酸酯，其中式Ⅶ化合物是新的并也构成了本发明的一部分。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐是有效的支气管狭窄抑制剂，并因此可用作，例如，缓解哮喘和变态反应的支气管肺治疗剂。
式Ⅰ化合物也显示出作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的活性，因而它们对由过量血小板活化因子表征的病症是有用的或它们可用于预防和治疗心血管病，肺病，免疫缺陷，炎症，皮肤病，休克或移植排斥。
式Ⅰ化合物有用的双重活性可由下列方法证实LTD4诱导的豚鼠支气管狭窄试验静脉和口服试验将体重300～500g的雄性豚鼠(Hartley种，Charles River)用氨基甲酸乙酯(～2g/kg)腹膜内麻醉，并将聚乙烯导管插到颈静脉内以用于静脉内给药。用Statham压力传感器(P32AA)记录气管压(H2O柱高度cm)。在用LTD激发前5分钟服用心得安。两分钟后利用静脉内给用氯化琥珀胆碱(1.2mg/kg)停止自发呼吸，动物用Harvard(Model 680)小型动物呼吸器装置以每分钟40次呼吸及4.0立方厘米心博量换气。在动物用静脉内给予的最大狭窄剂量LTD(25μg/kg)静脉内激发前1分钟通过插管将对照载体或试验药物给到颈静脉内。计算经对照载体和药物处理的动物的气管压变化的平均值并计算百分抑制率。为测定口服活性，将动物在用LTD(25μg/kg，静脉注射)激发前2小时服用测试化合物或载体。
通过给用递增量测试化合物测得经静脉内和口服测试化合物的相对能力(ID50值)。为了测定不同化合物的抑制时间过程，改变给用化合物和用LTD激发之间的时间。当抑制降低至40%时计算活性时间过程。
PAF诱导的豚鼠支气管狭窄试验静脉和口服试验将体重400～500g的雄性豚鼠(Hartley种，Charles River)用氨基甲酸乙酯(2g/kg，腹膜内)麻醉，每只动物的气管内插入套管，利用Harvard小型啮齿动物呼吸器(3.0立方厘米心博量，每分钟40次)使动物呼吸。根据插在气管中并与Statham压力传感器连结的插管记录气管压。
在颈静脉内插入插管以给用化合物。在静脉内注射血小板活化因子(PAF)前2分钟给用琥珀胆碱(1.2mg/kg，静脉注射)使动物停止自发呼吸。由于心得安已显示出能增强支气管狭窄应答，故所有动物在激发前5分钟用心得安(0.1mg/kg，静脉注射)进行预处理。
静脉内试验中将豚鼠用心得安0.1mg/kg剂量静脉内预处理1分钟，在用PAF静脉内激发之前1分钟给用测试化合物预处理。然后将动物用1μg/kg静脉剂量PAF激发并测量气管压的变化。
口服试验中包括用口管给用测试化合物而进行2小时预处理。静脉给用心得安或琥珀胆碱及PAF，并测量气管压的变化。
气管压变化可通过从PAF激发后所观察到的支气管狭窄峰中扣除在给用琥珀胆碱之后所得到的稳态基线来测定。计算各测试化合物的平均值并与对照动物的平均值比较，给出支气管狭窄的百分抑制率。标准误差以平均值的标准误差计算。
所得结果见下述表1所示评估了下列化合物的抗LTD4或PAF诱导的支气管狭窄的拮抗活性，也列出了已知的LTD4拮抗剂(化合物A)和已知的PAF拮抗剂(化合物B)的比较数据。本发明化合物(C，D和E)在静脉内给用时是十分有效的双重活性拮抗剂。
化合物A-(E)-4-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸化合物B-5-[3-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]-2-丙炔基]-菲啶-6(5H)-酮化合物C-(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物化合物D-(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯基氨基)羰基]苯乙酰胺化合物E-(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯以10mg/kg量口服化合物C，D和E。
表Ⅰ抗PAF和LTD4诱导的支气管狭窄的拮抗活性PAF诱导的支气管狭窄aLTD4诱导的支气管狭窄b化合物 ID50(mg/kg) ID50(mg/kg)静脉注射 口服 静脉注射 口服化合物A 无活性 无活性 0.13 0.12化合物B 0.02 0.12 无活性 无活性化合物C 0.02 37±1% 0.01 48±8%化合物D 0.02 65±1% 0.08 44±15%化合物E 0.02 14±9% 46±7% 未测定式Ⅰ化合物，其对映体，非对映体或外消旋体或它们的盐或含有治疗有效量式Ⅰ化合物，其对映体，非对映体或外消旋体或其盐的组合物可按本专业周知的方法服用。例如，式Ⅰ化合物，其对映体，非对映体或外消旋体或其盐可以单独或与其它药剂，例如，抗组胺药，淋巴因子(mediator)释放抑制剂，甲基黄嘌呤，β-兴奋剂或类固醇类止喘药如强的松和强的松龙一同口服，胃肠外，直肠给用或以例如气溶剂，微粉或雾化溶液形式吸入。对于口服给药，它们可以通过与，例如，滑石，淀粉，牛奶，蔗糖或其它隋性成分，即药学上可接受的载体混合以片剂，胶囊形式服用或通过与例如蔗糖或其它甜味剂，增香剂，着色剂，增稠剂和其它常规药物赋形剂，以水溶液，悬浮液，酏剂或含水醇溶液形式服用。对于胃肠外用药，它们可以通过使用通常用于这种给药方式的载体和赋形剂以溶液或悬浮液形式服用，例如，含水或花生油的溶液或悬浮液。对于以气溶剂形式给药，它们可以溶在适宜的药学上可接受的溶剂，例如，乙醇或可混溶溶剂的混合物中，并与药学上可接受的推进剂混合。这类气溶胶组合物可通过密封在装配有适于释放加压组合物的气溶剂阀的加压容器中使用。气溶胶阀最好为计量阀，即为通过启动能释放预定有效量气溶胶组合物的气溶胶阀。
实施本发明时，式Ⅰ化合物或其盐的服用量及服用次数取决于被服用的具体式Ⅰ化合物的效能及活性持续时间和给药途径，以及病症的严重程度，被治疗哺乳动物的年龄等因素。在本发明的实际应用中式Ⅰ化合物或其盐的口服剂量优选为每天约10mg/kg至约25mg/kg，可以单剂量或以分剂量形式给用。
下列实施例进一步用于说明本发明。除非另有说明，所有温度均用摄氏度数表示。
实施例14-[[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙炔基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸二乙酯氮气下将2.6g(5。8mmol)8-碘-1-甲基-6-(2-氯苯基)-4H-5-三唑并[3，4-c]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂
，1.9g(7.3mmol)2-乙氧羰基-4-乙炔基苯乙酸二乙酯，125mg三苯膦，32mg碘化亚铜，40ml无水二甲基甲酰胺及4ml三乙胺的混合物搅拌20分钟，然后加入50mg乙酸钯并将反应物室温搅拌72小时。加入冰水后，过滤收集固体，并将其溶于二氯甲烷中并用稀氢氧化铵溶液洗涤。干燥有机相并浓缩。残留物用乙酸乙酯研制并滤去不溶物。将滤液浓缩并利用中性氧化铝层析，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醚且最后用乙醚洗脱。将含有产物的滤液浓缩，得到1.9g(57%)4-[[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙炔基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸二乙酯。通过用乙酸乙酯重结晶制备分析用样品，得到浅黄色棱柱晶体，mp80-83℃。
实施例24-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-2-基]乙基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸将1.9g(3.3mmol)4-[[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-2-基]乙炔基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸乙酯，140ml乙醇，60ml四氢呋喃和1g5%Pd/C在大气压下氢化22小时。过滤除去催化剂并将滤液浓缩，得到1.9g(100%)粗二酯。将含1.1g(1.9mmol)二酯，1.95ml 1N氢氧化钠溶液，40ml乙醇和10ml水的溶液在氮气下搅拌16小时。再加入1.4ml 1N氢氧化钠溶液并将混合物在45℃加热4小时。加入数滴乙酸并真空除乙醇。残留物分配于乙酸乙酯和稀氢氧化铵溶液中。含水相用乙酸酸化并用二氯甲烷提取。干燥有机提取物并浓缩。残留物用薄层色谱纯化，用含有数滴氢氧化铵溶液的乙酸乙酸/甲醇(3∶1)作洗脱剂。将板在含有数滴乙酸的相同溶剂中再展开。分出产物并用乙酸乙酯结晶，得到0.6g(33%)4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-2-基]乙基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸，为浅黄色棱柱晶体，mp128-132°。
实施例3(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯将0.3g(0.55mmol)4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]-二氮杂
-2-基]乙基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸，0.17g(0.66mmol)(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]-乙烯基]苯胺，0.13g(0.66mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，0.11g(0.87mmol)4-二甲氨基吡啶和45ml二氯甲烷的混合物在氮气下搅拌3天。反应混合物用稀氢氧化铵溶液洗涤，并用二氯甲烷提取。将有机提取液合并，干燥并浓缩。残留物通过少量硅胶过滤，先用乙酸乙酯，然后用乙醚且最后用乙酸乙酯/乙醇(15∶1)作洗脱剂。将包含产物的部分合并并浓缩。残留物用乙酸乙酯结晶，得到0.2g(46%)无色粉状(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯，mp118-120°实施例4(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物将含0.2g(0.25mmol)(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯，4ml 1N氢氧化钠溶液，11ml水和15ml乙醇的溶液搅拌40小时并用乙酸酸化。产物用二氯甲烷提取并将提取液干燥并浓缩。残留物经硅胶层析，先用乙酸乙酯/乙醇(10∶1)继之用相同混合物(4∶1)作洗脱剂。浓缩包含产物的部分并将残留物用乙醚/石油醚研制，过滤得到0.12g(61%)灰白色粉状(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物，mp143-148°。
实施例5(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺将0.1g(0.13mmol)(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物，0.03g(0.16mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，0.02ml(4mmol)烯丙胺和15ml无水二氯甲烷的混合物在氮气下室温搅拌18小时并浓缩至干。残留物经薄层色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)作洗脱剂。分离出产物并在二氯甲烷和稀氢氧化铵溶液间分配。将有机相浓缩并将残留物用乙酸乙酯研制并过滤。浓缩滤液并将所得固体用乙醚研制，过滤得到60mg(57%)褐色粉状(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺，mp127-132°。
实施例6片剂(湿法成粒)ml/每片组份 成分1. (E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸-水合物 25 100 5002. 乳糖无水DTG 105 30 1503. 预糊化淀粉 6 6 304. 微晶纤维素 30 30 1505. 硬脂酸镁 1 1 5总计 167 167 835片剂的制备1.混合组分1，2，3和4并用水粒化。
2.在50°干燥所成颗粒。
3.将颗粒通过适当的研磨机。
4.加入组分5并混合3分钟;用适当的压片剂压片。
实施例7胶囊剂mg/每粒胶囊组分 成分1. (E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸-水合物 25 100 5002. 含水乳糖 123 148 -3. 玉米淀粉 35 40 704. 滑石粉 15 10 255. 硬脂酸镁 2 2 5总计 200 300 600胶囊的制备1.在适当混合器中混合组分1，2和3，30分钟。
2.加入组分4和5并混合3分钟。
3.注入适宜胶囊内。
实施例8片剂(湿法成粒)mg/每片组分 成分1. (E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)-乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺 25 100 5002. 乳糖无水DTG 105 30 1503. 预糊化淀粉 6 6 304. 微晶纤维素 30 30 1505. 硬脂酸镁 1 1 5总计 167 167 835片剂的制备1.混合组分1，2，3和4并用水粒化。
2.在50°干燥所成颗粒。
3.将颗粒通过适当研磨机。
4.加入组分5并混合3分钟;用适当压片剂压片。
实施例9
胶囊剂mg/每粒胶囊组分 成分1. (E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺 25 100 5002. 含水乳糖 123 148 -3. 玉米淀粉 35 40 704. 滑石粉 15 10 255. 硬脂酸镁 2 2 5总计 200 300 600胶囊的制备1.在适当混合器中混合组分1，2和3，30分钟。
2.加入组分4和5并混合3分钟。
3.注入适宜胶囊内。
实施例10片剂(湿法成粒)mg/每片组分 成分1. (E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-2-基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯 25 100 5002. 乳糖无水DTG 105 30 1503. 预糊化淀粉 6 6 304. 微晶纤维素 30 30 1505. 硬脂酸镁 1 1 5总计 167 167 835片剂的制备1.混合组分1，2，3和4并用水粒化。
2.在50°干燥所成颗粒。
3.将颗粒通过适宜的研磨机。
4.加入组分5并混合3分钟;用适当的压片剂压片。
实施例11胶囊剂mg/每粒胶囊组分 成分1. (E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-2-基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯 25 100 5002. 含水乳糖 123 148 -3. 玉米淀粉 35 40 704. 滑石粉 15 10 255. 硬脂酸镁 2 2 5总计 200 300 600胶囊的制备1.在适当混合器中混合组分1，2和3，30分钟。
2.加入组分4和5并混合3分钟。
3.注入适宜胶囊内。
权利要求
1.通式Ⅰ化合物以及当其中存在一个或多个不对称碳时，它们的对映体，非对映体和外消旋体以及它们的药学上可接受的盐
其中R1代表-OR6或-NHR7，其中R6和R7可以相同或不同并代表氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基或苯基，R2代表低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基，R3和R4独立代表氢，氯，氟，低级烷基或低级烷氧基以及R5代表低级烷基或环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2代表低级烷基，优选为甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3代表氯或氟，优选为氯。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4代表氢。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R5代表环烷基，优选为环丁基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6代表氢或低级烷基，优先为氢或甲基。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R7代表低级链烯基，优选为烯丙基。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2代表甲基，R3代表氯，R4代表氢，R5代表环丁基，R6代表氢或甲基且R7代表烯丙基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯。
12.下述通式化合物
其中R2代表低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基，R3和R4独立代表氢，氯，氟，低级烷基或低级烷氧基及Rx和Ry代表低级烷氧基。
13.权利要求1-11中任一项所述用作治疗活性物质的化合物。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物用于治疗或预防支气管哮喘，肺过敏症，囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫症和肺水肿。
15.制备权利要求1-11中任一项所述的化合物的方法，包括a)为了制备其中R1代表-OR6，其中R6代表低级烷基的式Ⅰ化合物，即下述通式酰胺酯
其中Ry代表低级烷氧基，R2，R3，R4和R5的定义同权利要求1所述，使通式Ⅱ化合物
其中Ry，R2，R3和R4的定义如权利要求1所述，与通式Ⅲ的苯胺反应
其中R5的定义如权利要求1所述，或b)为制备其中R1代表-OR6，其中R6代表氢的式Ⅰ化合物，即下述通式酰胺酸
其中R2，R3，R4和R5的定义如权利要求1所述，将上述式Ⅰa酰胺酯水解，或c)为制备其中R1代表-OR6，其中R6代表低级链烯基，环烷基或苯基的式Ⅰ化合物，将上述式Ⅰb化合物与能生成低级链烯基，环烷基或苯基残基的试剂反应，或d)为制备其中R1代表-NHR7的式Ⅰ化合物，使上述式Ⅰb化合物与通式Ⅳ的胺反应，H2NR7Ⅳ其中R7的定义如权利要求1所述，以及e)如果需要，将所得化合物转换成药学上可接受的盐。
16.包含权利要求1-11中任一项所述的化合物和治疗上的隋性赋形剂的药物。
17.用于治疗或预防支气管哮喘，肺过敏症，囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫症和肺水肿的药物，其中含有权利要求1-11任一项所述的化合物和治疗上的隋性赋形剂。
18.权利要求1-11中任一项所述的化合物在治疗或预防疾病方面的应用。
19.权利要求1-11中任一项所述的化合物在治疗或预防支气管哮喘，肺过敏症，囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫症和肺水肿方面的应用。
20.权利要求1-11中任一项所述的化合物用于制备抗支气管哮喘，肺过敏症，囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫症和肺水肿的药物。
全文摘要
本发明提供用作支气管肺治疗剂，如缓解哮喘和变态反应的式Ⅰ化合物及其中存在一或多个不对称碳时的对映体，非对映体和外消旋体及它们的药用盐；式中R
文档编号A61P11/00GK1092074SQ93112840
公开日1994年9月14日 申请日期1993年12月17日 优先权日1992年12月18日
发明者J·V·厄利, N·W·吉尔曼, P·罗森 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司