专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环化合物，制备它们的方法，它们在治疗上的用途以及含有它们的药物组合物。
EP-A-190685描述了作为消炎药和抗变态反应剂的杂环酰胺。
EP-A-476846描述了特别用于预防局部缺血诱发的细胞损伤的已知酚类和苯甲酰胺类化合物。
现已发现某些含有苯酚基团的杂环衍生物表现出钙通道拮抗剂和自由基清除剂的活性。
因此，一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其盐
其中R1代表C1-6烷基、卤素或苯基;
R2代表氢、C1-6烷基、卤素或苯基;
R3代表羟基或在体内可转化羟基的基团;
R4代表C1-6烷基;
P是0、1或2;
X代表-CH2-，-C＝O，O或S;
n是4至10的整数;
m是3至8的整数。
式(Ⅰ)化合物中存在的烷基可以是直链的或支链的，当R1和/或R2代表C1-6烷基时，它可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1，1-二甲基丙基或正己基。R1和R2优选代表支链烷基，最优选叔丁基。
在体内可转化为羟基的基团R3(也称为生物前体或生理官能等同物)包括C1-4烷氧基;C1-4链烷酰氧基如乙酰氧基;芳基C1-4链烷酰氧基如苯基C1-4链烷酰氧基如苯甲酰氧基;芳基磺酰氧基，例如任意取代的苯磺酰氧基如甲苯磺酰氧基或C1-4烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基。
n优选是5至8;
m优选是4至6;
P优选是0。
可以理解用于医药上的式(Ⅰ)化合物盐应是药物上可接受的，药物上可接受的盐的实例包括无机酸和有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、以及碱盐如碱金属如钠或钾盐。其他非药物上可接受的盐如草酸盐可用于例如分离最终产物，因此也包括在本发明范围之内。
当然式(Ⅰ)化合物可含有一个或多个不对称中心。这些化合物以旋光异构体(对映体)存在。纯对映体、外消旋混合物(每种对映体各为50%)和两种对映体的非等量混合物包括在本发明范围内。另外，所有可能的非对映异构体形式(纯对映体及其混合物)也在本发明范围之内。
本发明的具体化合物包括1-[6-氧代-6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶，1-[8-氧代-8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶，1-[6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶，1-[8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶，1-[7-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯硫基庚基]哌啶，1-[7-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯氧基庚基]哌啶，1-[7-氧代-7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基]庚基]哌啶，及其盐。
本发明化合物可用类似于本领域公知的方法制备。因此，另一方面本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括(a)为制备式(Ⅰ)中X是O或S的化合物，使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应
(其中m、n、R4和P如式(Ⅰ)中定义，L1是可用亲核试剂置换的基团)
(其中X1是O或S，R1、R2和R3如式(Ⅰ)中定义);或(b)使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应
(其中R1、R2、R3、X和n如式(Ⅰ)中定义，L2是离去基团)
式(Ⅴ)(其中m、R4和P如式(Ⅰ)中定义);
(c)使式(Ⅵ)化合物与用于引入R1和/或R2的化合物反应从而引入基团R1和/或R2;
(其中R1a和R2a之一是氢，另一个选自氢、卤素、C1-6烷基或苯基，R3、R4、X、n、m和P如式(Ⅰ)中定义);
(d)为制备式(Ⅰ)中X是-CH2-、S或O的化合物，将式(Ⅶ)或(Ⅷ)酰胺还原
(e)将一种式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化合物，例如，将式(Ⅰ)中X是C＝O的化合物还原为式(Ⅰ)中X是-CH2-的化合物;或使式(Ⅰ)中按方法(C)R2是氢的化合物反应得到式(Ⅰ)中R2不是氢的化合物;若需要，接着进行盐制备。
在方法(a)中，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应在常规条件下进行。例如，当L1是羟基时，反应在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的存在下进行。该反应称为Mitsunobu反应(如Synthesis 1981.1所述)，另外，离去基团L1可以是例如卤原子或磺酰氧基基团如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。在此情况下，反应在没有溶剂或在如二甲基甲酰胺或甲基乙基酮等溶剂存在下，在碱如氢化钠或碳酸钾存在下，温度0至200℃下进行。
按方法(b)，式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物的反应可用常规方法进行，例如使用过量的胺作为溶剂，或另外使用有机溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺。离去基团L2可以是例如卤化物如溴化物或氯化物基团，酰氧基如乙酰氧基或氯乙酰氧基或磺酰氧基基团如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。反应任选在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下进行。
在方法(c)中，可用常规方法引入基团R1和R2，例如通过与合适的卤素如Br2或I2反应可引入卤素取代基，烷基如叔丁基可通过与异丁烯(CH3)2C＝CH2反应引入。该方法可用于制备其中R1和R2不相同的化合物。
按照方法(d)，用合适的还原剂如氢化铝锂和惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃进行酰胺的还原。按照方法(e)类似地可进行式(Ⅰ)中X代表C＝0的化合物的还原。当然当式(Ⅶ)或(Ⅷ)中的X代表C＝0时，可以同时被还原在常规烷基化条件下，使式(Ⅸ)化合物与前面定义的式(Ⅴ)化合物反应可制得式(Ⅱ)化合物。该反应适宜在类似上述方法(b)的条件下进行。
L2-(CH2)n-L1式(Ⅸ)(其中L1，L2和n如前定义)当然在式(Ⅸ)化合物中对离去基团L1和L2较好加以选择以使式(Ⅴ)化合物选择性地与L2反应。例如，在式(Ⅸ)化合物中L1适宜为羟基，L2适宜为卤素。
式(Ⅲ)化合物可用本领域公知的常规方法制备。
式(Ⅳ)中X是O或S的化合物可通过使前面定义的式(Ⅲ)化合物与前面定义的式(Ⅸ)化合物进行反应来制备。在此反应中，L1和L2可以相同，例如卤素如溴。反应适宜在弱碱如碳酸钾存在下进行。另外，反应可在相转移条件下进行，例如在强碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，用氯化苄基三乙基铵进行。
式(Ⅳ)中X是C＝0的化合物可通过用式Hal-C(O)-(CH2)nL2的酰基化试剂进行Friedel Craft酰基化合适的取代的苯基衍生物来制备。Hal优选代表氯，L2代表溴。反应可使用常规条件如在溶剂如二氯甲烷中进行。Friedel Craft催化剂可以是例如三氯化铝或氯化锡。
式(Ⅴ)化合物可从市场上购买或可用常规文献方法制备。
按照本文所述的一般方法(a)、(b)或(d)之一可制备式(Ⅵ)化合物。
按照本文所述的一般方法如方法(a)、(b)或(c)也可制备式(Ⅶ)化合物。
通过例如用合适的酰氯或酯，酰基化式(Ⅴ)化合物可制备式(Ⅷ)化合物，式(Ⅴ)化合物本身可用常规方法由式(Ⅳ)化合物制备。另外，化合物(Ⅷ)可用类似于方法(a)的方法制备。
式(Ⅸ)化合物可从市场上购买或用常规方法制备。
当得到的式(Ⅰ)化合物为对映体混合物时，可以通过常规方法分离，如在拆分试剂存在下结晶，或色谱法例如用手性HPLC柱。
已发现式(Ⅰ)化合物表现出高效钙通道阻滞活性例如在神经元中，因此所述化合物可望用于治疗与哺乳动物特别是人的脑细胞中钙聚集有关的病症和疾病。例如，所述化合物可望用于治疗缺氧症、局部缺血包括如中风、偏头痛、癫痫、创伤性头伤、与AIDS有关的痴呆，神经变性疾病如阿尔茨海默病和与年龄有关的记忆疾病;和药瘾脱瘾症如酒精成瘾脱瘾症。
所述化合物也具有抗氧化性质，因此可望用于治疗涉及自由基的疾病。例如预防局部缺血的细胞损伤。
本发明还提供了治疗由哺乳动物的脑细胞中钙聚集引发或加重的病症或疾病的方法，该方法包括给需要如此治疗的患者施用有效量的前面定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
例如，本发明提供了治疗下列疾病的方法如缺氧症、局部缺血包括如中风、偏头痛、癫痫、创伤性头伤、与AIDS有关的痴呆，神经变性疾病如阿尔茨海默病和与年龄有关的记忆疾病以及药瘾脱瘾症如酒精成瘾脱瘾症，该方法包括给需要如此治疗的患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
另一方面，本发明也提供了前面定义的式(Ⅰ)代合物或其药物上可接受的盐在制备治疗涉及自由基的疾病的药物和/或在制备治疗由哺乳动物的脑细胞中钙聚集引发或加重的病症或疾病的药物上的用途。
就药用而言，本发明化合物通常以常规药物组合物给药。因此另一方面本发明提供了药物组合物，它包括前面定义式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物可通过任何常规方法给药，例如口服、肠胃外、颊的、直肠的或经皮的给药，并可相应地采用药物组合物给药。
当口服给药时，有效的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐可配制成液体，例如糖浆剂，悬浮液或乳液，片剂，胶囊和锭剂。
液体制剂通常包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在合适的液体载体中的悬浮液或溶液，液体载体如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇、油或水，并且液体载体中含有悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
片剂形式组合物可用制备固体制剂常用的合适的药物载体来制备，这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊剂组合物可用常规包囊方法制备，例如，用常规载体制备含有活性成份的小丸，然后装入硬明胶胶囊中;另一方法是用任意合适的药物载体如含水树胶，纤维素，硅酸盐或油制备分散体或悬浮体，然后将分散体或悬浮体装入软明胶胶囊中。
本发明化合物可通过单次快速静脉注射或连续输注进行肠胃外给药。典型的肠胃外给药组合物包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在无菌含水载体或肠胃外可接受的油中的溶液或悬浮液，肠胃外可接受的油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。另外，可将溶液冻干，然后在给药之前与合适的溶剂重组。
液体和固体组合物可含有其他药物领域已知的赋形剂，如环状糊精。
所述组合物优选采用单位剂型如片剂、胶囊剂或安瓿。
口服给药每剂量单位优选含有1至250mg(对于肠胃外给药优选含有0.1至60mg)式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐(以游离碱计算)。
对成年病人的日剂量范围可以是例如口服剂量为1mg至500mg，优选1mg至250mg例如5至200mg，或静脉内、皮下或肌肉内剂量为0.1mg至100mg，优选0.1mg至60mg例如1至40mg式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐(以游离碱计算)，化合物每天给药1至4次。另外，本发明化合物可通过连续静脉内输注优选以每天至多400mg的剂量给药。因此，口服给药的总日剂量为1至2000mg，肠胃外给药的总日剂量为0.1至400mg。化合物适宜在一段连续疗程内给药，例如一周或更长时间。
生物数据Ca2+流测定细胞制剂从1天龄幼鼠中分离出脊神经节的感觉神经元(Forda等人，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。将细胞涂敷在玻璃盖片上并在3天内使用以产生有效电压箝位的Ca2+流。
溶液移液管(内溶液)含有(mM)CsCl，130;HEPES，10;EGTA，10;MgCl2，4;ATP，2;用CsOH缓冲至pH7.2。将细胞浸泡在常规泰洛溶液中，然后当浴溶液换成能分离出Ca2+流的浴溶液时，建立整个细胞记录。
记录Ca2+通道流的外溶液含有(mM)BaCl2，10;TEA-Cl，130;葡萄糖，10;HEPES，10;MgCl2，1;用TEA-OH缓冲至pH7.3。使用钡作为电荷载体，这有助于电流分离，以及避免电流对钙依赖惰性。将化合物溶于DMSO中制成20mM储液。在所用药物浓度中，载体(0.1%)不明显影响Ca2+流。所有试验在21至24℃下进行。用List EPC-7放大器记录整个细胞流，用类似以前所述的PC用软件(Benham & Tsien，Journal of Physiology(1988)，404，767-784)贮存并进行数字化后分析。
结果Ca2+流用10mM Ba2+作为电荷载体，记录脊神经节神经元的至多10nA的峰电压选通Ca2+通道流。每15秒由保持电压-80mV至试验电压0或+10mV产生电流。试验电压是电流电压关系曲线的峰值，在此点测定阻滞可减少由于偏离保持电压带来的误差。当记录Ca2+流时，通常见到一些细胞表现出电流的缓慢减少。在对照条件下测定减少速度、并推测整个用药期间的减少速度，从而得到对照值与药物影响电流的关系。用20μM药物在用药后3分钟测定阻滞。
本发明化合物得到的坪Ca2+流抑制百分率大于60%。
制备例11-[6-氧代-6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)己基]溴将2，6-二叔丁基苯酚(5.15g)和6-溴己酰氯(4.2ml)在无水二氯甲烷(40ml)中一同搅拌。反应混合物冷却至-70℃，滴加入氯化锡(5.9ml)的无水二氯甲烷(75ml)溶液，反应混合物搅拌1小时，加入水，用乙醚萃取混合物，有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用己烷/乙醚混合物作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化产物，得到标题化合物(8.47g，，89%)M.P.78-82℃。
制备例21-[8-氧代-8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]溴用8-溴辛酰氯(0.65g)代替上述制备例1中的6-溴己酰氯，并使用合适摩尔量的其他试剂，得到标题化合物(1.10g，定量产量)，M.P.115-118℃。
制备例37-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯硫基-1-溴庚烷在氩气氛下将水(240ml)和二氯甲烷(21ml)的混合物一起搅拌。加入氢氧化钠(0.4g，10mmol)并搅拌直至溶解。加入氯化苄基三乙基铵(11.78g，51.7mmol)，二溴庚烷(4.32g，16.7mmol)和2，6-二叔丁基-4-巯基苯硫酚(2g，8.4mmol;EPA190682)，加热反应混合物直至内温达到60℃。保持此温度直至反应完成。将混合物冷却，加入二氯甲烷(80ml)。分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂。用己烷作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化所得油状物，得到定量产量的标题化合物(3.90g)。
质谱分析得到质量离子m/Z416(M+).
制备例42，6-二叔丁基-1，4-苯并氢醌氩气氛下，在己烷(250ml)和乙酸(90ml)中，搅拌2，6-二叔丁基-1，4-苯并醌(5g，22.7mmol)。30分钟内加入锌粉(10g)。将反应混合物搅拌1小时，过滤反应混合物，用亚硫酸氢钠的稀溶液洗涤滤液。用含有少量亚硫酸氢钠的5%氢氧化钠溶液萃取己烷溶液，然后用盐酸酸化碱性萃取液，过滤收集得到的固体，将固体经己烷重结晶得到标题化合物(2.724g，54%)，m.p.103-105℃。
制备例57-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯氧基-1-溴庚烷在氩气氛下搅拌水(240ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物，加入氢氧化钠(0.54g，13.5mmol)并搅拌直至溶解。加入氯化苄基三乙基铵(16.05g，70.5mmol)，二溴庚烷(5.94g，23.0mmol)和2，6-二叔丁基-1，4-苯并氢醌(2.724g，12.3mmol)。加热反应混合物直至内温达到60℃。然后将混合物回流16小时。加入二氯甲烷(80ml)，并将混合物搅拌10分钟。分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化残留物，得到油状的标题化合物(6.24g)。
制备例67-溴庚酰氯搅拌ω-溴庚酸(9.0g，43.0mmol)，并与亚硫酰氯(5ml)在100℃下加热96小时。将混合物冷却并加入甲苯(50ml)，真空除去溶剂，Kügelrohr蒸馏残留物得到标题化合物(8.79g).b.p.145°在0.03mbar下。
制备例71-[7-氧代-7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)庚基]溴在氩气氛、-70℃下，将2，6-二叔丁基苯酚(7.06g，34.2mmol)在二氯甲烷中搅拌。加入7-溴庚酰氯(7.79g，34.2mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。大约30分钟内加入氯化锡(8ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。反应混合物在-70℃下搅拌4小时，加入冰冷却的水(50ml)并用乙醚萃取混合物，乙醚溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。用己烷∶乙醚(9∶1)作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化油状残留物，得到油状标题化合物(12.19g)。
实施例11-[6-氧代-6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基]己基]哌啶盐酸盐将哌啶(1ml)加到1-[6-氧代-6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)己基]溴(0.71g)的无水二氯甲烷溶液中，并在氮气氛、室温下搅拌四天。反应混合物依次用稀盐酸、氢氧化钠水溶液和水洗涤。用硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，将产物溶于无水乙醚中，用稍过量的1M氯化氢的乙醚溶液处理，过滤收集所得的固体，经乙酸乙酯/甲醇混合物重结晶，得到标题化合物(0.40g，54.1%)。M.P.161-166℃。
(C25H41NO2·HCl·0.5H2O)计算值 C，69.33%;H，10.00%;N，3.23%;Cl，8.19%;
实测值 C，69.13%;H，9.55% N，3.29%;Cl，8.22%;
实施例21-[8-氧代-8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶盐酸盐将哌啶(1.30ml)加到1-[8-氧代-8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]溴(1.05g)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中。将混合物在氮气氛、室温下搅拌直至反应完成。反应混合物依次用稀盐酸、氢氧化钠水溶液和水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，将产物溶于无水乙醚中，用稍摩尔过量的氯化氢的乙醚溶液处理。过滤收集所得的固体，经乙酸乙酯/甲醇混合物重结晶，得到标题化合物(0.41g，36%)。M.P.160-162℃。
(C27H45NO2·HCl)计算值 C，71.73%;H，10.26%;N，3.10%;Cl，7.84%;
实测值 C，71.54%;H，9.89% N，2.93%;Cl，8.34%;
实施例31-[6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶盐酸盐将氢化铝锂(9.71g)悬浮于无水乙醚(100ml)中，滴加入1-[6-氧代-6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶(2.0g)的无水乙醚(20ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌两天。用盐水处理反应混合物。分离出乙醚层，用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂，将产物溶于无水乙醚中，用稍摩尔过量的氯化氢的乙醚溶液处理。过滤收集所得的固体，经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.37g，17%)，M.P.152-153℃。
(C25H43NO·HCl)计算值 C，73.22%;H，10.81%;N，3.42%;Cl，8.65%;
实测值 C，72.81%;H，10.37% N，3.38%;Cl，8.28%;
实施例41-[8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶盐酸盐将氢化铝锂(0.20g)悬浮于无水乙醚(70ml)中，滴加入1-[8-氧代-8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶(0.43g)的无水乙醚(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌两天。用盐水处理反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机相，真空除去溶剂。将产物溶于无水乙醚中，用稍摩尔过量的氯化氢的乙醚溶液处理。过滤收集所得的固体，经乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(0.40g，89%)，M.P.145-146℃。
(C27H47NO·HCl)计算值 C，74.02%;H，11.04%;N，3.20%;Cl，8.09%;
实测值 C，73.68%;H，10.59% N，3.20%;Cl，8.69%;
实施例51-[7-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯硫基庚基]哌啶盐酸盐在氩气氛下将7-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯硫基-1-溴庚烷(3.41g，8.2mmol)与在无水二甲基甲酰胺中的80%氢化钠(0.26g，10.8mmol)油分散液一起搅拌。10分钟内加入哌啶(0.8ml)，将反应混合物在60℃下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并在水和乙醚之间分配。蒸发有机相，将残留物溶于二氯甲烷中，与过量的50% V/V盐酸一同搅拌。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。用二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化所得油状物。产物经乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.334g，10%产率)，M.Pt.122-123℃。
(C26H45NOS·HCl)计算值 C，68.46;H，10.16;N，3.07;Cl，7.77%;
实测值 C，68.14;H，9.79 N，3.09;Cl，7.65%;
实施例61-[7-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯氧基庚基]哌啶盐酸盐在氩气氛下，将7-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯氧基-1-溴庚烷(6.24g，15.6mmol)与哌啶(45ml)在二氯甲烷(70ml)中一起搅拌43小时。反应混合物用5%氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂和过量的哌啶。所得油状物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷(90)∶甲醇(10)∶氨水(1)作为洗脱剂。产物溶于二氯甲烷中，用50% V/V盐酸洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，所得油状物经乙酸异丙酯结晶，得到标题化合物(0.769g)。M.P.166-167℃。
(C26H45NO2·HCl·0.25H2O)计算值 C，70.50;H，10.24;N，3.32;Cl，8.08%;
实测值 C，70.96;H，10.54 N，3.18;Cl，8.06%;
实施例71-[7-氧代-7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)庚基]哌啶盐酸盐将1-[7-氧代-7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)庚基]溴(12.10g，30.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中搅拌。加入哌啶(15.5ml)，混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到油状物，用乙醚研制而结晶。产物经乙酸乙酯/甲醇重结晶纯化，得到标题化合物(6.371g)M.P.165-167℃。
(C26H45NO·HCl)计算值 C，71.28;H，10.12;N，3.20;Cl，8.09%;
实测值 C，70.88;H，9.89 N，3.30;Cl，7.76%;
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其盐
其中R1代表C1-6烷基、卤素或苯基；R2代表氢、C1-6烷基、卤素或苯基；R3代表羟基或在体内可转化羟基的基团；R4代表C1-6烷基；P是0、1或2；X代表-CH2-，-C=O，O或S；n是4至10的整数；m是3至8的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2之一或两者代表支链C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中P代表0。
4.根据权利要求1-3的化合物，其中n是5至8的整数。
5.根据权利要求1-4的化合物，其中m是4至6的整数。
6.式(Ⅰ)化合物，选自1-[6-氧代-6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶，1-[8-氧代-8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶，1-[6-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)己基]哌啶，1-[8-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)辛基]哌啶，1-[7-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯硫基庚基]哌啶，1-[7-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯氧基庚基]哌啶，1-[7-氧代-7-(4-羟基-3，5-二叔丁基苯基)庚基]哌啶，及其盐。
7.制备前面定义的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括(a)为制备式(Ⅰ)中X是O或S的化合物，使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应
(其中m、n、R4和P如式(Ⅰ)中定义，L1是可用亲核试剂置换的基团)
(其中X1是O或S，R1、R2和R3如式(Ⅰ)中定义);或(b)使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应
(其中R1、R2、R3、X和n如式(Ⅰ)中定义，L2是离去基团)
(其中m、R4和P如式(Ⅰ)中定义);(c)使式(Ⅵ)化合物与用于引入R1和/或R2的化合物反应从而引入基团R1和/或R2;
(其中R1a和R2a之一是氢，另一个选自氢、卤素、C1-6烷基或苯基，R3、R4、X、n、m和P如式(Ⅰ)中定义);(d)为制备式(Ⅰ)中X是-CH2-、S或O的化合物，将式(Ⅶ)或(Ⅷ)酰胺还原
(e)将一种式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化合物。
8.一种治疗涉及自由基的疾病的方法，该方法包括给需要如此治疗的患者施用有效量的前面定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
9.一种治疗由哺乳动物的脑细胞中钙聚集引发或加重的病症或疾病的方法，该方法包括给需要如此治疗的患者施用有效量的前面定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
10.前面定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在制备治疗涉及自由基的病症的药物上的用途。
11.前面定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在制备治疗由哺乳动物的脑细胞中钙聚集引发或加重的病症或疾病的药物上的用途。
12.一种药物组合物，包括前面定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体或赋形剂。
全文摘要
式(I)化合物及其盐用作钙拮抗剂，例如用于治疗与脑细胞中钙聚集有关的病症。其中R
文档编号A61P9/10GK1092415SQ93112958
公开日1994年9月21日 申请日期1993年12月21日 优先权日1992年12月22日
发明者R·J·金, T·H·布朗, D·G·库帕 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司