专利名称：畜用铁硒注射剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于防治仔猪和畜禽缺铁、缺硒、缺钴用的畜用铁硒注射剂及其制备方法。
众所周知，由于环境的影响和生理条件的限制，牲畜、家禽都会产生各种因缺少微量元素的病状，如仔猪的缺铁会使仔猪拉白痢、发育不良，严重者甚至会死亡，铁硒会引起仔猪白肌病，严重者引起骨骼肌，心肌和肝脏变性，坏死。缺钴会引起牛、羊的“干瘦病”，食欲减退生殖力下降等等，以往，人们为了解决畜禽缺铁、钴、硒的问题，采用在饲料中加入含铁、硒、钴的无机化合物，以缓解畜禽的含量不足，但这种方法存在二个明显的缺点，一是加入无机化合物畜禽吸收不完全，因而效果不佳，二是加入饲料中只适用于大的牲畜，像对于刚出生的仔猪只从母奶中吸收营养，因而无法从饲料中给予补充。后来人们采用肌肉注射的方法，来补充畜禽微量元素含量的不足，像仔猪出生三日内注射补铁针剂，七日内注射含硒针剂。但这种方法存在明显的不足，仔猪经二次注射，产生应激反应，会延缓其生长，同时饲养仔猪的成本增加;对于其他动物若采用多次补充，都会出现上述问题。因此，都迫切需要有一种能同时补铁、补硒、补钴的针剂。本发明者经过大量研究，提出了一种畜用铁硒注射剂，以满足畜禽生长的需要。
《医药工业》1980年11期提出了右旋糖酐铁的制备方法，把右旋糖酐经过碱化降解，然后与含铁溶液络合，再经过精制提纯，配制成补铁针剂，但该法生产出的补铁针剂含铁量低，只有50mg/ml左右。用于仔猪需注射二次、或一次注射二毫升，都对仔猪的生长和吸收不利。我国88107217号专利申请提出了萄聚糖酐铁的生产方法，可配制成150mg/ml以上的补铁针剂。但该法制备的针剂由于只含铁，不能给仔猪补充硒和钴。美国4180567号专利提出了生产萄聚糖酐铁的方法，同样该法由于只生产出含铁的针剂，而未能同时满足禽畜对铁硒钴的需要。
本发明者经过反复认真地研究，提出了一种铁钴硒合剂的生产方法，从把高分子量的萄聚糖酐经过碱化降解至分子量为4000～6000的低分子量萄聚糖酐，然后与含铁和含钴的化合物络合、精制再配制，在配制过程中加入含硒化合物，充分混合均匀后，再灭菌，便得到本发明所提出的畜用铁硒注射剂。
根据本发明所说的含铁化合物是指硫酸铁、硝酸铁、高氯酸铁，三氯化铁、柠檬酸铁钙、醋酸铁，其加入量与萄聚糖酐的重量比为0.5～0.71。所说的含钴化合物是指氯化钴、硫酸钴和硝酸钴，由于这类化合物易溶于水，且钴和铁是相邻元素，具有相似的原子结构和物理特性，所以易被萄聚糖酐所络合，形成葡聚糖酐钴，又易被畜禽所吸收。在本发明中，加入的钴化合物的量与葡聚糖酐的重量比为0.8～110，根据本发明所说的含硒的化合物是指亚硒酸钠、四氯化硒、二氧化硒和三氧化硒，还有元素硒，其加入量为本发明所提出的铁钴硒合剂重量的0.8～11000。
根据本发明所提出的方法，把大分子的葡聚糖酐经碱化降解成4000～6000分子量的葡聚糖酐，是把高分子量的葡聚糖酐加入蒸馏水中，其加入量与蒸馏水之比为0.6～0.81，升温到60-80℃，最好为65～75℃，搅拌，再缓慢加入20%NaOH溶液，其加入量与葡聚糖酐的重量比为0.6～0.8∶1。加完碱液后再恒温0.5～1小时，再降至室温，用盐酸中和便得到PH值为4左右的碱化液。
根据本发明，络合是指把含铁和含钴的溶液加入到碱化液中，含钴溶液的浓度为35～50%，最好为40～45%，在搅拌的情况下，缓缓加入到碱化液中，然后再加入含铁的溶液，铁溶液的浓度为45～60%，最好为50～60%，缓缓加入到碱化液中，边滴加边搅拌，控制温度在80～110℃，同时加入20%的氢氧化钠溶液，使络合过程中的PH值逐渐升高，达到7～9.5，滴加完毕后再恒温在100℃，继续反应30分钟。便得到本发明所说的络合液。
根据本发明所说的精制是指把络合反应后所得到的络合液进行精制，除去其中的杂质和未反应物。由于在络合反应中除了生成铁和钴的络合物外，还有少量未反应的葡聚糖酐、铁盐及少量铁的氢氧化物沉淀。若不除去，会使产品的毒性增高。本发明者提出，将静置后的络合液过滤分离，在搅拌的情况下，加入滤饼三倍的95%的乙醇到滤饼中，搅拌10分钟，再静置30分钟，过滤分离，再加入蒸馏水到滤饼中，加入蒸馏水到原络合液量，完全溶解后，搅拌30分钟，同时缓缓加入三倍体积量的95%的乙醇，分离沉淀，所得沉淀物在65～80℃左右温度下烘干，即为本发明所提出的葡聚糖酐铁和葡聚糖酐钴的混合络合物。
根据本发明所说的配制，是把经精制的干燥络合物粉碎后，同时加入一定量的含硒化合物，或含硒化合物溶液，再加入一定量的苯酚，食盐和注射用水混合液，配制成含量为150～200mg/ml，含钴量为0.8～1mg/ml，含硒化合物量为0.8～1.0mg/ml的铁钴硒混合液，再经过滤、包装，在110～120℃下，蒸汽灭菌30分钟即得到本发明所提出的畜用铁硒注射剂。
根据本发明所提出的制备方法所制备出的产品，具有含铁量高，重金属含量少，粘度低，毒性小，产品稳定，易于畜禽吸收，同时满足了畜禽对铁、钴、硒的需求，减轻了防治的劳动强度，降低了防治成本，减少了幼畜应激反应的次数，与目前国际最好补铁针剂血多素相比，效果一样或略好，一般可增重10～20%，提高成活率7%以上。
实施例1碱化在带有搅拌器和水浴加热的1000ml的三口烧瓶内，加入蒸馏水300ml，开动搅拌器，缓慢加入葡聚糖酐(分子量为10000～15000，过80目)200g，升温到75℃，搅拌30分钟，然后滴加20%的氢氧化钠溶液80ml，加完碱液后，再恒温半小时，再降至室温，用6N的盐酸中和至PH＝4.0，使得到碱化液。
络合于2000ml的三口烧瓶中，加入碱化液，边搅拌，升温到85℃，加入40%的氯化钴溶液5ml，同时加入20%的NaOH10ml，然后同时滴加40%的三氯化铁溶液120ml，和20%的NaOH溶液110ml，滴加完毕后再恒温半小时，再加入20%的NaOH溶液，调溶液PH＝8.0，然后升温至水沸腾，保持30分钟。再降至室温，静置过夜。使得到络合液。
精制将静置过夜的络合液，先用滤纸抽滤，再用二号垂溶玻璃滤器滤过，滤液计量后倒入烧杯中并作出液面标记。把过滤物加入到烧杯，再加入三倍体积量的95%的乙醇进行沉淀，分离沉淀，经压榨机压干，再放入到原烧杯中，加蒸馏水到原标记量，重复上面过程再沉淀一次，所得沉淀经70℃烘干，即为葡聚糖铁和葡聚糖钴的混合络合物。
配制及灭菌，测定络合物含葡聚糖酐铁和萄聚糖酐钴量，用含量为97%以上的亚硒酸钠再加入苯酚，食盐注射用水配制成含铁量为150mg/ml，含亚硒酸钠量为1mg/ml，含氯化钴量为1mg/ml的胶体注射液，经过滤，包装后于110-120℃
下，灭菌30分钟，便为样品1。
实施例2制备过程与例1同，但络合温度为90℃，加入的40%的CoCL2溶液为8ml、45%三氯化铁溶液为120ml。所得产品为样品2。
实施例3制备过程与例1同，但络合的水浴温度是100℃，加入的三氯化铁的浓度为50%。所得产品为样品3。
用化学分析方法测定产品中的络合铁，络合钴、游离铁、氯化钠、亚硒酸钠及杂质含量，PH值和粘度。
应用例1用样品1作试验，于仔猪出生三日内注射一毫升，采用随机分组，在同一窝小猪内一半注射样品1，一半不注射作空白对照。于3日龄称重，55日龄验收，其结果列于表1。
表1 样品试验结果表单位公斤
从表1中可以看出使用铁硒合剂的仔猪比不使用铁硒合剂的仔猪相比，到断奶时，能明显地增加体重。
应用例2用样品2作试验，于仔猪出生三日内注射一毫升，在每窝内采用随机分组，一半作试验，一半对照，对照不注射，于三日内称初重，52日龄称断奶重，其结果列于表2。
表2 样品试验结果单位公斤
应用例3用样品3作试验，于仔猪出生三日内注射一毫升，采用随机分组，于同一窝内一半仔猪作试验，一半作对照。对照组采用三日内注射英国产血多素(铁含量200mgl/ml)一毫升，七日内注射0.1%亚硒酸钠针剂一毫升)于3月龄和35日龄称重，于20龄测定血红蛋白含量，并检查成活率，其结果列于表3。
表3铁硒合剂对比试验表
表4 仔猪血红蛋白含量情况
由表3可以看出铁硒合剂与用血多素和0.1%的亚硒酸钠注射液相比，无论从增重、成活率以及血红蛋白含量相比都没有差别，但是由于变二次注射为一次注射，既减少仔猪应激反应的次数，又降低了使用成本。满足了仔猪生长的需要。
权利要求
1.一种含铁、钴、硒畜禽用注射剂。其特征是经把高分子量的葡聚糖酐碱化降解，然后与含钴化合物和含铁化合物络合、再精制、配制时加入含硒化合物，过滤，灭菌而成含铁量为150～200mg/ml，钴化合物1mg/ml，硒化合物1mg/ml的注射剂。
2.根据权利要求1所说的注射剂，其特征是加入的铁化合物的量与葡聚糖酐量之比为0.5～0.7∶1，加入的钴化合物的量与葡聚糖酐量之比为0.8～1∶100。
3.根据权利要求1和权利要求2所述方法，其特征是络合是在80～110℃温度，边搅拌下进行的，先加入含钴化合物溶液，其浓度为35～50%，最好为40～45%;再加入含铁络合物溶液，其浓度为45～60%，最好为50～60%。
4.根据权利要求1所说的方法，其特征是配制是把经精制干燥后的葡聚糖酐铁和葡聚糖酐钴粉末和含硒化合物或含硒化合物溶液混合，再加入苯酚，食盐和注射用水，而成注射剂。
全文摘要
一种适用于防治畜禽因缺铁、缺硒、缺钴引起的各种疾病的注射剂。及其制备方法。其铁含量为150～200mg/ml，钴和硒含量为1mg/ml，满足了畜禽，尤其是仔猪对缺铁、缺硒、缺钴的需要。经过把高分子葡聚糖酐碱化降解，再与铁盐和钴盐进行络合，然后精制，再加入含硒化合物配制而成。该针剂能明显地提高仔猪的重量和成活率，防治因缺铁、缺硒、缺钴引起的疾病，并能把传统的多次注射为一次注射，其结果一样，一般可使仔猪增重10％以上，成活率达96％以上。
文档编号A61K31/715GK1102981SQ9311505
公开日1995年5月31日 申请日期1993年11月23日 优先权日1993年11月23日
发明者张力, 张晓频, 苏锡恒 申请人:广西南宁金星实业开发公司