专利名称：三唑基硫甲基硫代头孢菌素氢氯化物，它的结晶水合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明是关于可用于抗菌素处方中作为一种活性组分的新的三唑基硫甲基硫代头孢菌素衍生物。更具体地说，是关于7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸氢氯化物和它的结晶水合物，它们具有有效的抗菌素活性并且是低毒的和药物上稳定的。
本发明者研究并揭示了有效的口服头孢菌素衍生物，在它的头孢烯环的3位上有一个被杂环基团取代的硫烷基硫代侧链(参见美国专利申请号07/729，413，申请日为1991年7月12日以及EPO申请公开号0，467，647A2)。在这些抗菌素化合物中，一种具有被1、2、3-三唑基基团取代的硫烷基硫代侧链的化合物，也就是7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸(在下文称之为S-1090)，得到的这种化合物是带有淡黄色的粉末、显示有很强的抗菌活性，并预期是一种作为抗菌素处方中活性组分的有前途的选择对象。S-1090用下述化学式表示
但是，S-1090用于配制药物组合物是不够稳定的。S-1090的这种不稳定性可归因于它的下述性质。
a)S-1090因为具有吸水性质所以通常含有水分。问题是在制备过程(例如，粉碎、配制等等过程)中水含量往往会随着含S-1090的药物组合物中活性组分含量的变化而变化。这可能带来质量控制问题，使得产品在保持质量、活性成分的含量和产品的可操作性方面变得不可靠。
b)用通常的方法得到的S-1090是一种无定形的粉末并且不能充分地溶于水以便从水中重结晶，这就使得除去S-1090非晶态粉末中的杂质变得困难。
c)甚至干燥的S-1090也含有残留溶剂，该残留溶剂很难除去以达到药物上可接受的程度。
本发明人进行了深入的研究，取得了临床上有效的S-1090的衍生物，它的药物性质稳定，只含有少量或微量的杂质溶剂，并且已经发现S-1090盐酸盐和它的结晶水合物具有我们所期望的性质，例如低毒性、在水中的高溶解性、药物稳定性和有效的抗菌活性。
本发明提供了S-1090的氢氯化物和它的一种结晶水合物。在下面的表1和附
图1中示出了该结晶水合物的X-射线衍射图形，在附图2中示出了一种微分扫描Carolimetric曲线。
表12θ 强度 2θ 强度 2θ 强度 2θ 强度6.24 164 22.04 84 30.30 269 38.44 15010.50 117 22.54 57 30.50 405 39.20 13310.94 1549 23.16 1461 30.74 271 39.96 21412.22 997 23.74 379 31.04 74 43.06 22212.54 687 24.32 432 31.80 317 44.24 10414.10 1057 24.54 504 31.92 347 45.02 8116.38 209 25.30 259 32.56 58 45.38 6817.90 155 25.94 521 32.98 105 45.68 9418.74 381 26.14 947 33.36 458 47.20 6318.94 462 26.44 422 33.76 231 48.18 6520.04 160 27.46 362 34.44 99 55.54 6720.74 217 28.02 204 35.52 11921.12 2052 28.20 253 35.80 18821.36 478 29.08 179 37.38 18721.68 315 29.50 104 37.70 127测定条件铜管;电压4KV;电流20mA;取样角度0.02°，在X-射线衍射数据中，2θ值随着晶格的结构而变化并且峰值强度随着晶体形成的方向和结晶的速度而变化。可以明显地看出强度的变化几乎就意味着晶格结构的改变。
本发明的S-1090氢氯化物的结晶水合物，在如下述实验所示较宽范围的干燥条件下稳定地含有结晶水，其水含量相当于1～2水合物。一般的，它以水含量相当于水合数约为1.1～1.3的结晶水合物稳定存在。虽然这种水合物在低湿度和/或高温条件下经干燥也可以失去结晶水并转换成无水的结晶形式，但是得到的这种无水结晶当暴露在增大的湿度环境时，就会迅速地吸收水分直到其水含量值达到相当于水合数约为1.2～1.3的稳定水合物形态，或者在某些条件下这种数值可高达1.8，即使它们被放置在大气中也会是这样。
专业技术人员通常可以预料在三唑基环上的位置可以在“4”和“5”位之间变化(取决于三唑基环上氢原子的位置)，所述位置上的三唑基团(3-位侧链的一部分)连结到硫原子上，也可预料到环上氢原子连结位置的比例很容易因条件的微小变化而受到影响并且这种比例是可变的。因此，本发明的目的，正如本文中所揭示的，本发明包括了三唑基取代基被连结到三唑基环的4-或5-位的硫原子上的两种形式中任一种的S-1090氢氯化物或结晶水合物。
图1描绘了S-1090氢氯化物的结晶水合物的X-射线衍射曲线，其中在纵坐标上，按脉冲数的多少绘出了强度，在X轴上为2θ值。测定条件为铜管;电压40KV;电流20mA;取样角度0.02°。
图2描绘了S-1090氢氯化物的结晶水合物的微分描扫Carolimetric曲线，其中在纵坐标上按毫瓦(mW)数绘出了热流量，X轴为温度。图2表明在大约70℃～120℃有一个热吸收区，热吸收的最大值约在105℃，这大概是由于本发明的结晶水合物中所含水的蒸发热引起的。
本发明的S-1090氢氯化物的结晶水合物在临床使用方面是特别有效的，这是因为它仅仅含有药物上可接受量的溶剂并且是低毒性的和性能是稳定的。
制备S-1090氢氯化物或是其结晶水合物的程序将在下面详细描述，但这决不意味着限制本发明的范围。
起始化合物，7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸，可以利用在头孢菌素化学中使用的任何已知方法来制备，例如，在待审批的美国专利申请号07/729，413中描述的通过中和S-1090的钠盐来制备(其申请日为1991年7月12日)(尤其是实施例7(5))。
按常规，S-1090氢氯化物可以通过S-1090与盐酸反应来制备。S-1090氢氯化物的结晶水合物，按照本发明的方法可以通过从用盐酸酸化了的S-1090的水溶液中结晶S-1090来制备。
将通过任何适宜的方法预先制备的S-1090优选用大约1当量或更多当量的盐酸，更可取的是用能足够调节pH值为约0.1至5的盐酸量，在温度约0～50℃，更可取的是约5～30℃，经过大约1～60分钟，更可取的是约10～30分钟的处理以制得S-1090的氢氯化物。
S-1090氢氯化物的结晶水合物可以通过从用盐酸酸化了的水溶液或悬浮液中结晶S-1090来制备，最好是在放入粗制的S-1090氢氯化物晶种之后进行。在有稍高浓度的盐酸存在下，结晶可以容易被析出。具体地说，溶液或悬浮液的pH可以约为-1～5，更可取的是约为0～3。虽然结晶可以在单一的溶剂水中进行，但是在某些情况下水与一种或多种其他有机溶剂的混合物可能是更可取的。
在本方法中可使用的这种溶剂可以选自一般的工业溶剂，例如低级醇、酮、腈、酯等等。
结晶通常在约0～90℃的温度范围内进行，最好是在约30～50℃进行。在这种条件下，结晶生成物约在10分钟～20小时期间内析出，更可取的是约在1～6小时析出，不过完成析出所需要的时间是随着溶剂的组成而变化的。
得到的S-1090氢氯化物或是它的结晶水合物可以用常规条件进行干燥，例如在高温、室温、或低温下干燥;加压、常压、或减压干燥;强制空气干燥(该空气可有选择的预热);用除去水分的干燥剂干燥;和/或流化干燥。应该注意，在结晶水合物产物的情况下，为了不丢失水分子，必须选择适宜的干燥条件。如上所述，无水S-1090氢氯化物可以通过将其放置在适当提高了湿度的条件下(例如，在温度约10～30℃，湿度约为50-90%区间内，经过足够的时间)使之重新吸收水份而转化成结晶水合物产品。
生成的S-1090氢氯化物或是S-1090氢氯化物的结晶水合物，在如下述表2中示出的各种不同条件下保持结晶水，数据表明本发明的S-1090衍生物在按配方配制药物组合物过程中是足够稳定的，而且使最终产物具有可靠的质量(性能)。
当将S-1090氢氯化物或者其结晶水合物，施给受治疗者时，在体内可以转化为与原始S-1090相同的活性形式，并可发挥像在U.S.P申请号07/729413中实验上表明的那种有效的抗菌活性。因此，通过体外试验，表明S-1090对格兰氏阳性细菌(例如，金黄色葡萄球菌和生脓链球菌)，以及对格兰氏阴性细菌(例如，大肠埃希氏杆菌，泄殖腔肠菌，绿脓假单胞菌，普通变形杆菌，奇异变形杆菌，粘质沙雷氏菌，流感嗜血杆菌，肺炎杆菌和Morgania morganii)是有效的。在用大肠埃希氏杆菌7437和泄殖腔肠菌SR233进行实验评价时，S-1090对格兰氏阴性细菌是特别有效的。
在投药后S-1090在体内的吸收速度也被测定了，通过口服将其引入家鼠体内并测量其血中含量。结晶显示在口服引入之后，S-1090在血液中有高的含量，表明有极好的吸收速度。
因此，本发明的S-1090氢氯化物和其结晶水合物必定具有有效的抗菌活性并可通过口服引入机体。
因此，本发明提供了一种杀菌的方法，是通过使细菌与有效量的S-1090氢氯化物或它的结晶水合物接触来进行的。
另一方面本发明提供了一种治疗或控制在人体、动物体、或易腐材料中细菌感染的方法，或是杀菌消毒的方法，包括将有效量的S-1090氢氯化物或是其结晶水合物施给受治疗者。
本发明还提供了一种包括有效量的S-1090氢氯化物或其结晶水合物作为活性组分的药物处方。
对于口服施药，S-1090氢氯化物或其结晶水合物可以与药物上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂一起配制成标准处方，例如，胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂和悬浮剂。对于非肠胃施药，S-1090氢氯化物(即盐酸盐)或其结晶水合物本配制成可注射的(皮下的、肌内的、静脉的或腹膜内的)溶液或悬浮液。此外，本发明的化合物还可配制成软膏、栓剂、搽剂等等。S-1090的盐酸盐或其结晶水合物的适宜的一日(剂)量对于口服施药可以约为10mg～4000mg，更可取的约为100mg～2000mg，对于非肠胃施药可以约为10mg～4000mg，更可取的约为50mg～2000mg。
下面用实施例进一步说明本发明但不是限制本发明。
在下述实施例中制备的所有S-1090氢氯化物的结晶水合物表明具有在图1和图2给出的相同的X-射线衍射图形和不同的微分扫描Carolimetric曲线(基于各自相同的晶体结构)。
制剂17β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基碳酰氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲基氧代亚氨基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)-硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧化物二苯甲基酯标题中所述化合物是用和申请号为USP07/729，413的美国专利(申请日1991年7月12日)中描述的同样方法制备的。
在温度为-60～-50℃的条件下，将甲醇钠(1.28N，94ml)的甲醇溶液滴加到4-乙酰硫甲基硫代-1、2、3-三唑(11.50g，61mM)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中。在搅拌20分钟之后，将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基碳酰氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲基氧代亚氨基乙酰氨基〕-3-甲烷磺酰氧-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(48.55g，50mM)的二甲基甲酰胺(190ml)溶液经7分钟在同样温度条件下滴加到上述混合物中去。在50分钟后，用乙酸(10ml)和水(2L)稀释反应混合物并用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。剩余物从甲苯中进行结晶并且用乙酸乙酯-甲苯混合物进行重结晶从而给出7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基碳酰氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲基氧代亚氨基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)-硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，它是一种无色的晶体(29.14g)。
产率57% M.P.(熔点)＝190～200℃(分解)NMR δ(CDCl3-CD3OD)ppm1.53(s，9H)，3.45，3.63(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.12，4.15(ABq，J＝14.2Hz，2H)，5.08(d，J＝5Hz，1H)，5.88(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.08(s，1H)，7.2-7.5(m，25H)，7.60(s，1H).
IR v(KBr)cm-13390，3210，1800，1725，1688，1555，1495，1449，1375，1275，1245，1225，1155.
实施例1S-1090氢氯化物1)S-1090氢氯化物将7β-〔(Z)-2-(2-叔丁氧基碳酰氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲基氧代亚氨基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)-硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧化物二苯甲基酯(26.0g)悬浮在270ml二氯甲烷和51ml苯甲醚的混合物中。将17.0g氯化铝的苯甲醚(60ml)溶液在0-5℃并在搅拌的条件下滴加到上述悬浮液中，然后搅拌混合物1小时50分钟。将含有得到的S-1090的反应混合物在0-2液压系统、在15℃并带有搅拌的情况下注入到甲醇(220ml)、水(114ml)和盐酸(36%的盐酸29.8g)的混合物中。取出含有制得的S-1090氢氯化物的水层并用100ml二氯甲烷洗涤两次。将30mg粗制S-1090氢氯化物结晶作为晶种加入到溶液中，在20-28℃搅拌1.5小时并在减压下浓缩到大约150ml。收集得到的晶状沉淀并用260ml水洗涤，得到24.5gS-1090氢氯化物。
2)S-1090氢氯化物的水合物将上述1)中制备的S-1090氢氯化物悬浮于228ml水中，滴入46g4%的氢氧化钠水溶液从而得到了溶液。该溶液用1.5g活性碳进行处理。将混合物过滤并用20ml水洗涤沉淀。将均含有S-1090钠盐的滤液和洗涤液合并并在5-10℃通过边搅拌边滴加4NHCl来调节pH值至pH＝2。将50mg结晶作为晶种加入到该酸性溶液中，通过在6小时内滴加4NHCl来调节混合物的pH至pH＝1(加入的4N盐酸总量为63g)，当混合物在60℃搅拌16小时并冷却至0℃时沉淀出晶体产品，通过过滤收集晶状沉淀产物，用160ml水洗涤，然后干燥，得到浅肉色粉末状的11.0gS-1090氢氯化物的水合物。
M.P.＝177.6-181.0℃(分解)。干燥过程是在流化干燥装置(305P FBD 68L)中在空气温度20℃;空气流速1200cm3/min的条件下经过2小时完成的。
实施例2S-1090氢氯化物的结晶水合物将上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(10.7g)溶解在128ml水和20ml 1NNaOH水溶液中，接着将得到的溶液用盐酸调节到pH＝4。然后在1小时内通过加入5%盐酸将溶液调节到pH为0.5。当在40℃搅拌混合物1-5小时并冷却至5-10℃时，结晶产物沉淀出来。通过过滤收集晶体，用70ml水洗涤，然后干燥，得到5.0gS-1090氢氯化物的结晶水合物。(白色结晶粉末)。干燥过程是按实施例1描述的方法，使用下述条件经过5小时干燥完成的，所指条件为空气温度30℃;空气流速400cm3/min。
实施例3S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(51g)在用冰冷却的条件下溶于200ml水和72ml 1NNaOH水溶液制得pH为6.2的水溶液。用活性炭处理该溶液，过滤分离沉淀并用200ml水洗涤沉淀。将滤液和洗涤液合并并加入400ml6NHCl和50mg晶种。当该溶液在40℃搅拌时，结晶状产物沉淀出来。通过过滤收集结晶产物并用水洗涤然后干燥得到16.7gS-1090氢氯化物的结晶水合物。(为白色结晶粉末)。干燥是按照实施例1描述的方法进行1小时，所使用的条件为空气温度40℃;空气流速1200cm3/min。
实施例4S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(25.8g)溶解于190ml水和46g4%NaOH水溶液中。用3.1g20%盐酸将溶液调节到pH为4并注入到148ml36%盐酸和128ml水的混合物中去，注入是在40分钟内、40℃并同时搅拌的情况下进行的，在从开始注入起10分钟之后加入晶种。沉淀通过过滤被收集，用130ml水洗涤然后干燥，得到11.0gS-1090氢氯化物的结晶水合物。熔点＝178.1～181.2℃(分解)。
实施例5S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(2)中制备的S-1090钠盐(28.7g)溶解在296ml水中，在5～10℃、同时搅拌的条件下通过滴加4N盐酸将溶液调节为pH＝5。在15℃、同时搅拌的条件下，立即将溶液注入到164g36%HCl和284ml水的混合液中去。溶液中加入50mg晶种并通过过滤收集沉淀，用145ml水洗涤，然后干燥得到12.2g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例6S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(2)中制备的S-1090钠盐(15.2g)溶解于157ml水中。溶液中加入36%HCl制得pH为2的水溶液。在4分钟内、在用冰冷却的情况下将溶液注入到187g36%盐酸和50ml水的混合液中。溶液在冰冷却下维持1小时，结晶状产物沉淀出来，通过过滤收集沉淀物，用75ml水洗涤然后干燥，得到6.6g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例7S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶解于20ml甲醇、4ml水和0.3ml6N盐酸的混合液中。将10mg晶种放入溶液并在减压下进行浓缩至重量为32g。通过过滤收集结晶状沉淀，用水洗涤然后干燥，制得3.0g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例8S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶于15ml甲醇中。在40℃将该溶液滴加到100ml1N盐酸中。通过过滤收集晶状沉淀，用水洗涤然后干燥，制得4.6g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例9S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(8g)溶解在130ml乙醇、50ml水和4ml6NHCl的混合物中。溶液中加入10mg晶种并在减压下浓缩到重量为105g，通过过滤收集晶状沉淀，用水洗涤，然后干燥，制得5.9g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例10S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶于100ml乙醇/水(1∶1)的混合物中。在40℃将溶液滴加到100ml1N盐酸中。通过过滤收集晶状沉淀，用水洗涤，然后干燥，制得4.5g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例11S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶于20ml甲醇和0.2ml6NHCl的混合液中。溶液在减压下被浓缩至重量为10.5g。将5ml乙醇和10mg晶种加入到残余物中。通过过滤收集晶状沉淀，用水洗涤，然后干燥，制得2.5g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例12S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶解于30ml甲醇、30ml异丙醇和0.5ml6NHCl的混合物中。将10ml晶种加入到溶液中，通过过滤收集晶状沉淀，用水洗涤，然后干燥，制得1.9gS-1090氢氯化物的结晶水合物。(白色结晶粉末)。
实施例13S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶解于160ml丙酮、36ml水和10ml3N盐酸的混合物中。将10mg晶种加入到溶液中并在减压下浓缩至重量为85g，通过过滤收集生成的晶状沉淀，用水洗涤，然后干燥，制得0.9g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例14S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶解在20ml甲醇、80ml丁酮和2ml6N盐酸的混合物中。在加入10mg晶种之后，将溶液在减压下浓缩至重量为62g，将4ml甲醇和10mg晶种加入到残留物中，通过过滤收集生成的晶状沉淀，用水洗涤，然后干燥，制得4.4g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例15S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶解在20ml甲醇、30ml乙腈和0.5ml6N盐酸的混合物中。加入10mg晶种之后，将溶液在减压下浓缩至重量为40g。通过过滤收集生成的晶状沉淀，用水洗涤，然后干燥，制得2.0g白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实施例16S-1090氢氯化物的结晶水合物将按上述实施例1，(1)中制备的S-1090氢氯化物(5g)溶解在20ml甲醇、20ml乙酸乙酯和0.5ml6N盐酸的混合物中。在加入10mg晶种之后，溶液在减压下被浓缩至重量为30g。通过过滤收集生成的晶状沉淀，用水洗涤，然后干燥，制得3.5g为白色结晶状粉末的S-1090氢氯化物的结晶水合物。
实验1S-1090氢氯化物和它的结晶水合物的稳定性在各实施例中制备的S-1090氢氯化物和其结晶水合物的稳定性，在给定的条件下(即提高温度、湿度或光照度)通过被加速的稳定性试验进行了测定。将S-1090游离胺(S-1090 freeamine)、S-1090氢氯化物和S-1090氢氯化物的结晶水合物放置在下述表2中所示的条件下，测定了自开始半个月和1个月后在滴定率和颜色方面的改变。结果在表2中给出，其中滴定率是以其自试验开始半个月和1个月后仍然保持的百分数表示。
如从表2可以看到的那样，S-1090氢氯化物和其结晶水合物与游离胺S-1090相比，就保持滴定率(%)和着色而论，提高了稳定性，试验表明本发明的S-1090衍生物具有药物上的稳定性质，仅被微量的溶剂污染，可用于制备临床上有效的处方。这些有利的特性在必须避免药物中杂质污染的药物领域是很有意义的。
表2稳定性的加速试验样品 时间 50℃ 40℃ 增强光照度月 被密闭的 hum75% (10,000勒克司)游离胺S-1090 0.5 81.91,ft 78.75,ft 87.83,1b1.0 67.62,ft 64.25,ft 79.98,1b氢氯化物粉末 0.5 83.22,1b 95.23,ft 87.64,ft1.0 82.48,1b 89.86,ft 84.44,ft结晶水合物 0.5 100.00,wt 100.00,wt 97.53,py1.0 99.96,wt 98.38,wt 95.51,py表中缩写语的含意hum为湿度;ft为肉色;lb是淡褐色;py是淡黄色;wt为白色。
医药处方1.颗粒剂S-1090HCl的结晶水合物 100mg乳糖 600mg谷类淀粉 290mg羟基丙基纤维素 10mg用常规的湿法将上述物质颗粒化，将每1克作为一个小颗粒处方包装并供给受到敏感性细菌传染的患者一日三次服用。
2.片剂S-1090HCl的结晶水合物 200mg乳糖 65mg谷类淀粉 32mg羟基丙基纤维素 2mg硬脂酸镁 1mg用常规的湿法将上述物质颗粒化，用制片机配制成直径为7.5mm的片剂并供给受到敏感性细菌感染的患者一日两次服用。
3.硬胶囊剂S-1090HCl的结晶水合物 50mg谷类淀粉 47mg
硬脂酸镁 1.5mg滑石粉 1.5mg用常规的湿法将上述物质颗粒化，装入四号硬质明胶胶囊中，供给受到敏感性细菌感染的患者一日三次服用。
权利要求
1.7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基]-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸氢氯化物。
2.7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸氢氯化物的结晶水合物，该物质显示出下述X-射线衍射图形。2θ 强度 2θ 强度 2θ 强度 2θ 强度6.24 164 22.04 84 30.30 269 38.44 15010.50 117 22.54 57 30.50 405 39.20 13310.94 1549 23.16 1461 30.74 271 39.96 21412.22 997 23.74 379 31.04 74 43.06 22212.54 687 24.32 432 31.80 317 44.24 10414.10 1057 24.54 504 31.92 347 45.02 8116.38 209 25.30 259 32.56 58 45.38 6817.90 155 25.94 521 32.98 105 45.68 9418.74 381 26.14 947 33.36 458 47.20 6318.94 462 26.44 422 33.76 231 48.18 6520.04 160 27.46 362 34.44 99 55.54 6720.74 217 28.02 204 35.52 11921.12 2052 28.20 253 35.80 18821.36 478 29.08 179 37.38 18721.68 315 29.50 104 37.70 127测定条件铜管;电压 40KV;电流20mA;取样角度0.02°。
3.按照权利要求2所述的氢氯化物的结晶水合物，其中所含的水相当于水合数为1至2。
4.权利要求1所述化合物的一种制备方法，包括7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸与盐酸反应。
5.权利要求2所述的结晶水合物的一种制备方法，包括从盐酸水溶液中结晶7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-(1、2、3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸。
6.按照权利要求5所述的方法，其中所述盐酸水溶液的PH值为-1～5。
7.一种药物处方，包括作为活性组分的有效量的权利要求1所述的化合物或是权利要求2所述的结晶水合物以及药物上可接受的载体。
8.一种杀灭细菌的方法，包括促使细菌与有效量的权利要求1所述化合物或权利要求2所述的结晶水合物接触。
9.一种治疗由敏感性细菌引起的细菌感染的方法，包括将有效量的权利要求1所述化合物或权利要求2所述的结晶水合物引入受治疗者的机体中。
全文摘要
本发明关于7β-[(Z)-2-(氨基-4-噻唑基)-2-肟基乙酰氨基]-3-(1，2，3-三唑-4-基)硫甲基硫代-3-头孢烯-4-羧酸氢氯化物以及它们的结晶水合物，它们具有有效的抗菌活性并且是低毒的和药物上稳定的，因此可以在临床上用作抗菌处方的活性成分；以及它们制备方法。
文档编号A61K31/546GK1089948SQ9311743
公开日1994年7月27日 申请日期1993年7月31日 优先权日1992年7月31日
发明者高桥久纪, 井出豊 申请人:盐野义制药株式会社