专利名称：含有1,5,6,7-四氢-4h-吲唑-4-酮类的药物组合物,新的1,5,6,7-四氢-4h-吲唑-4-酮类 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类的药物组合物，新的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类，它们的制备方法及这些物质作为止痛药、退热剂和消炎剂在药物组合物中的应用。
1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类作为化合物已被介绍过，例如在J.Het.Chem191355(1982);J.Org.Chem524384(1987);J.Chem.Research1401(1986);J.Chem.Soc803(1953)中都介绍过。
1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类作为化合物已被介绍过，例如在J.Het.Chem191355(1982);J.Org.Chem524384(1987);J.Chem.Research1401(1986);J.Chem.Soc803(1953)中都介绍过。
1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类(下面的式Ⅰ不包括这些化合物)的各种药理性质可由以下刊物了解到，例如a)从I1Farmaco，Ed.Sci42259(1987);I1Farmaco，Ed.Sci43763(1988)和美国专利3657438中，已了解止痛和抗炎活性的化合物;
b)由Heterocycles3241(1991);美国专利4734430和美国专利4734429已了解具有支气管舒张(broncholytic)和抗菌活性的化合物。
c)由美国专利3691180了解到具有抗病毒活性的化合物。
现在已经发现式(Ⅰ)
的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类及其旋光性对映体，只要它们含有一个旋光碳原子，就具有价值的药理性质，特别是有止痛、退热和/或消炎活性。
在上式(Ⅰ)中R1和R2可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，被苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基任意取代的直链或支链C1-6烷基，或可以被卤原子任意取代的苯基;
X代表单键、可以任意被一个或两个C1-3烷基取代的亚甲基、或者亚乙基。
新的式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类是这些化合物，其中R1代表氢原子而R2代表直链或支链C2-6烷基，或R1代表苯基而R2代表直链或支链C2-6烷基，或R1代表卤代苯基而R2代表直链或支链C1-6烷基。
因而本发明涉及含有适用于治疗疼痛、发烧和发炎并适用于消除卡他性疾病症状的式(Ⅰ)化合物的新的药物组合物，上面式(Ⅰ)的新的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮和制备它们的方法。
基于它们的特殊活性，优选的式(Ⅰ)化合物是这些化合物，其中R1代表氢原子或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基或苯基，X代表亚甲基或被二个甲基取代的亚甲基。
特别优选的化合物是式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氢原子、R2代表甲基、X代表亚甲基。这种化合物在I1 Farmaco Ed.Sci.42259(1987)和I1 Farmaco Ed.Sci.47567(1992)中作为制备具有止痛和抗炎活性的化合物的起始化合物已被介绍过，但是文章没有提到这种起始化合物本身的任何药理性质。因此令人非常惊奇的是这种化合物会表现出很好的止痛、退热和抗炎性质，尽管到目前为止这些还未被承认。
在美国专利3657438中，其中R1代表甲基、R2代表苄基、X代表亚甲基的式(Ⅰ)化合物，是用作制备具有抗炎活性的化合物的起始化合物;文中没有提到这种起始化合物本身带有任何药理性质。我们现在惊奇地发现这种化合物也具有上述的有价值的性质。
其中R1代表氢原子、R2代表甲基或苯基、X代表亚甲基或二甲基亚甲基的式(Ⅰ)化合物的制备方法，在J.Het.Chem.191355(1982)中已介绍过。
从Heterocycles 3241(1991)中，已了解到其中R1代表氢原子、R2代表苄基、X代表亚甲基的式(Ⅰ)的化合物的制备方法。从J.Chem.Soc.803(1953)清楚地知道，其中R1代表甲基、R2代表苯基、x代表亚甲基的式(Ⅰ)化合物的制备方法。
根据本发明，通过以下方法得到上述新的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类a)通过使式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的肼反应而制备式(Ⅰ)的化合物
H2N-NH-R2(Ⅲ)式(Ⅰ)中R1定义同前(氢原子除外)，式(Ⅱ)中X定义同前，R1定义同前(氢原子除外)，式(Ⅲ)中R2定义同前。
反应最好在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷或苯这样的溶剂中，于0℃至反应混合物的回流温度的温度范围进行。最终产物的分离是用已知方法通过除去溶剂而完成的。
b)通过使式(Ⅳ)的化合物与上面式(Ⅲ)的肼反应，制备其中R1代表氢原子的式(Ⅰ)的化合物，
式(Ⅳ)中X定义同前，R3代表烷基，最好是甲基。
将式(Ⅲ)的肼和式(Ⅳ)的化合物溶于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或二氯甲烷中，将溶液在约0℃温度下混合。该混合物在0℃和反应混合物的回流温度之间的温度下搅拌几小时后，例如通过蒸馏将溶剂除去。
式(Ⅱ)的起始物质用在J.Chem.Soc.803(1953)和Synthesis925(1978)中介结的那些方法可以制备。式(Ⅳ)的起始物质的制备，可参考J.Het.Chem.191355(1982)。
正如前面已提到的那样，通式(Ⅰ)的化合物具有有价值的药理性质，尤其是退热、止痛和抗炎性质。
特别是，化合物1-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮(物质A)是按如下试验的1.用RANDALL和SELITTO[Arch，int.Pharmacodyn.111409(1957)]的方法，用大鼠进行抗炎症疼痛效果的试验。在皮下施入酵母90分钟之后，通过食管管将作为在1%甲基纤维素中的研制剂的试验物质(1.0ml/100g动物)施给重100克-130克的雄大鼠。在施给各种剂量的药后45分钟、90分钟和180分钟测定的痛觉阈，通过线性回归分析，用于测定ED50-痛觉阈增长约50%的剂量。
下表列出所得到的这些数值
2.用CHEN和BECKMAN[Science113631(1951)]的方法用小鼠试验抗发热引起的疼痛活性。通过食管管将在1%甲基纤维素中的研制剂这种试验物质(0.1ml/10g动物)施给平均体重20g的雄小鼠。在各种剂量之后观察到的个体的反应时间的增长，通过线性回归分析，用于计算ED100-导致反应时间加倍的剂量。
下表列出所得的结果
3.使用根据HAFFNER[Dtschmed.Wschr.54731(1929)]的尾夹方法，试验抗机械诱发的疼痛的活性。通过食管管将在1%甲基纤维素中的研制剂这种试验物质(0.1ml/10g动物)施给体重19-24g的雄小鼠。处理它们后，以30分钟的时间间隔注意观察多少小鼠不再对夹子的存在有反应。
由在各种剂量后不对疼痛表现出反应的动物的百分数，通过概率分析计算ED50下表列出所得的结果
4.用体重120-140g的正常体温的大鼠试验对体温的影响。试验物质是作为在1%甲基纤维素中的研制剂(1.0ml/100g动物)通过食管管施给的。由各种剂量后观察的直肠温度的降低，通过线性回归分析，计算ED-1.5℃，ED-1.5℃是使体温约降低1.5℃的剂量。
下表列出所得的结果
5.用平均体重20g的雄性和雌性小鼠或大鼠确定剧毒性。试验物质是作为在1%甲基纤维素中的研制剂(0.2ml/10g动物)通过食管管施给。由接受各种剂量后14天内死亡的动物的百分数，根据LITCHFIELD和WILCOXON[J.Pharmacol.exp.Therap.9699(1949)]计算LD50(在可能的地方)。
下表列出所得的结果
由它们的药理性质看来，通式(Ⅰ)的化合物是氨基比林类型的止痛药/退热剂。因而它们适用于治疗疼痛情况，例如头痛、牙痛、月经痛、神经痛、偏头痛、手术后的疼痛和外伤后的疼痛，也适用于控制发烧、发炎和卡他性疾病的症状。
为此，通式(Ⅰ)的化合物(任选地与其它活性物质结合)可以与一种或多种惰性载体和/或稀释剂(例如，水、玉米淀粉、土豆淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂肪、羧甲基纤维素或它们的合适的混合物)配制生产方便的盖伦制剂，例如，包糖衣或不包糖衣的片剂、胶囊、粉剂、栓剂、悬浮液和溶液。成人的个人剂量是25-1200mg，适当地为50-600mg，但是优选的是100-300mg。
下面的实施例用来说明本发明。
实施例11-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮46.1g(1.0mol)甲基肼在400ml甲醇中的溶液，于环境温度下慢慢地滴加到167.2g(1.0mol)2-(二甲基氨基亚甲基)-环己烷-1，3-二酮在2000ml甲醇中的溶液中。然后将反应混合物回流1.5小时。在真空中蒸发干燥它，得到的粗产物用乙酸乙酯和环己烷为9∶1的混合物用硅胶色层分离法纯化(硅胶柱由Baker制备，30-60μm)。通过用二异丙醚重结晶，得到理论效率的89.3%的所要化合物。无色结晶，m.p.＝96-97℃。
实施例21-乙基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类似于实施例1，用乙基肼和2-(二甲基氨基亚甲基)-环己烷-1，3-二酮为原料制备。
烷点60-61℃收率理论值的88%实施例31-丙基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类似于实施例1，用丙基肼和2-(二甲基氨基亚甲基)-环己烷-1，3-二酮为原料制备。
熔点47-48℃收率理论值的70%实施例4
1-(1-甲基乙基)-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类似于实施例1，用异丙基肼和2-(二甲基氨基亚甲基)-环己烷-1，3-二酮为原料制备。
熔点84-85℃收率理论值的58%实施例51-苄基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类似于实施例1，用苄基肼和2-(二甲基氨基亚甲基)-环己烷-1，3-二酮为原料制备。
熔点60℃收率理论值的72%实施例61-苯基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类似于实施例1，以苯基肼和2-(二甲基氨基亚甲基)-环己烷-1，3-二酮为原料制备。
熔点140℃收率理论值的49%实施例71，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类似于实施例1，以甲基肼和2-(二甲基氨基亚甲基)-5，5-二甲基-环己烷-1，3-二酮为原料制备。
熔点74-75℃收率理论值的32%实施例8
1-乙基-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类似于实施例1，以2-乙酰基-环己烷-1，3-二酮和乙基肼为原料制备。
熔点66-67℃收率理论值的43%药物的实施例实施例Ⅰ含125mg1-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的片剂组成活性物质125.0mg微晶纤维素63.5mg乳糖，可直接用于制片剂110.0mg硬脂酸镁1.5mg300.0mg制备赋形剂与活性物质均匀混合并压成片剂。得到圆形双平面片剂，在两面都有小平面，在一面有槽。
片剂重量约300mg片剂直径10mm实施例Ⅱ含125mg1-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的包糖衣的片剂组成活性物质125.0mg微晶纤维素63.5mg
乳糖，可直接用于制片剂110.0mg硬脂酸镁1.5mg300.0mg制备赋形剂与活性物质均匀混合压制成片剂。得到的片剂用常规的糖衣悬浮包衣，然后在包衣锅中用纯糖浆包衣，得到每片糖衣片重390mg的成品片剂。
芯重约300mg芯直径10mm外观圆形、双凸面实施例Ⅲ含1-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的粒剂组成(01)活性物质12.5%(02)山梨醇86.0%(03)二氧化硅1.3%(04)硬脂酸镁0.2%100.0%制备将组分(01)、(02)和(03)混合在一起，用乙醇润湿成粒。在干燥和过筛(筛目大小为1.0mm)之后，将这些颗粒与(04)混合，包装进小药囊。含1g粒剂的一个小药囊含有125mg活性物质。
实施例Ⅳ含1-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的细粒剂组成
(01)活性物质12.5%(02)聚乙烯吡咯烷酮2.8%(03)乳糖83.0%(04)二氧化硅1.2%(05)硬脂酸镁0.5%100.0%制备颗粒尺寸为0.2-0.45mm的成分(03)放进旋转的包衣锅中。将成分(02)溶于异丙醇中，然后使(01)和(04)在其中悬浮。用供应的干燥空气，小心地将该悬浮液喷剂在包衣锅中的乳糖晶体上。干燥后，加成分(05)并在小药囊中包装进含125mg活性物质的一些颗粒。
实施例Ⅴ含125mg1-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的可注射的溶液组成活性物质125.0mg水，用于注射，加至2ml制备在环境温度下将活性物质溶于注射用水中，将溶液消毒过滤，送进干净的安瓿中，并在121℃下用高压锅蒸20分钟。
实施例Ⅵ含200mg1-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的栓剂组成活性物质200.0mg固态脂肪(例如WitepsolH19和WitepsolW45)1500.0mg
制备将硬脂肪熔化。于38℃下将该研磨后的活性物质均匀分散在该熔融物中。然后将其冷却至35℃，倒进稍微冷却过的栓剂模中。
实施例Ⅶ含125mg1-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的糖浆组成活性物质2.50g羧甲基纤维素0.10g对羟基苯甲酸甲酯0.05g对羟基苯甲酸丙酯0.03g蔗糖10.00g甘油5.00g70%山梨醇溶液20.00g香料0.30g蒸馏水加至100.00ml制备将蒸馏水加热至70℃。搅拌下将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及甘油和羧甲基纤维素溶于其中。将混合物冷至环境温度并加活性物质使活性物质搅拌下溶于其中。将蔗糖、山梨醇溶液和香料加进去并溶解之后，将该糖浆搅拌排气以除去空气。
权利要求
1.药物组合物，包含下式化合物和一种或多种惰性载体和/或稀释剂，
式中R1和R2可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，被苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基任选取代的直链或支链C1-6烷基，或可以被卤原子任意取代的苯基，x代表单键、可以任选地被一个或两个C1-3烷基取代的亚甲基、或者亚乙基。
2.权利要求1的药物组合物，包含式(Ⅰ)的化合物，其中，R1代表氢原子或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基或苯基，X代表亚甲基或被二个甲基取代的亚甲基。
3.权利要求1和2的药物组合物，包含式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氢原子、R2代表甲基而X代表亚甲基。
4.权利要求1-3中至少一项的药物组合物，其特征在于它们适用于治疗疼痛、控制发烧和发炎以及控制卡他性疾病的症状。
5.权利要求1-3中至少一项的制备药物组合物的化合物的应用，该组合物适用于治疗疼痛、控制发烧和发炎以及控制卡他性疾病的症状。
6.制备权利要求1-3中至少一项的药物组合物的方法，其特征在于将权利要求1-3中至少一项所定义的化合物，通过非化学方法加到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
7.式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类，
其中，R1代表氢原子，R2代表直链或支链的C2-6烷基而X代表可被一个或两个甲基取代的亚甲基。
8.式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类，
其中，R1代表也可任选地被卤原子取代的苯基，R2代表也可被苯基或卤代苯基取代的直链或支链的C1-6烷基而X代表可被一个或两个甲基取代的亚甲基。
9.式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类
其中R1和R2定义同权利要求1，X代表单键或亚乙基。
10.制备根据权利要求7，8和9的式(Ⅰ)的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类的方法，其特征在于a)为了制备其中R1定义同前(氢原子除外)的式(Ⅰ)化合物，将式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的肼反应
式(Ⅱ)中X定义同前，R1定义同上(氢原子除外，H2N-NH-R2(Ⅲ)式(Ⅲ)中R2定义同前，或b)为了制备其中R1代表氢原子的式(Ⅰ)化合物，将式(Ⅳ)的化合物与式(Ⅲ)的肼反应
其中X定义同前，R3代表烷基。
11.权利要求10的方法，其特征在于，所说的反应是在有机溶剂中，于0℃到该反应混合物的回流温度的温度下进行。
全文摘要
本发明涉及含式(I)的1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮类的药物组合物。在这些物质中某几个本身是新的。这些药物组合物可以用作止痛药、退热剂和消炎剂。
文档编号A61K31/415GK1088434SQ9311859
公开日1994年6月29日 申请日期1993年9月29日 优先权日1992年9月29日
发明者沃尔夫冈·艾伯林, 沃尔夫哈德·安格尔, 格哈德·米姆, 克劳斯·卢道夫, 冈特·安格哈德 申请人:卡尔·托马博士公司