专利名称：协同作用的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于根据症状治疗变性老年病的一种协同作用的组合物。
阿尔茨海默型变性老年病的主题范围包括例如记忆功能的丧失，限制记忆能力，尤其是短暂记忆弱小功能。
最近几年，人们提出了一系列治疗所述病症的药物。对此列举了具有腺苷拮抗特性的作用物质。这种直接作用的高活性代表是具有腺苷拮抗特性的功能性黄嘌呤衍生物，如在许多专利申请中所公开的，例如US3624215中的茶碱衍生物，US4593095中的8-苯基黄嘌呤，US4755517中的杂原子取代的黄嘌呤。欧洲专利申请374808和国际专利申请WO92/00297中的高效腺苷拮抗药是已知的。此外，在这症候方面，有人建议了类胆硷作用的物质如乙酰基胆硷酯酶抑制剂和蝇蕈碱受体激动剂和拮抗剂。在一般情况下，这种直接作用的化合物得自5-和6节含氮的杂环，例如由下面的专利申请所描述的EP325263，EP370415，EP458214，AT291273，EP257741。对症状的治疗神经变性老年性疾病，按照本发明的组合物含有至少一种腺苷拮抗剂(A)和至少一种类胆碱作用的物质(B)。
这种本发明组合物的优点在于，组合物中单个组份(A)和(B)的作用至少是加成的或协同作用的。
本发明组合物的另一个优点在于，类胆碱作用物质B在使用小剂量时能产生很重要的效果，这样就明显降低在用类胆硷作用的药物治疗时通常出现的付作用。
例如由于M1-激动剂，M2-拮抗剂和乙酰基胆碱酯酶-抑制剂对胆碱机理有影响。因此，对于本发明组合物具有M1-激动剂，M2-拮抗剂或乙酰基胆硷酯酶抑制特性的B型化合物是适用的。
所述直接作用的化合物公开于例如欧洲专利申请EP325263，EP370415和EP458214，以及上文已经引用的其它专利中，在此列入其内容，尤其是所述的优选范围和实施例。由以下专利申请的类胆硷作用的物质也是已知的EP205247(FKS-508)，EP311313(YM796)，EP239445(RU35963)，EP492903(L-689660)，EP459568(L-687306，L-660863)，EP384288(LY-246708)，EP327155(L-689660)，EP301729，EP239309，EP514277，EP469992，EP429344，DE3801479(SDZ-ENS-163)，与本文有关是明确的，尤其作为优选的所述范围和实施例。特别感兴趣的是所提出的化合物以及其酸加成盐所列名称为3-(吡嗪基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基-吡啶，3-(6-氯代吡嗪-2-基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷，3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷，3-[4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基-]-1，2，5，6-四氢-1-甲基-吡啶，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，5-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-5-基)-3-氨基-1，2，4-噁二唑。
特别感兴趣的是欧洲专利申请EP370415的化合物，以及其外消旋体、对映体、非对映体和其混合物以及其药物上可用的酸加成盐，如其季盐，其通式为
其中R为C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，和n＝0或1。
特别优选的是具有1-3个碳原子的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基和具有3或4个碳原子的炔基，其中，多次结合最好位于末端。尤其是3-(2-丙炔基氧)-1-氮杂二环[2，2，2]-辛烷，以及其两种对映体(+)和(-)3-炔丙基氧甲基-1-氮杂二环[2，2，2]辛烷。
同样地，由欧洲专利申请EP458214可知具有类胆硷作用特性的二环1-氮杂环烷。由该专利优选的化合物是通式如下的那些化合物。
优选的是通式的以下化合物
其中n＝0或1;
且R＊是以下通式中的一个基团
其中R1为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基，C1-C4烷氧基，优选的为甲氧基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，卤素，羟基，C3-C6环烷基，取代或未取代的苯基，＝0;
k为1，2或3，其中当k＞1时所有的R1可以是相同的或不同的，R2为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基，C1-C4烷氧基，优选的为甲氧基，卤素，＝0;
l为1或2，优选的为1，其中，当l＝2时，R2可以是相同的或不同的;
R3为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基。
此外，优选的基团是以下通式的化合物，其外消旋体，对映体，非对映体及其混合物以及其药物上可用的酸加成盐，如其季盐
其中n为零或1，优选为零;
R为C3炔基，C3-链烯基，一个以下通式的基团
其中R1，R2，k和l如前所定义的;优选的是以下通式的基团，
R为C3-炔基，C3-链烯基，甲基，乙基，丙基，其中R1，R2，k和l如前所定义。
腺苷拮抗剂适合于作为本发明组合物的成份A。具有这种特性的黄嘌呤衍生物公开于专利申请WO92/05176，WO92/05175，EP501379，EP203721，EP386675，EP435811，EP258191，EP386683，EP541120，EP415456，EP389282和US5047534，尤其是EP374808以及WO92/00297，在此，列入其内容，尤其是其中所描述的优选范围以及实施例。
可将如下确定的通式的黄嘌呤衍生物作为本发明化合物的成份B。
特别感兴趣的是欧洲专利申请EP374808所公开的以下通式的黄嘌呤，以及其酸加成盐
其中R3为一个选自呋喃，四氢呋喃，四氢呋喃酮，噻吩、二硫酚，二噻烷或四氢吡喃的基团，这些基团可以带有以下的一个取代基甲基，乙基，丙基，丁基，CHO，CH2OR4，CH2OR7，COOR4，CONR5R6;
R3为被-CH＝CH-CONR5R6，-CH＝C(COOR4)2(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CONR5R6)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR4)(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR7)，-(CH2)n-CONR5R6，-CH＝C(CH2OR4)2，-CH＝C(CH2OR7)2，-CH＝C(CONR5R6)，CH2OR4或-CH＝C(CONR5R6)CH2OR7取代的呋喃;
R3为环戊烷或环己烷，可以被甲基、乙基、丙基，异丙基，叔丁基，烯丙基、乙烯基、苯基或苄基取代的，其中，可以有一个羟基作为双取代基;
R3为被羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三甲氧基羰基，异丙氧基，可以被取代的苄氧基，烯丙氧基，灶丙氧基，-CH2-CO-OCH3，＝C-CO-OCH3，-CH2-CH2-OH，-CH2-COOCH3，＝CH-COOCH3，CH2-CH2-OH，＝C-CN，-(CH2)2NH2＝CH2，
＝NOH，-CH2OH，OR4(R4为甲基或三苯甲基)，OR7，其中R7为COCH3、COC2H5、COC3H7，CO叔-丁基，-CO-苯基或COCH2-苯基(可以被取代的)，CO-吡啶基、-CO-(N-甲基-4H-吡啶基)，-CO-(甲基吡啶基)，-COCH2-CH＝CH2，-COCH2-C＝CH;
R3为
Ra，Rb为CH3，C2H5或Ra和Rb一起为-CH2-CH2-，R3为环戊酮或环己酮，
R3为4-8个碳原子的环烷烃或环烯烃(它可以被具有2～4个碳原子的直链的或支链的链烯基取代)，环戊酮或环戊醇或环己酮或环己醇，对酮基或羟基的α位中也可被C2-C4链烯基，C3或C4炔基，苄基，-CH2CH2CN，(CH2)3NR5R5(R5相同或不同)，CH2COOR4，CH2OR4取代，其中，R4为氢，甲基，乙基或丙基;
R3为Norbonan或Norbonen可以是被取代的，
R4为氢，具有1-3个碳原子的烷基，环丙基，环戊基、苄基、烯丙基、炔丙基，三苯基甲基;
R5为氢，具有1-3个碳原子的烷基;环丙基，苄基;
R6为氢、甲基、乙基、丙基，-(CH2)n-NH2(n＝2-8)，-(CH2)nNEt2(n＝2，3)或-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2，N-苄基-哌啶-4-基，或R5和R6与氮原子共同形成哌啶基，哌嗪基，吗啉基，有时可被C1-C4烷基取代，优选的被甲基取代;
R7可为脯氨酰基，CO-(CH2)0-3-CH3，(-)-
氧基乙酰基，连接在羰基上的莰烷酸基，松香亭酰基，苯酰基，4-氨基丁酰基，3，4，5-三羟基苯酰基，3，4，5-三甲氧基苯酰基，菸酸基，异菸酸基或吡啶甲酸基，N-甲基菸酸基，N-甲基-4H-菸酸基。
特别感兴趣的是1，3-正-二丙基-8-(3-氧环戊基)-7H-嘌呤-2，6-二酮以及1，3-正-二丙基-8-(3，羟基)-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮以及1，3-正-二丙基-8-(3，4-二羟基-环戊基)-7H-嘌呤-2，6-二酮。
由国际专利WO92/00297公开的黄嘌呤中，特别感兴趣的是以下化合物;
以下通式的黄嘌呤衍生物，以及其旋光化合物及其酸加成盐
R3为N连接的饱和的5-或6-节环，也可以含有其它的杂原子氧或硫，优选的选自吡咯烷，哌啶、吗啉、硫吗啉，吡咯烷酮的基团，该基团可带有一个或多个以下基团C1-C4烷基，OR4，OR7，＝0;
R3为2，3，4-三羟基-四氢呋喃-5-基，2，3，4，5-四羟基-四氢吡喃-6-基，2-羟基甲基-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-6-基，R3可为环戊烷或环己烷或环戊酮或环戊醇或环己酮或环己醇或环戊酮或环己酮的乙二醇缩酮，其中的一个或多个是被C1-C4烷基，C3或C4链烯基，C3-或C4-炔基，C1-C3-亚烷基，取代或未取代的苯基，OR4，OR7，CH2-COOR4，CH2OR7，NR5R6，COOR4，CONR5R6，NHR7，CH2OR4取代，其中，R4为氢，甲基，乙基或丙基;
R3为Norbonan或Norbonen，7-噁二环[2.2.1]庚烷或庚烯，3-氧-2，7-二噁三环-[4.2.1.04.8]壬烷，有时被CH3，OR4，OR7取代;
R3为二环[3.3.0]辛烷或噁-或硫二环[3.3.0]辛烷，可以被OR＝0或OR7取代;
R4为氢，具有1-3个碳原子的烷基，苄基，R5为氢，具有1-3个碳原子的烷基;
R6为氢，甲基、乙基、丙基、-(CH2)nNH2，(CH2)n-CN，(CH2)n-OR4(CH2)n-OR7，(CH2)nNR5R5，(CH2)nNHR7，(n＝2-8);
R7可为脯氨酰基，CO-(CH2)0-3-CH3，苯甲酰基。
同样感兴趣的是以下通式的化合物，其外消旋体、对映体、非对映体和其混合物以及其药物可用盐，
其中R2＝ -CH2CH2CH2CN-CH2CH2CH2CH2CH2CN-CH2CH2OCH3-CH2CH2CH2OCH3-CH2CH2OH-CH2CH2CH2OH-CH2CH2OCOCH3
-CH2CH2CH2OCOCH3-CH2CH2COOH-CH2CH2COOCH3-CH2CH2CONH2-CH2CH2CONHCH3
-CH2CH2NHCOCH3-CH2CH(OH)CH2OH-CH2CH2CH(OH)CH3-CH2CH2COCH3-CH2CH＝NOH-CH2CH2CH2CH2NH2
CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH(OH)CH2OH，-CH2-CH2-CHOH-CH3oder
优选的是环戊基。
特别优选的R2基团是
优选的通式Ⅰa的另外化合物，其外消旋体、对映体、非对映体及其混合物，以及其药物上可用盐，是
其中R2CH2CH2OH，CH2CH2OCOCH3，(CH2)3OCOCH3，(CH2)3OCH3，CH2CH2COCH3，CH2CH2CH(OH)CH3，CH2CH2COOCH3，CH2CH2CONH2，(CH2)3CONH2，CH2CH＝NOH，(CH2)3CN，CH2CH2SCH2CH3，CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3，R2A-(CH2)2-或A-(CH2)3-其中A为C-或N连接的5-或6-节杂环，它含有作为杂原子的氮，氧或硫，尤其是吡啶，吗啉，硫吗啉，哌啶，四唑，最优选的是以下R2基团
CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OCH3，
CH2CH2CH2CONH2，CH2CH＝NOH，
R3为以下通式中的一个基团
优选的是环戊基。
所述黄嘌呤衍生物的制备公开于PCT专利申请PCT/EP9302077。
尤其是以下的嘌呤衍生物1-丙基-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-(2-羟乙基)-硫乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-(2-羟乙基)-磺酰乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-羟乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-甲氧基丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-吗啉-1-基-丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-吡啶-5-基-丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-(氨基羰基)丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(羟基亚氨基乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-吡啶-3-基-丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，应该清楚，作为烷基(或是其它基团的组成)是支链和非支链的具有1～10个碳原子，优选的是1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正-丙基，异-丙基，丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚其和辛基。
同样，感兴趣的有效组合物含有一种选自9-氨基甲氢吖啶，毒扁豆碱，9-氨基四氨吖啶醇的马来酸酯(Velnacrinemaleate)，9-苄氨基四氢吖啶醇(Suronacrine)或E-2020(1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮-2-基)甲基]-哌啶盐酸盐的化合物和作为第二种化合物的3-(2-丙炔基氧)-1-氮杂-二环[2，2，2]-辛烷。
BIIP20和WAL2014协同作用的电生理状态1)细胞内的检测在鼠脑海马切片上通过细胞内的诱导，表明BIIP20(浓度1，10和100μM)对被检测的神经元的膜电位有重要的影响。
这两种物质的共同使用导致检测细胞的去极化1μMBIIP20具有10μMWAL2014在-56mV下-62的去极化10μMBIIP20具有10μMWAL2014在-58mV下-64的去极化100μMBIIP20具有100μMWAL2014在-64mV下-78的去极化2)细胞外的检测在海马切片上，BIIP20和WAL2014(各10μM)共同使用导致了群体峰的过度放大。下表指出了切片的状态;也给出了使用的次序。
对照100%BIIP20105%BIIP20+WAL201221%WAL2014141%WAL2014＝(R)-3-(2-丙炔基氧基)-1-氮杂二环[2，2，2]-辛烷BIIP20＝S(-)-8-(3-氧环戊基-1，3-二丙基-黄嘌呤按照这些参数确定了有效物质的组合物在神经元的应答抑止上产生了协同作用。A类物质的优点是提高B类物质的作用超过B类物质单独作用的程度。将8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮(KFM19)作为腺苷拮抗剂，并加入3-(2-(丙炔基氧)-1-氮杂二环[2，2，2]辛烷(EP370415例1)作为类胆硷作用的作用物质。本发明的组合物[A和B]可以单独使用或还可以与其它的另一种药物活性作用物进一步结合以待使用。合适的使用形式为片剂，囊剂，栓剂，液剂，糖浆，乳剂或分散的粉末。合适的片剂可通过一种或多种作用物质与已知的助剂混合而制得。助剂，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或乳糖，膨胀剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或用于储存的助剂如羧基聚亚甲基，羧甲基纤维素，纤维素醋酸邻苯二甲酸酯，或聚乙酸乙烯酯。片剂也可由多层组成。
相应地，糖衣药丸可通过将类似于片剂的方法所制得的核，用在糖衣丸中通常使用的制剂进行涂层而制得，所使用的制剂例如可力丁或虫胶，阿拉伯胶，滑石，二氧化钛或蔗糖。为了达到贮存效果或避免不相容性，该核可由多层组成。同样地，为了达到贮存效果，糖衣药丸外壳也可由多层组成，其中，可使用如上述及的片剂用助剂。
本发明作用物质组合物的糖浆剂还可另外含有甜味剂，如糖精、环己氨磺酸盐，甘油或蔗糖以及一种调味剂例如芳香物质，如香兰素或橙提取液。此外，糖浆剂还可包含悬浮助剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，湿润剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或保护剂如对-羟基苯甲酸酯。
注射液可按普通方法，例如在添加防腐剂如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，如碱金属盐或乙二胺四乙酸的情况下制得并将其装入注射瓶或安瓿中。
含有本发明作用物质组合物的胶囊可通过将作用物质和惰性载体，如乳糖或山梨醇，混合并将其装入明胶胶囊内而制备。合适的栓剂是通过与上述载体如中性脂肪或聚乙烯乙二醇或其衍生物混合而制得的。
组合物的治疗有效量的剂量，通常每次剂量为5和500mg，优选为20和200mg之间。
权利要求
1.一种含有一种腺苷拮抗剂(A)和一种类胆碱作用的作用物质(B)的有效物质组合物。
2.根据权利要求1的有效物质组合物，其特征在于类胆碱作用的作用物质是以下通式的化合物，其外消旋体、对映体、非对映体和其混合物以及其药物可接受的酸加成盐如其季盐，
其中R为C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，和n为0或1。
3.根据权利要求1的有效物质组合物，其特征在于类胆碱作用的作用物质是以下通式的化合物，
其中n＝0或1;R＊为以下通式中的一个基团
其中R1为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基，C1-C4烷氧基，优选的为甲氧基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，卤素，羟基，C3-C6环烷基，取代或未取代的苯基，＝0;k为1，2或3，其中当k＞1时所有的R1可以是相同或不同，R2为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基，C1-C4烷氧基，优选的为甲氧基，卤素，＝0;l为1或2，优选的为1，其中，当l＝2时R2可以是相同的或不同的;R3为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基。
4.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，类胆碱作用的作用物质是一个以下通式化合物
其中n为零或1，优选的为零;R为C3-炔基，C3-链烯基，一个以下通式的基团
其中R1，R2，k和l如上所定义的。
5.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于类胆碱作用的作用物质是一个以下通式的化合物，其外消旋体、对映体、非对映体和其混合物以及其药物可用的酸加成盐如其季盐，
其中，n为0或1;
R为C3-炔基，C3-链烯基，甲基，乙基，丙基，其中R1，R2，k和l如前所定义的。
6.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，类胆碱作用的作用物质是选自以下的一个化合物3-(吡嗪基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基-吡啶，3-(6-氯代吡嗪-2-基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷，3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷，3-[4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基-吡啶，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂二环[2.2.2.]辛烷，5-(1-氮杂二环[2.2.2.]辛-5-基)-3-氨基-1，2，4-噁二唑，以及其酸加成盐。
7.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，腺苷拮抗剂是一个以下通式的化合物及其酸加成盐
其中R3为一个选自呋喃，四氢呋喃，四氢呋喃酮，噻吩、二硫酚，二噻烷或四氢吡喃的基团，这些基团可以带有以下的一个取代基甲基，乙基，丙基，丁基，CHO，CH2OR4，CH2OR7，COOR4，CONR5R6，R3为被-CH＝CH-CONR5R6，-CH＝C(COOR4)2(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CONR5R6)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR4)(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR7)，-(CH2)n-CONR5R6，-CH＝C(CH2OR4)2，-CH＝C(CH2OR7)2，-CH＝C(CONR5R6)，CH2OR4或-CH＝C(CONR5R6)CH2OR7取代的呋喃;R3为环戊烷或环己烷，可以被甲基、乙基、丙基，异丙基，叔丁基，烯丙基、乙烯基、苯基或苄基取代的，其中，可以有一个羟基作为双取代基;R3为被羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三甲氧基羰基，异丙氧基，可以被取代的苄氧基，烯丙氧基，灶丙氧基，-CH2-CO-OCH3，＝C-CO-OCH3，-CH2-CH2-OH，-CH2-COOCH3，＝CH-COOCH3，CH2-CH2-OH，＝C-CN，-(CH2)2NH2＝CH2，
＝NOH，-CH2OH，OR4(R4为甲基或三苯甲基)，OR7，其中R7为COCH3、COC2H5、COC3H7，CO叔-丁基，-CO-苯基或COCH2-苯基(可以被取代的)，CO-吡啶基、-CO-(N-甲基-4H-吡啶基)，-CO-(甲基吡啶基)，-COCH2-CH＝CH2，-COCH2-C＝CH取代的环戊烷或环己烷，R3为
Ra，Rb为＝CH3，C2H5或Ra和Rb一起为-CH2-CH2-，R3为环戊酮或环己酮，R3为4-8个碳原子的环烷烃或环烯烃(它可以被具有2～4个碳原子的直链的或支链的链烯基取代)，环戊酮或环戊醇或环己酮或环己醇，对酮基或羟基的α位中也可被C2-C4链烯基，C3或C4炔基，苄基，-CH2CH2CN，(CH2)3NR5R5(R5相同或不同)，CH2COOR4，CH2OR4取代，其中，R4为氢，甲基，乙基或丙基;R3为Norbonan或Norbonen可以是被取代的，
R4为氢，具有1-3个碳原子的烷基，环丙基，环戊基、苄基、烯丙基、炔丙基，三苯基甲基;R5为氢，具有1-3个碳原子的烷基;环丙基，苄基;R6为氢、甲基、乙基、丙基，-(CH2)n-NH2(n＝2-8)，-(CH2)nNEt2(n＝2，3)或-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2，N-苄基-哌啶-4-基，或R5和R6与氮原子共同形成哌啶基，哌嗪基，吗啉基，有时可被C1-C4烷基取代，优选的被甲基取代;R7可为脯氨酰基，CO-(CH2)0-3-CH3，(-)-
氧基乙酰基，连接在羰基上的莰烷酸基，松香亭酰基，苯酰基，4-氨基丁酰基，3，4，5-三羟基苯酰基，3，4，5-三甲氧基苯酰基，菸酸基，异菸酸基或吡啶甲酸基，N-甲基菸酸基，N-甲基-4H-菸酸基。
8.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，腺苷拮抗剂是以下通式的黄嘌呤以及其旋光化合物及其酸加成盐
R3为N连接的饱和的5-或6-节环，也可以含有其它的杂原子氧或硫，优选的选自吡咯烷，哌啶、吗啉、硫吗啉，吡咯烷酮的基团，该基团可带有一个或多个以下基团C1-C4烷基，OR4，OR7，＝0;R3为2，3，4-三羟基-四氢呋喃-5-基，2，3，4，5-四羟基-四氢吡喃-6-基，2-羟基甲基-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-6-基，R3可为环戊烷或环己烷或环戊酮或环戊醇或环己酮或环己醇或环戊酮或环己酮的乙二醇缩酮，其中的一个或多个是被C1-C4烷基，C3或C4链烯基，C3-或C4-炔基，C1-C3-亚烷基，取代或未取代的苯基，OR4，OR7，CH2-COOR4，CH2OR7，NR5R6，COOR4，CONR5R6，NHR7，CH2OR4取代，其中，R4为氢，甲基，乙基或丙基;R3为Norbonan或Norbonen，7-噁二环[2.2.1]庚烷或庚烯，3-氧-2，7-二噁三环-[4.2.1.04.8]壬烷，有时被CH3，OR4，OR7取代;R3为二环[3.3.0]辛烷或噁-或硫二环[3.3.0]辛烷，可以被OR4，＝0或OR7取代;R4为氢，具有1-3个碳原子的烷基，苄基，R5为氢，具有1-3个碳原子的烷基;R6为氢，甲基、乙基、丙基、-(CH2)nNH2，(CH2)n-CN，(CH2)n-OR4，(CH2)n-OR7，(CH2)nNR5R5，(CH2)nNHR7，(n＝2-8);R7可为脯氨酰基，CO-(CH2)0-3-CH3，苯甲酰基。
9.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，腺苷拮抗剂是以下通式的化合物，其外消旋体、对映体、非对映体和其混合物以及其药物上可用盐
其中R2＝ -CH2CH2CH2CN-CH2CH2CH2CH2CH2CN-CH2CH2OCH3-CH2CH2CH2OCH3-CH2CH2OH-CH2CH2CH2OH-CH2CH2OCOCH3-CH2CH2CH2OCOCH3-CH2CH2COOH-CH2CH2COOCH3-CH2CH2CONH2-CH2CH2CONHCH3
-CH2CH2NHCOCH3-CH2CH(OH)CH2OH-CH2CH2CH(OH)CH3-CH2CH2COCH3-CH2CH＝NOH-CH2CH2CH2CH2NH2
和R3为选自以下的一个基团
优选的是环戊基。
10.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于腺苷拮抗剂是以下通式的化合物，其外消旋体、对映体、非对映体及其混合物以及其药物上可用盐;
其中，R2CH2CH2OH，CH2CH2OCOCH3，(CH2)3OCOCH3，(CH2)3OCH3，CH2CH2COCH3，CH2CH2CH(OH)CH3，CH2CH2COOCH3，CH2CH2CONH2，(CH2)3CONH2，CH2CH＝NOH，(CH2)3CN，CH2CH2SCH2CH3，CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3，R2A-(CH2)2-或A-(CH2)3-其中A为C-或N连接的5-或6-节杂环，它含有作为杂原子的氮，氧或硫，尤其是吡啶，吗啉，硫吗啉，哌啶，四唑，最优选的是以下R2基团
CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OCH3，
CH2CH2CH2CONH2，CH2CH＝NOH，
R3是以下通式中的一个基团
优选的是环戊基。
11.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，腺苷拮抗剂是选自以下的一个化合物。1-丙基-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-(2-羟乙基)-硫乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-(2-羟乙基)-磺酰乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-羟乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-甲氧基丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-吗啉-1-基-丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-四唑-5-基-丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-(氨基羰基)丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(羟基亚氨基乙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-吡啶-3-基-丙基)-8-环戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮。
12.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，该化合物包含选自9-氨基四氢吖啶，毒扁豆碱，9-氨基四氢吖啶醇的马来酸酯，9-苄氨基四氢吖啶醇或E2020(1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮-2-基)甲基]-哌啶盐酸盐的化合物和选自类胆碱作用的化合物，优选的是3-(2-丙炔氧基)-1-氮杂-二环[2，2，2]辛烷。
13.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，腺苷拮抗剂是8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或其一个对映体。
14.根据权利要求1的作用物质组合物，其特征在于，类胆碱作用的作用物质是3-(2-丙炔基氧)-1-氮杂二环[2，2，2]辛烷(EP370415例1)或其一个酸加成盐。
15.含有8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮和3-(2-丙炔基氧)-1-氮杂二环[2，2，2]辛烷(EP370415例1)或其酸加成盐的作用物质组合物。
16.含有S(-)-8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮和(-)-3-丙炔基氧)-1-氮杂二环[2，2，2]辛烷或其酸加成盐的作用物质组合物。
17.根据权利要求1-16之一的作用物质组合物，用以按症状治疗神经变性老年性疾病。
18.应用权利要求1-16之一的作用物质组合物以制备按症状治疗神经变性老年性疾病的药物。
19.应用权利要求1-16之一的作用物质组合物以按症状治疗变性老年病。
全文摘要
本发明涉及用于按症状治疗变性老年性疾病的协同作用物质组合物。
文档编号A61K31/55GK1089840SQ93119778
公开日1994年7月27日 申请日期1993年10月27日 优先权日1992年10月28日
发明者乌瑞卡·库夫纳-穆尔, 恩兹欧·穆勒 申请人:贝林格尔·英格海姆公司