专利名称：4-氨基嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途。
更具体地讲，本发明提出式(Ⅰ)4-氨基嘧啶衍生物及其盐以及其制备方法和其用途，式(Ⅰ)为 其中各代号如下文所定义，这些化合物及其盐可用作环乌苷3′，5′-一磷酸磷酸二酯酶的抑制剂，也可作为血栓素A2合成酶的抑制剂。
D.F.Ashman在1963年从鼠尿液中发现了环乌苷3′，5′-一磷酸(以下简称cGMP)。到目前为止，已知cGMP广泛分布于许多动物，包括人体的组织中。通过乌苷酸环化酶的作用可用乌苷三磷酸(GMP)生物合成cGMP。
试验已证实cGMP具有各种生理活性。例如cGMP可使心肌和平滑肌松弛。而且，cGMP还与神经之突触(synapse)的形成有关，并且可用其作为细胞增生引发剂，可诱发淋巴细胞增生。
cGMP在cGMP磷酸二酯酶(以下简称cGMP-PDE)作用下可代谢成为无生理活性的5′-GMP。
因此，可认为cGMP-PDE的抑制作用有利于预防和/或治疗因cGMP代谢水平的提高而诱发的疾病，如高血压，心力衰竭，心肌梗塞形成，心绞痛，动脉粥样硬化，心病性水肿，肺动脉高血压，肾机能不全，肾病性水肿，肝病性水肿，气喘，支气管炎，痴呆，免疫缺乏。
另一方面，1975年M.Hamberg在血小板中发现血栓素A2(以下简称TXA2)是花生四烯酸级联(cascade)的组成部分。TXA2可用细胞膜释放的花生四烯酸经前列腺素G2和前列腺素H2而生物合成，并且迅速代谢成为无活性的血栓素B2。已知TXA2可诱发血小板凝集并且使平滑肌，尤其是血管肌和支气管肌收缩。可从血小板中的微粒体分出TXA2合成酶并将其提纯。
因此，抑制TXA2合成酶可降低TXA2的生物合成量，并且可用于预防和/或治疗炎症，高血压，血栓形成，动脉硬化，大脑卒中，气喘，心肌梗塞形成，心腔狭窄，大脑梗塞等。
人们认为，各种机理在复杂的相互作用下几乎可发生任何疾病。因此，抑制多种机理中的任何一种并不适宜于治疗疾病。据认为，抑制尽可能多的可诱发疾病的机理的药剂是有效的并且是理想的。
这种药剂尤其可有效用于预防和/或治疗因血小板凝集而诱发的疾病，如心绞痛，心力衰竭，肺动脉高血压和各种肾病，其中对cGMP-PDE和TXA2合成酶均有抑制效果。
到目前为止，已知某些化合物可作为cGMP-PDE抑制剂，例如Zaprinast
AR-L57 MY-5445 而且，还已知某些TXA2合成酶抑制剂，例如OKY-046 ONO-1581 还提出许多含咪唑或吡啶环作为基本骨架的衍生物。但是，似乎还没有既含所说的环，又含嘧啶环的TXA2合成酶抑制剂。
另一方面，已提出含嘧啶环作为骨架的许多化合物，但还未提出这些化合物对cGMP-PDE和/或TXA2合成酶具有抑制活性。
再一方面，还存在类似于本发明的某些化合物。例如，EP-407899(即USP-5，250，530)提出
下式(G)的4-氨基嘧啶及其酸加成盐其具有杀真菌性能 其中R1g为氢，(C1-6)烷基，(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基，(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基，(C2-6)烯基，(C2-6)炔基，(C3-7)环烷基和(C3-7)环烷基-(C1-4)烷基，其中最后两个基团的环烷基部分可被(C1-4)烷基最多三取代，或为基团R7gR8gN-(C1-4)烷基，苯基，苯氧基-(C1-4)烷基，苯基巯基-(C1-4)烷基，苯基-(C1-4)烷基，苯基-(C1-4)烷基和苯氧基苯氧基-(C1-4)烷基，其中最后5个基团的苯基部分可被卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)卤代烷基或(C1-4)卤代烷氧基最多三取代;
R2g，R3g和R4g相互独立地代表氢，(C1-6)烷基或苯基，其中苯基可被卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)卤代烷基或(C1-4)卤代烷氧基最多三取代;
R5g为氢，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-4)烷基，其中最后两个基团的环烷基部分可被(C1-4)烷基最多三取代，或为(C1-4)卤代烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基，基团R7gR8gN-，(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基，基团R7gR8gN-(C1-4)烷基，卤素，(C2-6)烯基，(C2-6)炔基，苯基，苯氧基，苯基-(C1-4)烷基，苯氧基-(C1-4)烷基，苯基巯基-(C1-4)烷基，苯基巯基，苯基-(C1-4)烷氧基或苯基-(C1-4)烷硫基，其中最后8个基团的苯基部分可被卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)卤代烷基或(C1-4)卤代烷氧基最多三取代;
R6g为氢，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C2-6)烯氧基，(C2-6)炔氧基，(C1-4)烷硫基，卤素或苯基，其中苯基可被卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，卤代烷基或(C1-4)卤代烷氧基最多三取代，或R5g和R6g一起形成式-(CH2)mg-的聚亚甲基链，其中mg为3-4;以及R7g和R8g相互独立地代表氢，(C1-6)烷基，(C1-4)烷氧基-(C1-6)烷基，羟基-(C1-6)烷基，(C1-4)烷硫基-(C1-6)烷基R9gR10gN-(C1-6)烷基，(C3-6)烯基，(C3-6)炔基，(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-4)烷基，其中最后两个基团中的环烷基部分可被(C1-4)烷基最多三取代，或为甲酰基，苯基或苯基-(C1-4)烷基，其中最后两个基团的苯基部分可被卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)卤代烷基或(C1-4)卤代烷氧基最多三取代，或R7g和R8g这两个基团和与其连接的氮原子一起代表被取代的或被最多四取代的5至7元之饱和不饱和杂环，其中具有1-3个相同或不同的杂原子，并且带有(C1-4)烷基取代基，所说杂原子，优选为氮、氧和/或硫杂原子;
R9g和R10g相互独立地代表氢，(C1-6)烷基，(C3-6)烯基，(C3-6)炔基，(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-4)烷基，其中最后两个基团的环烷基部分可被(C1-4)烷基最多三取代，或为甲酰基，苯基，苯基-(C1-4)烷基，其中最后两个基团中的苯基部分可被卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)卤代烷基或(C1-4)卤代烷氧基最多三取代;或R9gR10g这两个基团和与其连接的氮原子一起代表未被取代的或被最多四取代的5至7元之饱和或不饱和杂环，其中具有1-3个相同或不同的杂原子，并且带有(C1-4)烷基取代基，所说杂原子优选为氮，氧和/或硫杂原子。
USP-4，018，770提出下式(H)的吡啶基嘧啶衍生物可用作抗过敏性的药剂 其中Qh为4-，3-或2-吡啶基或带有一个或两个低级烷基取代基的4-，3-或2-吡啶基或其N-氧化物;
O′h为羟基，卤素，肼基或氨基;
R1h为氢，低级烷基或氰基;
R2h为氢，低级烷基，羟基或卤素;
R5h为氢，低级烷基或低级羟烷基;以及R6h为低级烷基或低级羟烷基。
USP-3，992，380提出下式(J)的嘧啶衍生物可用作具有抗菌活性的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物的中间产物
其中Qj为4-(或3-)吡啶基或带有一个或两个低级烷基取代基的4-(或3-)吡啶基;
R2j为氢或低级烷基;以及Rj为低级烷基。
WO 94/07867提出下式(K)的化合物可用作山梨糖醇脱氢酶的抑制剂，并且可用于降低果糖的含量 其中R1k为氢，CF3，(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-S-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-SO-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-SO-(C1-6)烷基，羟基-(C1-6)烷基，二羟基-(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷氧羰基-(C1-6)烷基，选自苯基和萘基的芳基，芳基-(C1-6)烷基，其中芳基选自苯基和萘基，(C1-6)烷氧羰基芳基，其中芳基选自苯基和萘基，芳基-(C1-6)烷氧基，其中芳基选自苯基和萘基，选自吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基的杂芳基，杂芳基-(C1-6)烷基，其中杂芳基如上定义，或杂芳基-(C1-6)烷氧基，其中杂芳基如上定义，并且其中所说芳基和杂芳基，所说芳基-(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧羰基芳基和芳基-(C1-6)烷氧基中的芳基以及所说杂芳基-(C1-6)烷氧基中的杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，所说取代基选自氯，溴，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基，羟基-(C1-6)烷基和三氟甲基;
或R1k为下式基团 其中虚线表示任选为双键，W，Q和Z相互独立地选自氢，(C1-6)烷基和三氟甲基，苯基，呋喃基，三唑基，噻唑基和噻吩基，其中所说苯基，呋喃基，三唑基，噻唑基和噻吩基可任选被一个或多个取代基取代，所说取代基相互独立地选自(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，三氟甲基和羟基;
或R1k为式-CO-R6k的基团，其中R6k为氢，(C1-6)烷基，选自苯基和萘基的芳基，或选自吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基的杂芳基，其中所说芳基和杂芳基可任选被一或多个取代基取代，所说取代基相互独立地选自氯、溴、硝基、三氟甲基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基和-SO2-(C1-6)烷基;
或R1k为式-CH(R7k)-O-Y的基团，其中R7k为选自苯基和萘基的芳基，或选自吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基和喹啉基的杂芳基，其中所说芳基和杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，优选被0-2个取代基取代，所说取代基相互独立地选自氯，溴，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基和三氟甲基，而Y为氢，苄基，乙酰基，苯甲酰基，选自苯基和萘基的芳基，选自呋喃基，噻吩基，噻唑基和噁唑基的杂芳基，其中所说芳基和杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，所说取代基选自氯，溴，硝基，三氟甲基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基和-SO2-(C1-6)烷基;
R2k和R3k相互独立地选自氢，(C1-6)烷基，苯基和苯基-(C1-6)烷基，其中所说苯基和所说苯基-(C1-4)烷基中的苯基可任选被一个或多个取代基取代，所说取代基相互独立地选自(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，氯，溴和三氟甲基;
或R2k和R3k和与其连接氮原子一起形成环状基团，该环状基团选自氮杂丁烷基，吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪基和吗啉代，其中所说环状基团可任选被0-2个取代基取代，所说取代基相互独立地选自(C1-6)烷基，-CONH2，-SO2NH2，N-(C1-4)烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-4)烷基氨基磺酰基，(C1-6)烷氧羰基，N，N-二-(C1-4)烷基氨基甲酰基，N-(C1-4)烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，(C1-6)烷基羰基，苯基羰基，(C1-6)烷基磺酰基，(C1-6)烷基亚磺酰基，苯基磺酰基，杂芳基磺酰基和杂芳基羰基，其中所说杂芳基羰基和杂芳基磺酰基中的杂芳基选自呋喃基，噻吩基，噻唑基和噁唑基，并且所说苯基羰基，N-苯基氨基甲酰基，苯基羰基和苯基磺酰基中的苯基可任选被一个或多个取代基取代，所说取代基相互独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，氯，溴，硝基，氨基，氰基和三氟甲基;
R4k为氢，氯，溴，氰基，三氟甲基，氨基，(C1-6)烷基，(C1-6)羟烷基，(C1-6)烷氧基，苯基，萘基或呋喃基，其中所说苯基，萘基和呋喃基可任选被一个或多个取代基取代，所说取代基相互独立地选自氯，溴，三氟甲基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基和羟基;以及R5k为氢，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，三氟甲基，(C1-6)羟烷基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基，苯基或呋喃基，其中所说苯基和呋喃基可任选被一个或多个取代基取代，所说取代基相互独立地选自氯，溴，三氟甲基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基和羟基。
据称，以上作为相关技术加以说明的式(G)，(H)，(J)和(K)的吡啶基嘧啶衍生物可分别作为杀真菌剂，抗过敏药，杀真菌剂的中间体和治疗糖尿病或其并发症的药物。但是，这些事实没有提示本发明化合物具有对cGMP-DDE抑制活性和/或对TXA2合成酶的抑制活性。上述发明的目的和本发明的目的互不相同。
另一方面，从化学结构上看，式(G)、(H)和(J)的化合物均为被吡啶取代的氨基嘧啶。
但是，在式(G)中，对应于本发明R3的取代基公开范围很宽，不过仅具体公开了氢，甲基，丙基，异丙基，卤素和苄基。
在式(H)中，对应于本发明R3的取代基据说明为氢和烷基，但仅具体公开了氢。
而式(G)的化合物以二羧酸作为要素。因此，从化学结构上看，式(G)化合物和本发明化合物不相同。
在式(K)中，嘧啶环上有关对应于本发明R1，R2和R3的取代基的公开范围很宽，但在说明书中仅具体公开了4-哌啶基嘧啶。这些化合物为式(K)中R4k和R5k为氢，R1k为甲基或羟甲基，而R2k和R3k一起表示哌啶环的化合物。这些化合物亦在本发明之外。
为了寻求对cGMP-PDE或另外对TXA2合成酶具体抑制活性的化合物，已进行了潜心研究，结果是本发明人发现了本发明式(Ⅰ)化合物。
本发明提供(ⅰ)式(Ⅰ)的4-氨基嘧啶衍生物 其中A为化学键，C1-4亚烷基或C1-4氧亚烷基;
Y为化学键，C1-4亚烷基，C1-4亚烷氧基，C1-4烷氧基亚苯基或苯基(C1-4)亚烷基;
Z为化学键或1，2-亚乙烯基;
R1为含有一个或二个氮原子并任选被一个或二个选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基和硝基的取代基取代的4-15元杂环;R2为(ⅰ)4-15元杂环，其中含有一个或二个选自氮，氧和硫的杂原子，这些杂原子中不多于一个杂原子为硫，并且该杂环任选被C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基和式-COOR10的基团中的一个或二个取代，式中R10为氢或C1-4烷基，(ⅱ)C4-15碳环，(ⅲ)C1-4烷氧基，(ⅳ)羟基-(C1-4烷氧基)，或
(ⅴ)羟基;
R3为(ⅰ)4-15元杂环，其中含有一个或二个选自氮，氧和硫的杂原子，这些杂原子中不多于一个杂原子为氧或硫，并且该杂环任选被一个或二个选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，乙炔基和式SONR7R8的基团的取代基取代，式中R7和R8相互独立地代表氢或C1-4烷基，(ⅱ)C4-15碳环，(ⅲ)式CH2＝CH(X)-的基团，式中X为卤素，或(ⅳ)氢;以及I为1或2，条件是当Y为化学键时，R2不是羟基;当Z为1，2-亚乙烯基时，R1不通过其氮原子连接;并且不包括下式化合物 其中RAA为甲基或正丙基;
RBB为环戊基，环己基，2-羟乙基，甲氧基乙基，2-(1-哌啶基)乙基，或苯基或苄基，并且可被甲基，甲氧基，氯，硝基和三氟甲基中的1个或2个取代;
RCC为氢或甲基;
RDD为甲基，正丙基，异丙基或苄基;以及
RBB为氢或甲基，以及下式化合物 及其药用盐。
在式(Ⅰ)中，R1，R2和R3表示的含一个或二个氮原子的4-15元杂环可为饱和环或不饱和环，例如吡咯，吡啶，吖庚因，咪唑，吡唑，嘧啶，吡嗪，哒嗪，苯并咪唑，喹啉，异喹啉及其部分或完全饱和环。
R1优选为1-咪唑基，1-苯并咪唑基和3-吡啶基。
在式(Ⅰ)中，R2表示的含一或二个氧原子的4-15元杂环可为饱和环或不饱和环，例如呋喃，吡喃，二噁茂，二喔星，苯并呋喃，苯并吡喃，苯并二噁茂，苯并二喔星及其部分或完全饱和环。
在式(Ⅰ)，R3表示的含一个氧原子的4-15元杂环可为饱和环或不饱和环，例如呋喃，吡喃，苯并呋喃，苯并吡喃及其部分或完全饱和环。
在式(Ⅰ)中，R2和R3表示的含一个硫原子的4-15元杂环可为饱和环或不饱和环，例如噻吩，thioine，苯并噻吩，苯并thioine及其部分或完全饱和环。
在式(Ⅰ)中，R3表示的含一个氮原子和一个硫原子的4-15元杂环可为饱和环或不饱和环，例如噻唑，异噻唑，噻嗪，苯并噻唑，苯并异噻唑，苯并噻嗪及其部分或完全饱和环。
在式(Ⅰ)中，R2和R3表示的4-15元之碳环可为饱和环或不饱和环，例如环戊烯，苯，环庚烯，茚，萘及其部分或完全饱和环。
在式(Ⅰ)中，R7，R8，R9表示的及R1，R2和R3中的C1-4烷基意指甲基，乙基，丙基，丁基及其异构体。
在式(Ⅰ)中，R1，R2和R3中的或R2表示的C1-4烷氧基意指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及其异构体。
在式(Ⅰ)中，R1，R2和R3中的卤素意指氟，氯，溴，和碘。
在式(Ⅰ)中，A和Y表示的C1-4亚烷基，C1-4亚烷氧基，C1-4氧亚烷基或苯基-(C1-4)亚烷基中的亚烷基意指亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基及其异构体。
在式(Ⅰ)中，Y表示的C1-4烷氧基亚苯基中的烷氧基意指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及其异构体。
本发明优选化合物为下列化合物及实施例所示的化合物
需要时，可按已知方法将式(Ⅰ)化合物转化成酸加成盐。优选的是，这些酸加成盐是无毒的和水可溶的。适宜的酸加成盐例子为无机酸或有机酸的盐，无机酸例子为盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，有机酸例子为乙酸，乳酸，酒石酸，苯甲酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，羟乙磺酸，葡糖醛酸和葡糖酸。优选盐为盐酸盐。
需要时，可按已知方法将式(Ⅰ)化合物转化成其它盐。优选的是，这些盐是无毒的和水可溶的。适宜盐为碱金属(钠，钾等)的盐，碱土金属(钙，镁等)的盐，铵盐，药用有机胺(四甲胺，三乙胺，甲基胺，二甲基胺，环戊基胺，苯基甲基胺，苯乙基胺，哌啶，一乙醇胺，二乙醇胺，三(羟甲基)甲基胺，赖氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡糖胺等)的盐。
本发明说明书和权利要求书全文中，本技术领域的技术人员很容易看出，烷基，烷氧基，亚烷基，亚烯基既可为直链，也可为支链。因此，本发明包括因立体构型不同，如非对称碳原子而产生的所有异构体。
本发明式(Ⅰ)化合物中，Z为化学键，并且R1为通过氮原子与式(ⅠA)的嘧啶环连接的杂环，式(ⅠA)为 其中R1a如R1所定义，其中其氮原子与嘧啶环连接，以及其它代号如以上定义的化合物的制备方法可以是将式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅱ)为 其中所有代号同以上定义，式(Ⅲ)为
其中R1a同以上定义。
例如，可在适当的有机溶剂，如低级醇(如乙醇)，四氢呋喃或其混合物中，在有碱，如三乙胺，或没有碱存在下，于室温至回流温度，将反应进行几小时至几天。
在本发明式(Ⅰ)化合物中，Z为化学键，并且R1为通过其碳原子与式(ⅠB)的嘧啶环连接的杂环，式(ⅠB)为 其中R1b如R1定义，其中其碳原子与嘧啶环连接，以及其它代号同以上定义的化合物的制备方法可以是将式(Ⅶ)的化合物与式(Ⅳ)化合物反应，式(Ⅶ)为
其中所有代号同以上定义，式(Ⅳ)为
其中所有代号同以上定义。
例如，可在适当的有机溶剂，如低级链烷醇(如乙醇)，四氢呋喃或其混合物中，在有碱，如三乙胺或没有碱存在下，于室温至回流温度下将反应进行几小时至几天。
在本发明式(Ⅰ)化合物中，Z为1，2-亚乙烯基，并且R1为通过其氮原子与式(ⅠC)的嘧啶环连接的杂环，式(ⅠC)为 其中所有代号同以上定义的化合物的制备方法可以是将式(ⅩⅣ)的化合物与式(ⅩⅤ)的化合物反应，式(ⅩⅣ)为
其中所有代号同以上定义，与式(ⅩⅤ)为
其中所有代号同以上定义。
例如，可在有机酸，如乙酸，三氯乙酸等中回流条件下进行该反应。
式(Ⅱ)、(Ⅶ)和(ⅩⅣ)的化合物可分别按反应式(A)、(B)和(C)所示的一系列反应而得到，其中X1为卤素，R10为C1-4烷基，R3a同R3定义，条件是乙炔基或CH2＝C(X)-为被保护形式，即三烷基甲硅烷基，以及其它代号同以上定义。
在式(Ⅰ)化合物中，R2中含有羧基的化合物可用R2中含有烷氧羰基的化合物通过水解而得到。
例如，可在水可混合的有机溶剂(乙醇，甲醇，四氢呋喃等)中，于10℃-80℃下，用碱(氢氧化钠，氢氧化钾等)的水溶液进行这种水解。
式(ⅠB)的化合物也可按以下方法得到将式(Ⅱ)的化合物与式(ⅩⅩ)的化合物反应，式(Ⅱ)为 其中所有代号同以上定义，式(ⅩⅩ)为
其中所有代号同以上定义。
例如，可在惰性有机溶剂(二甲氧基乙烷，四氢呋喃等)中，于回流条件下，用碱(碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾等)的水溶液和催化剂(四(三苯膦)钯等)进行该反应。
式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(Ⅸ)，(Ⅻ)，(ⅩⅢ)，(ⅩⅤ)，(ⅩⅥ)和(ⅩⅩ)的化合物本身已知或可按本身已知的方法而得到。
在本说明书所述每一反应中，得到的产品可按常规方法提纯。例如，可采用大气压或减压蒸馏，高性能液相色谱法，薄层色谱法或硅胶或硅酸镁柱色谱法，洗涤或重结晶法进行提纯。可在每一反应后或在一系列反应后进行提纯。
本发明式(Ⅰ)化合物，其药用酸加成盐，其药用盐，或其水合物对cGMP-PDE，或另外还对TXA2合成酶具有抑制作用，因此不仅可用于预防和/或治疗哺乳动物，尤其是人因cGMP代谢水平提高而诱发的疾病，如高血压，心力衰竭，心肌梗塞形成，心绞痛，动脉粥样硬化，心病性水肿，肾机能不全，肾病性水肿，肝病性水肿，气喘，支气管炎，痴呆，免疫缺乏，而且也可用于预防和/或治疗哺乳动物，尤其是人因TXA2合成增加而诱发的疾病，如炎症，血栓形成，大脑卒中，气喘，心腔狭窄，大脑梗塞等。
本发明化合物尤其可用于预防和/或治疗心力衰竭，心绞痛，肺动脉高血压，各种肾病，心力衰竭诱发的排尿减少。
本发明化合物对cGMP-PDE的抑制作用可通过下述的筛选试验得到证实。
(1)对cGMP-PDE的抑制作用方法按照Lngnier，C.et al.先前在Biochem.Phannacol.35∶1743，1986中说明的标准方法(其全文供本文参考)从人血小板中分出PDE IC。通常，去除结缔组织和外膜，并用Brinkman polytron将1-2单位血小板悬浮在10体积的缓冲液A(20mM Tris-HCl，pH7.5，含2mM乙酸镁，1mM二硫苏糖醇和5mM Na2EDTA)中。该缓冲液中还包括蛋白酶抑制剂亮肽素，胃酶抑素A和苯基甲基-磺酰氟化物(PMSF)(抑制剂最终浓度各为100nM)。均化液在100，000g下离心分离60分钟。然后分出上层清液并让其通过四层粗布而进行过滤。再将此上层清液送到DEAE-Trisacryl M柱中。该柱用几个床层体积的缓冲液B(20mM Tris-HCl，pH7.5，含2mM乙酸镁，1mM二硫苏糖醇和蛋白酶抑制剂)洗涤，并经两次连续的线性NaCl梯度溶液(0.05-0.15M，总量300ml;0.15-0.40M，总量200ml)洗脱。收集多个5毫升部分，并进行环GMP-PDE活性试验。
在含有40mM Tris-HCl(pH8.0)，5mM MgCl2和1mM二硫苏糖醇的反应介质中按Thompson，et al.the Adv.Cylic Nucleotide Res.10∶69，1979中说明的方法(其全文供本文参考)测定磷酸二酯酶活性。基质(3H-cGMP)浓度为0.2μM。本发明化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中，最终浓度为2.5%。这种浓度的DMSO可使酶活性受到约10%的抑制。被检测化合物的IC50值(基质水解达到50%抑制时的浓度)从浓度-反应曲线确定，其中低效抑制剂的浓度范围通常为10-8至10-3M(半对数增加)。
结果试验结果列在下表1中。
表1对cGMP-PDE的抑制活性化合物抑制活性实施例编号IC50,(μM)121.01(a)38.01(c)2.51(d)1.01(e)18.01(f)3.651(g)3.81(h)0.71(i)3.51(j)0.781(k)0.761(l)35.01(m)1.251(o)0.121(p)0.0251(q)12.51(r)0.351(t)0.231(u)1.01(v)0.311(w)2.01(x)6.01(y)2.71(z)0.0611(bb)0.014
(2)对TXA2合成酶的抑制作用方法让雄性Wistar鼠饿一夜。用聚乙烯唧筒(针22或26G)从腹部主动脉中收集500μl加肝素(10U/ml)的全血。刚从动物体内抽出的血液于37℃用5μl试验化合物(浓度的10μM)预保温。5分钟后，将2.5μl的6mM Ca离子载体A23187(最终浓度30mM)加入管中，并使受保温混合物再保温15分钟。再将管于12，000rpm下离心分离2分钟以终止反应。按以下所述用EIA确定上层清液中的TXB2含量。
将1ml的0.5M甘氨酸-HCl缓冲液(pH3.2)加入100μl样品中。样品充分混合后于4℃和1，700g下离心分离10分钟。将提取的上层清液送入SEP-PAK(注册商标)C18筒(Waters Assoc.)中。先用10ml蒸馏水，后用各10ml的15%乙醇和石油醚洗涤后，该样品用3ml乙酸乙酯洗涤。该乙酸乙酯部分在温和的N2气流下蒸发至干，将剩余物溶于EIA缓冲液(最终体积1ml)中，其中已先加入300ml的0.01M NaHCO3-NaOH缓冲液(pH10.0)。测定TXB2的EIA按包装盒(Chyman Chemical Co.，Inc.)所附说明书进行并计算抑制百分比。在该提取工序中的TXB2总收率为90%。
结果表2对TXA2合成酶的抑制活性化合物抑制活性实施例编号10μM下的抑制(%)1(h)991(j)941(l)631(n)901(o)651(p)901(q)1001(t)1001(u)961(v)1001(w)831(x)871(y)891(bb)90275另一方面，已证实本发明化合物的急性毒性很弱。因此，可以认为本发明化合物是足够安全的并且适宜于作药用。
为达到上述目的，本发明式(Ⅰ)化合物，其药用盐和酸加成盐及其水合物一般可作全身或局部用药，通常口服或肠胃外给药。
用药剂量取决于年龄，体重，症状，要求达到的治疗效果，用药途径和疗程等。就成人而言，每人的口服剂量一般为1-1，000mg，每天最多几次，而肠胃外给药的用量则为1-100mg，每天最多几次，或每天1-24小时内通过静脉连续给药。
如上所述，用药剂量取决于各种条件。因此，在有些情况下，用量可低于或高于上述范围。
本发明化合物的药用剂型可以是口服固体组合物，液体组合物或其它口服组合物，肠胃外用的注射液，搽剂或栓剂等。
口服固体组合物包括压制片，丸，胶囊，可分散粉和粒。胶囊又包括硬胶囊和软胶囊。
在这些组合物中，一种或多种活性化合物与至少一种惰性稀释剂(如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羟丙基纤维素，微晶纤维素，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，硅铝酸镁等)混合。如常见的那样，这些组合物还可含有惰性稀释剂以外的其它物质如润滑剂(如硬脂酸镁等)，崩解剂(如乙醇酸纤维素钙等)，稳定剂(如乳糖等)及溶解助剂(如谷氨酸，天冬氨酸等)。
需要时，片或丸表面可涂上胃溶或肠溶物质(如糖，明胶，羟丙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)的膜，或涂上多于两层的膜。此外，涂料也可包括在可吸收物质，如明胶的胶囊内。
口服液体组合物包括药用溶液，乳液，悬浮液，糖浆和酏剂。
在这些组合物中，一种或多种活性化合物包含在本技术领域常用的惰性稀释剂(净化水，乙醇等)中。
除惰性稀释剂外，这些组合物中还可包括助剂(如润湿剂，悬浮剂等)，甜味剂，调味剂，香味剂和防腐剂。
其它口服组合物包括喷雾组合物，可按已知方法制得，其中包括一种或多种活性化合物。
喷雾组合物可包括惰性稀释剂以外的其它物质如稳定剂(亚硫酸钠等)，等渗缓冲剂(氯化钠，柠檬酸钠，柠檬酸等)。
为制成这类喷雾组合物，可采用例如USP-2，868，691或3，095，355中所述方法。
肠胃外注射液包括无菌水溶液或非水溶液，悬浮液和乳液。在这些组合物中，一种或多种活性化合物与惰性水稀释剂(注射用蒸馏水，生理盐水等)或惰性非水稀释剂(丙二醇，聚乙二醇，橄榄油，乙醇，POLYSORBATE80(注册商标)等)中的至少一种混合。
注射液可包括惰性稀释剂以外的其它物质如防腐剂，润滑剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(乳糖等)，助剂，如溶解助剂(谷氨酸，天冬氨酸等)。
这类注射液可进行灭菌，例如用收集细菌的过滤器过滤，在组合物中加入灭菌剂或经射线照射而进行灭菌。这类注射液也可以制成无菌固体组合物形式，例如用冻干法得到，然后在使用之前再将其溶于无菌水或某些其它的注射用无菌稀释剂中。
其它肠胃外用药组合物包括外用液体，皮肤搽剂(软膏等)，栓剂和阴道药栓，其中包括一种或多种活性化合物，可按已知方法制得。
以下参考例和实施例旨在说明本发明，并不限制本发明。在这些参考例和实施例中，“mp”表示“熔点”。除另有说明外，“NMR”在二甲亚砜-d6中测定，而“IR”按KBr片方法测定。
参考例12，4-二氯-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶 将N，N-二甲基苯胺(1ml)加入5-(3-甲氧基苯基)甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶-2，4-二酮(6.2g)在氯氧化磷(80ml)中的混合物中。混合物回流过夜。冷却后，将混合物倒入冰和水的混合物中。该混合物用氯仿萃取。再将混合物干燥和蒸发。剩余物经硅胶柱层析而得到题示化合物(5.3g)，其物理数据如下NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)，4.02(s，2H)，6.72(m，3H)，7.26(m，2H)，8.31(m，1H).
参考例22-氯-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶 将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.59g)和三乙胺(20.5ml)加入参考例1制得的化合物(1.0g)在乙醇(05ml)中的溶液中。混合物回流过液。该混合物蒸发。剩余物用氯仿和水提取。将油层干燥和蒸发而得到题示化合物(1.3g)。
实施例12-(1-咪唑基)-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶及其二盐酸盐 将参考例2制得的化合物(1.3g)和咪唑(2.7g)在乙醇(5ml)中的混合物加热到140℃，并蒸馏除去乙醇。加热2.5小时后，将混合物冷却到室温。所得物料用水提取。溶液用氯仿萃取。萃取物干燥和蒸发。剩余物经硅胶柱层析而得到题示化合物(游离碱;0.7g)，其物理数据如下NMR(CDCl3)δ3.66(m，8H)，3.78(s，3H)，6.78(m，3H)，7.28(t，1H)，7.68(s，1H)，7.82(s，1H)，7.96(s，1H)，8.54(s，1H).
将HCl在甲醇中的混合物(0.5ml;10%)加入上述得到的游离碱(0.7g)在甲醇(5ml)中的混合物中。让溶液蒸发。收集所得物料，并真空干燥而得到题示化合物(HCl盐;0.3g)，其物理数据如下mp＝55-65℃;
NMRδ3.44(m，3H)，3.60(m，6H)，3.79(s，3H)，3.87(s，2H)，6.90(m，3H)，7.22(t，1H)，7.66(t，1H)，7.84(s，1H)，8.01(s，1H)，8.31(s，1H)，9.86(s，1H).
按照相同于参考例1和2及实施例1所述的方法，得到以下化合物。
实施例1(a)2-(1-咪唑基)-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二盐酸盐 游离碱mp＝140-142℃;
NMR(CDCl3)δ4.63(d，1H)，5.50(brs，1H)，6.24(d，1H)，7.11(s，1H)，7.36(m，5H)，7.82(s，1H)，8.12(d，1H)，8.54(s，1H).
2HCl盐mp＝164℃(分解);
NMRδ4.71(m，2H)，6.70(d，1H)，7.21-7.50(m，5H)，7.86(s，1H)，8.18(d，1H)，8.33(s，1H)，8.83(m，1H)，9.93(s，1H).
实施例1(b)2-(1-咪唑基)-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶及其二盐酸盐
游离碱mp＝84-85℃;
NMR(CDCl3)δ3.42(s，3H)，3.62(brs，4H)，5.42(br，1H)，6.26(d，1H)，7.13(s，1H)，7.83(s，1H)，8.12(d，1H)，8.55(s，1H).
2HCl盐mp＝167℃;
NMRδ3.29(s，3H)，3.52(m，2H)，3.64(m，2H)，6.68(d，1H)，7.86(s，1H)，8.13(d，1H)，8.34(s，1H)，8.42(m，1H)，9.93(s，1H).
实施例1(c)2-(1-咪唑基)-5-乙基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二盐酸盐 游离碱mp＝105-106℃;
NMRδ1.17(t，3H)，2.50(qd，2H)，4.67(d，2H)，7.02(s，1H)，7.13-7.42(m，5H)，7.76(s，1H)，7.93(s，1H)，8.00(t，1H)，8.37(s，1H).
2HCl盐mp＝207-209℃;
NMRδ1.18(t，3H)，2.55(qd，2H)，4.78(d，2H)，7.18-7.35(m，3H)，7.43(d，2H)，7.84(s，1H)，8.05(s，1H)，8.27(s，1H)，8.42(t，1H)，9.88(s，1H).
施例1(d)2-(1-咪唑基)-5-苯基甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二盐酸盐 游离碱mp＝167-169℃;
NMR(CDCl3)δ3.83(s，2H)，4.62(d，2H)，5.06(brs，1H)，6.95-7.40(m，11H)，7.80(s，1H)，8.01(s，1H)，8.52(s，1H).
2HCl盐mp＝172-175℃;
NMRδ3.96(s，2H)，4.74(m，2H)，7.15-7.40(m，10H)，7.78(s，1H)，8.06(s，1H)，8.24(s，1H)，8.28(m，1H)，9.75(s，1H).
实施例1(e)
2-(1-咪唑基)-5-甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二盐酸盐 游离碱mp＝155-158℃;
NMRδ2.08(s，3H)，4.68(d，2H)，7.03(s，1H)，7.17-7.45(m，5H)，7.77(s，1H)，7.94(m，2H)，8.39(s，1H).
2HCl盐mp＝200-205℃;
NMRδ2.13(s，3H)，4.78(d，2H)，7.18-7.49(m，5H)，7.84(s，1H)，8.07(s，1H)，8.33(t，1H)，9.89(s，1H).
实施例1(f)2-(1-咪唑基)-5，6-二甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二盐酸盐
游离碱mp＝194-196℃;
NMRδ2.06(s，3H)，2.31(s，3H)，4.63(d，2H)，7.01(s，1H)，7.18-7.42(m，5H)，7.74(s，1H)，7.79(t，1H)，8.35(s，1H).
2HCl盐mp＝175-240℃;
NMRδ2.11(s，3H)，2.37(s，3H)，4.74(d，2H)，7.19-7.48(m，6H)，7.82(s，1H)，8.15(t，1H)，8.23(s，1H)，9.82(s，1H).
实施例1(g)2-(1-咪唑基)-5-(3-甲氧基苯基)甲基-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶及其二盐酸盐 游离碱mp＝111-113℃;
NMRδ3.25(s，3H)，3.52(t，2H)，3.63(t，2H)，3.74(s，3H)，3.80(s，2H)，6.83(m，3H)，7.07(s，1H)，7.22(t，2H)，7.30(t，1H)，7.84(s，1H)，7.89(s，1H)，8.47(s，1H).
2HCl盐mp＝70-90℃;
NMRδ3.25(s，3H)，3.52(t，2H)，3.69(t，2H)，3.74(s，3H)，3.88(s，2H)，6.88(m，3H)，7.23(t，1H)，7.72(t，1H)，7.84(s，1H)，8.02(s，1H)，8.32(s，1H)，9.88(s，1H).
实施例1(h)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基嘧啶及其二盐酸盐 游离碱mp＝91-93℃;
NMRδ3.48(m，6H)，3.51(m，2H)，3.73(s，3H)，3.75(s，1H)，6.90(d，2H)，7.06(s，1H)，7.22(d，2H)，7.86(d，2H)，8.47(s，1H).
2HCl盐mp＝152-158℃;
NMRδ3.45(m，4H)，3.60-3.70(m，4H)，3.72(s，3H)，3.83(s，2H)，6.86(d，2H)，7.25(d，2H)，7.67(t，1H)，7.85(s，1H)，7.98(s，1H)，8.31(s，1H)，9.88(s，1H).
实施例1(i)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶及其二盐酸盐 游离碱mp＝125-127℃;
NMRδ3.24(s，3H)，3.50(m，2H)，3.73(m，2H)，6.89(d，2H)，7.05(s，1H)，7.17(m，3H)，7.84(s，2H)，8.46(s，1H).
2HCl盐mp＝148-155℃;
NMRδ3.24(s，3H)，3.51(t，2H)，3.68(t，2H)，3.72(s，3H)，3.81(s，2H)，6.86(d，2H)，7.20(d，2H)，7.78(t，1H)，7.84(s，1H)，7.96(s，1H)，8.31(s，1H)，9.86(s，1H).
实施例1(j)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二盐酸盐
游离碱mp＝144-147℃;
NMRδ3.73(s，2H)，3.81(s，3H)，4.66(d，2H)，6.86(d，2H)，7.19(s，1H)，7.25(m，4H)，7.76(s，1H)，7.89(s，2H)，8.37(s，1H).
2HCl盐mp＝86℃(分解)NMRδ3.71(s，3H)，3.89(s，2H)，4.76(d，2H)，6.90(d，2H)，7.23(d，2H)，7.28(m，5H)，7.67(s，1H)，7.83(s，1H)，8.03(s，1H)，8.26(s，1H)，8.29(t，1H)，9.84(s，1H).
实施例1(k)2-(1-咪唑基)-5-苯氧基甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二盐酸盐 mp＝179.5-182.0℃;
NMRδ9.92(1H，s)，8.60(1H，t)，8.35(1H，s)，8.30(1H，s)，7.85(1H，s)，7.50-7.20(7H，m)，7.10-6.90(3H，m)，5.10(2H，s)，4.80(2H，d).
实施例1(l)2-(1-咪唑基)-5-(1-咪唑基)甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶 mp＝202.4-204.4℃;
NMRδ8.40(1H，s)，8.27(1H，brt)，8.02(1H，s)，7.80(1H，s)，7.77(1H，s)，7.36-7.15(6H，m)，7.03(1H，s)，6.92(1H，s)，5.17(2H，s)，4.69(2H，d).
实施例1(m)2-(1-咪唑基)-5-(1-氯乙烯基)-4-苯基甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝97.0-100.0℃;
NMRδ9.80(1H，s)，8.42(1H，t)，8.20(1H，s)，8.19(1H，s)，7.80(1H，s)，7.40(2H，d)，7.30(2H，t)，7.25(1H，t)，5.90(1H，d)，5.88(1H，d)，4.80(2H，d).
实施例1(n)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-苯基甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝91.5-94.0℃;
NMRδ9.85(1H，s)，8.25(1H，s)，8.20(1H，s)，8.19(1H，t)，7.82(1H，s)，7.80(1H，d)，7.50-7.15(7H，m)，4.76(2H，d)实施例1(o)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻唑基)-4-苯基甲基氨基嘧啶盐酸盐
mp＝167.5-169.0℃;
NMRδ10.20(1H，t)，9.88(1H，s)，8.92(1H，s)，8.34(1H，s)，8.03(1H，d)，7.93(1H，d)，7.82(1H，s)，7.50-7.20(5H，m)，5.00(2H，d).
实施例1(p)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝100.1-102.3℃;
NMRδ9.88(1H，s)，8.32(1H，s)，8.21(1H，s)，8.13(1H，t)，7.84(1H，s)，7.76(1H，d)，7.36(1H，d)，7.27(1H，t)，7.03(1H，s)，6.95(1H，d)，6.83(1H，d)，5.96(2H，s)，4.46(2H，d).
实施例1(q)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基嘧啶盐酸盐
mp＝127.0-129.0℃;
NMRδ8.52(1H，brs)，8.12(1H，s)，7.87(1H，brs)，7.70(1H，d)，7.30(1H，d)，7.26-7.03(3H，m)，4.62-4.53(1H，m)，3.63(4H，s)，3.46(4H，s).
实施例1(r)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1-萘基)甲基氨基嘧啶 mp＝132.0-135.0℃;
NMR(CDCl3)δ9.36(1H，s)，8.20(1H，s)，8.09(1H，s)，8.00-7.80(3H，m)，7.65-7.50(2H，m)，7.48-7.40(4H，m)，7.18-7.09(2H，m)，6.30-6.18(1H，brs)，5.17(2H，d).
实施例1(s)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-甲氧基苯基)甲基氨基嘧啶盐酸盐
mp＝167.0-169.5℃;
NMR(CDCl3)δ9.31(1H，s)，8.17(1H，s)，8.11(1H，s)，7.54-7.48(2H，m)，7.30-7.18(4H，m)，6.91(2H，d)，6.28-6.15(1H，brs)，4.67(2H，d)，3.81(3H，s).
实施例1(t)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-甲氧基苯基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝153.0-156.0℃;
NMR(CDCl3)δ9.29(1H，s)，8.19(1H，s)，8.08(1H，s)，7.55-7.47(2H，m)，7.36-7.19(3H，m)，6.92-6.83(3H，m)，6.32-6.21(1H，br)，4.72(2H，d)，3.81(3H，s).
实施例1(u)
2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-呋喃基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝158.0-162.5℃;
NMRδ9.96-9.70(1H，brs)，8.45-8.20(1H，brs)，8.24(1H，s)，8.03(1H，t)，7.88-7.72(2H，m)，7.56(1H，s)，7.35-7.31(1H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.38(2H，s)，4.73(2H，d).
实施例1(v)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-噻吩基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝151.5-153.0℃;
NMRδ9.96-9.75(1H，brs)，8.46-8.17(3H，m)，7.87-7.65(2H，m)，7.39-7.30(2H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.16-7.11(1H，m)，6.98-6.90(1H，m)，4.90(2H，d).
实施例1(w)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-吡啶基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝165.0-166.5℃;
NMRδ9.94(1H，brs)，9.04(1H，brs)，8.77(1H，d)，8.59(1H，d)，8.40-8.22(3H，m)，7.96(1H，dd)，7.86-7.76(2H，m)，7.44(1H，dd)，7.28(1H，dd)，4.94(2H，d).
实施例1(x)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶盐酸盐 mp＝139.0-143.0℃;
NMRδ9.77-9.65(1H，br)，8.27(1H，brs)，8.19(1H，s)，7.76(2H，d)，7.50-7.38(1H，m)，7.33(1H，d)，7.30-7.21(1H，m)，3.78-3.63(2H，m)，3.53(2H，t)，3.26(3H，s).
实施例1(y)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-苯基甲氧基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝155.0℃;(分解)NMRδ11.09(1H，brs)，9.63(1H，brs)，8.33(1H，s)，8.21(1H，brs)，7.80(1H，brs)，7.75(1H，d)，7.57-7.46(2H，m)，7.45-7.26(4H，m)，7.25-7.19(1H，m)，5.02(2H，s).
实施例1(z)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-氯苯基)甲基氨基嘧啶盐酸盐
mp＝129.0-130.5℃;
NMRδ9.96-9.65(1H，br)，8.40-8.10(3H，m)，7.77(2H，dd)，7.46(2H，d)，7.41-7.31(3H，m)，7.30-7.23(1H，m)，4.71(2H，d).
实施例1(aa)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-氯苯基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝101.5-104.0℃;
NMRδ9.92-9.67(1H，br)，8.36-8.15(3H，m)，7.77(2H，dd)，7.50(1H，s)，7.45-7.23(5H，m)，4.73(2H，d).
实施例1(bb)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐
mp＝119-123℃;
NMRδ9.83(1H，brs)，8.32(1H，brs)，8.07(1H，s)，7.94(1H，brt)，7.81(1H，brs)，7.60-7.40(5H，m)，7.00(1H，s)，6.92(1H，d)，6.82(1H，d)，5.95(2H，s)，4.60(2H，d).
实施例1(cc)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲基苯基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝125-127.4℃;
NMRδ9.84(1H，s)，8.30(1H，s)，8.04(1H，s)，7.90(1H，t)，7.82(1H，s)，7.35(4H，s)，7.00(1H，s)，6.93(1H，d)，6.82(1H，d)，5.95(2H，s)，4.60(2H，d)，2.39(3H，s).
实施例1(dd)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐
mp＝207-209℃;
NMRδ9.84(1H，s)，8.31(1H，s)，8.03(1H，s)，7.90(1H，t)，7.82(1H，s)，7.38(2H，d)，7.11(2H，d)，7.00(1H，s)，6.93(1H，d)，6.82(1H，d)，5.95(2H，s)，4.59(2H，d)，3.83(3H，s).
实施例1(ee)2-(1-咪唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝180.5-181.0℃;
NMRδ9.88-9.66(1H，brs)，8.32-8.23(1H，brs)，8.14(1H，s)，8.12-8.00(1H，br)，7.86-7.67(1H，br)，7.18-7.09(1H，m)，7.07-6.78(4H，m)，5.93(2H，s)，4.70-4.54(2H，br)，2.50(3H，s).
实施例1(ff)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-[4-(1-咪唑基)苯基]甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝173.0-175.5℃;
NMRδ9.86(1H，brs)，9.78(1H，brs)，8.42-8.20(3H，m)，8.24(1H，s)，7.92(1H，brs)，7.90-7.65(6H，m)，7.48-7.38(1H，m)，7.38-7.25(1H，m)，4.95-4.75(2H，m).
实施例1(gg)2-(1-咪唑基)-5-(3-吡啶基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝162.0-164.5℃;
NMRδ9.96(1H，s)，9.02(1H，s)，8.97-8.88(1H，m)，8.56-8.41(2H，m)，8.36(1H，s)，8.24(1H，s)，8.17-8.03(1H，m)，7.86(1H，s)，7.01(1H，s)，6.92(1H，d)，6.82(1H，d)，5.94(2H，s)，4.62(2H，d).
实施例1(hh)2-(1-咪唑基)-5-(3-呋喃基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝106.5-110.0℃;
NMRδ9.80(1H，brs)，8.28(1H，s)，8.23(1H，s)，8.12(1H，s)，8.00-7.85(2H，m)，7.79(1H，s)，7.03(1H，s)，6.98-6.88(1H，m)，6.86-6.72(2H，m)，5.94(2H，s)，4.64(2H，d).
实施例1(ii)2-(1-咪唑基)-5-(4-氯苯基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐
mp＝109.6-111.9℃;
NMRδ9.83(1H，s)，8.30(1H，s)，8.08(1H，s)，8.01(1H，t)，7.80(1H，s)，7.60(2H，d)，7.47(2H，d)，6.99(1H，s)，6.92(2H，d)，6.82(2H，d)，5.95(2H，s)，4.59(2H，d).
实施例1(jj)2-(苯并咪唑-1-基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝155.1-157.9℃;
NMRδ9.65(1H，s)，8.43(1H，m)，8.26(1H，s)，8.00(1H，t)，7.80(1H，m)，7.75(1H，d)，7.47(2H，m)，7.40(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.00(1H，s)，6.95(1H，d)，6.85(1H，d)，5.96(2H，s)，4.68(2H，d).
实施例1(kk)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-乙氧羰基苯基)甲基氨基嘧啶盐酸盐
mp＝97.0-101.5℃;
NMRδ9.71(1H，brs)，8.32-8.18(3H，m)，7.90(2H，d)，7.81-7.72(2H，m)，7.56(2H，d)，7.43-7.37(1H，m)，7.32-7.24(1H，m)，4.80(2H，d)，4.27(2H，q)，1.28(3H，t).
实施例1(ll)2-(1-咪唑基)-5-(2-萘基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝117.5-121.0℃;
NMRδ9.87-9.77(1H，br)，8.33(1H，t)，8.18(1H，s)，8.08(2H，d)，8.04-7.94(3H，m)，7.81(1H，br)，7.64-7.50(3H，m)，6.99(1H，s)，6.92(1H，d)，6.82(1H，d)，5.94(2H，s)，4.60(2H，d).
实施例1(mm)2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐
mp＝214.0-215.5℃;
NMRδ8.25(1H，s)，8.18(1H，d)，8.10(1H，t)，7.77(1H，d)，7.70(1H，d)，7.40(1H，d)，7.28(1H，dd)，6.94(1H，s)，6.84(2H，s)，5.97(2H，s)，4.58(2H，d).
实施例1(nn)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(苯并咪唑-5-基)甲基氨基嘧啶 mp＝65.0-70.0℃;
NMR(CDCl3)δ8.56(1H，brs)，8.10(1H，s)，7.65-7.58(2H，m)，7.39(1H，dd)，7.29-7.20(1H，m)，7.17-7.08(3H，m)，6.12(1H，br)，4.82(2H，d).
实施例1(oo)2-(1-咪唑基)-5-(3-吡啶基)-4-苯基甲基氨基嘧啶盐酸盐 mp＝184.5-187.1℃;
NMRδ9.97(1H，s)，9.06(1H，s)，8.96(1H，d)，8.57(2H，d)，8.34(1H，s)，8.27(1H，s)，8.13(1H，t)，7.87(1H，s)，7.43(2H，d)，7.30(3H，m)，4.75(2H，d).
实施例22-(3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 将2-氯-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶(340mg;按相同于参考例1和2所述的方法制得)和四(三苯膦)钯(35mg)悬浮在二甲氧基乙烷中。在氩气氛中，将二乙基(3-吡啶基)硼(165ml)和1N碳酸氢钠水溶液(2.5ml)加入该悬浮液中，并将混合物回流6小时。反应混合物冷却并蒸发。浓缩溶液用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶柱层析而提纯。产物溶于氯仿和甲醇的混合物中。向该溶液中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(2ml)。混合物浓缩而得到题示化合物，其物理数据如下mp＝114.5-116.5℃;
NMRδ9.54(1H，s)，9.18(1H，d)，9.00(1H，d)，8.32(1H，s)，8.20(1H，brt)，8.10(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.88(1H，d)，7.43(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.00(1H，s)，6.95(1H，d)，6.85(1H，d)，5.95(2H，s)，4.70(2H，d).
参考例32-甲基-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶 将2-甲基-5-(2-噻吩基)-4-氯嘧啶(590mg;按相同于参考例1所述的方法制得)溶于二氯甲烷(6ml)中。向该溶液中，加入(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基胺(2ml)。该混合物于50℃回流2天。反应后，混合物用二氯甲烷萃取。有机层分别用水和饱和氯化铵水溶液洗涤。该溶液再用无水硫酸钠干燥后蒸发。剩余物用乙醚洗涤而得到题示化合物。
实施例32-[2-(3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶盐酸盐 将2-甲基-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶(325mg;按参考例3制得)和吡啶-3-醛(110mg)溶于乙酸(2ml)。该溶液回流2天。冷却后，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入溶液中。油层分别用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后蒸发。剩余物经硅胶柱层析而进行提纯。所得粉末溶于氯仿。再将4N氯化氢/乙酸乙酯(1ml)加入溶液中并将混合物浓缩而得到题示化合物，其物理数据如下mp＝159.6-161.4℃;
NMRδ9.20(1H，s)，8.85(1H，d)，8.75(1H，d)，8.28(1H，s)，8.25(1H，d)，8.00(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.45(1H，d)，7.42(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.05(1H，s)，7.00(2H，d)，6.88(2H，d)，5.96(2H，s)，4.77(2H，s).
配方例1以下组分按常规方法混合后压制成100片，其中每片含有50mg活性成分。2-(1-咪唑基)-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶5.0g乙醇酸纤维素钙(崩解剂)0.2g硬脂酸镁(润滑剂)0.1g微晶纤维素4.7g
权利要求
1.式(Ⅰ)的4-氨基嘧啶衍生物 其中A为化学键，C1-4亚烷基或C1-4氧亚烷基；Y为化学键，C1-4亚烷基，C1-4亚烷氧基，C1-4烷氧基亚苯基或苯基(C1-4)亚烷基；Z为化学键或1，2-亚乙烯基；R1为含有一个或二个氮原子并任选被一个或二个选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基和硝基的取代基取代的4-15元杂环；R2为(i)4-15元杂环，其中含有一个或二个选自氮，氧和硫的杂原子，这些杂原子中不多于一个杂原子为硫，并且该杂环任选被一个或二个选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基和式-COOR10的基团的取代基取代，式中R10为氢或C1-4烷基，(ii)C4-15碳环，(iii)C1-4烷氧基，(iv)羟基-(C1-4烷氧基)，或(v)羟基；R3为(i)4-15元杂环，其中含有一个或二个选自氮，氧和硫的杂原子，这些杂原子中不多于一个杂原子为氧或硫，并且该杂环任选被一个或二个选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，乙炔基和式SONR7R8的基团的取代基取代，式中R7和R8相互独立地代表氢或C1-4烷基，(ii)C4-15碳环，(iii)式CH2=CH(X)-的基团，式中X为卤素，或(iv)氢；以及Ⅰ为1或2，条件是当Y为化学键时，R2不是羟基；当Z为1，2-亚乙烯基时，R1不通过其氮原子连接；并且不包括下式化合物 其中RAA为甲基或正丙基；RBB为环戊基，环己基，2-羟乙基，甲氧基乙基，2-(1-哌啶基)乙基，或苯基或苄基，并且可被甲基，甲氧基，氯，硝基和三氟甲基中的1或2个取代；RCC为氢或甲基；RDD为甲基，正丙基，异丙基或苄基；以及RBB为氢或甲基，以及下式化合物 及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为咪唑，苯并咪唑或吡啶。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为吡啶，苯并咪唑，咪唑，呋喃，1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚，噻吩，苯，萘，C1-4烷氧基，羟基(C1-4)烷氧基或羟基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为吡啶，咪唑，呋喃，噻吩，苯并噻吩，噻唑，苯，萘或式CH2＝CH(X)-的基团，式中X为氯，或氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3-A-为氢或C1-4烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为2-(1-咪唑基)-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶，2-(1-咪唑基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-乙基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-苯基甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5，6-二甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(3-甲氧基苯基)甲基-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-苯氧基甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(1-咪唑基)甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(1-氯乙烯基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻唑基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1-萘基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-甲氧基苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-甲氧基苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-呋喃基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-噻吩基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-吡啶基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-苯基甲氧基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-氯苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-氯苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲基苯基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-[4-(1-咪唑基)苯基]甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(3-吡啶基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(3-呋喃基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(3-吡啶基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-氯苯基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(苯并咪唑-1-基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-乙氧羰基苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-萘基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧杂-2，3-二氢化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，或2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(苯并咪唑-5-基)甲基氨基嘧啶。
7.下式的化合物制备方法，该式为 其中R1a同权利要求1中的R1定义，其氮原子与嘧啶环连接，并且其它代号如权利要求1中所定义，该方法包括将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅱ)为 其中所有代号如以上所定义，式(Ⅲ)为其中R1a如以上所定义。
8.下式的化合物制备方法，该式为 其中R1b同权利要求1中的R1定义，其碳原子与嘧啶环连接，并且其它代号如权利要求1中所定义，该方法包括将式(Ⅶ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应，式(Ⅶ)为 其中所有代号如以上所定义，式(Ⅳ)为其中所有代号如以上所定义。
9.下式的化合物的制备方法，该式为 其中R1b同权利要求1中的R1定义，其碳原子与嘧啶环连接，并且其它代号如权利要求1中所定义，该方法包括将式(ⅩⅣ)化合物与式(ⅩⅤ)化合物反应，式(ⅩⅣ) 其中所有代号如以上所定义，式(ⅩⅤ)为其中所有代号如权利要求1中所定义。
10.用于预防和/或治疗血栓形成，动脉硬化，局部缺血性心脏病，胃溃疡或高血压的药物组合物，其中包括权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药用酸加成盐或其药用盐作为活性成分。
全文摘要
式(I)所示的4-氨基嘧啶及其盐对cGMP-PDE或TXA2合成酶具有抑制作用，式中A，Y，Z，R
文档编号A61P13/02GK1109055SQ9410936
公开日1995年9月27日 申请日期1994年8月25日 优先权日1993年8月26日
发明者S·J·李, Y·小西, O·T·马辛纳, K·近滕, D·W·T·余, T·A·米斯考斯基 申请人:小野药品工业株式会社