专利名称：用于静脉注射的雷怕霉素制剂的制作方法
此处公开的本发明提供了一种供静脉(iv)注射用的雷怕霉素含水制剂。在一个方面，本发明包括与一种由聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚乙二醇400和水组成的稀释剂联合在一起的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液，其中各组分的比例是给定的，具体见下文。
雷怕霉素是一种由吸水链霉菌产生的大环内酯抗生素，吸水链霉菌就其性质而言首先发现是用作抗真菌剂。雷怕霉素对诸如Candidaalbicans和Microsporumgypseum之类的真菌生长产生有害影响。雷怕霉素、其制备及其抗菌活性描述在1975年12月30日颁布给SurendraSehgal等人的美国专利3，929，992中1977年，Martel，R.R.等人在CanadianJournalofPhysiologicalPharmacology，55，48-51(1977)中报道了雷怕霉素对实验性过敏性大脑炎和辅助(adjuvant)关节炎的免疫抑制性质。在1989年，Calne，R.Y.等人在Lancet，1989，no.2，p227上和Morris，R.E.和Meiser，B.M.在MedicinalScienceResearch，1989，No.17，P.609-610上分别报道了雷怕霉素在抑制同种异体移植时体内排斥的有效性。之后，许多文章描述了雷怕霉素的免疫抑制性质和抑制排斥性质，并且已经开始了将雷怕霉素用于抑制人体移植的排斥的临床研究。
雷怕霉素不溶于水，仅微溶于制备非经胃肠道给药制剂中常用的增溶剂如丙二醇、甘油和PEG400中，它仅微溶于PEG300中，不溶于或非常难溶于常用的可注射有共溶剂系如20%乙醇/水、10%DMA/水、20%Cremophor EL /水和20%多山梨醇酯80/水中。由于这些原因，很难制得临床上和商业上可接受的可注射的雷怕霉素制剂。一种可注射的雷怕霉素组合物描述在1981年12月16日公开的欧洲专利公报0041795中，在该可注射的制剂中，先将雷怕霉素溶解在低沸点的有机溶剂即丙酮、甲醇或乙醇中，然后将该溶液与选自下述的非离子型表面活性剂混合。所述的表面活性剂包括多氧乙基化的脂肪酸；多氧乙基化的脂肪醇；以及多氧乙基化的甘油羟基脂肪酸酯如以Cremophor EL为例的多氧乙基化的蓖麻油和以Cremophor RH40和Cremophor RH60为例的多氧乙基化的氢化蓖麻油。Cremophor EL是在实施例中所用的主要非离子型表面活性剂。
目前用于抑制人体同种异体器官移植中的器官排斥的主要免疫抑制剂是cyclosporine(Sandimmune )。Cyclosporine是一种由11种氨基酸构成的环状多肽。Sandimmune 的静脉注射制剂(IV)是一种每毫升含有50mg Cyclosporine、650mg Cremophor EL和alcohol Ph Helv，(32.9%，按体积计)的无菌安瓿(在氮气下)。对于给药，在使用前，将该混合物进一步用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释。(Physicians′Desk Reference.第45版，1991年，第1962-1964页，Medical Economics Company，Inc.)。一种指定为FK506的大环内酯分子与雷怕霉素具有一定的结构相似性，目前也正在对其进行临床研究，研究其对人体同种异体器官移植时的排斥的抑制作用。FK506是从Streptomyces tsuskubaensis中分离的，描述在1990年1月16日颁布的属于Okuhara等人的美国专利4，894，366中。R.Venkataramanan等人在Transplantation Proceedings，22，No.1，Suppl.，lpp52-56(February 1990)中报道，作为FK506在多氧乙基化蓖麻油(HCO-60，一种表面活性剂)和乙醇中的10mg/ml溶液提供了FK506的静脉注射制剂。该静脉制剂必须用盐水或葡萄糖稀释，作为输注液给药1-2小时。
本发明的一方面是水基的、可注射的雷怕霉素溶液，它包含雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液，结合一种包含聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚乙二醇200、300或400或其结合物和水的稀释剂溶液。具体地讲，在第一方面，申请人的发明提供了一种含水的、可注射的雷怕霉素溶液，它可通过将5-30%体积的雷怕霉素的浓度为0.5-10mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与包含0.1-10%重量的一种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其结合物和30-89.9%体积的水的稀释剂溶液混合得到，其中雷怕霉素在合并后的溶液中的浓度为0.025-3mg/ml。优选的含水的可注射的雷怕霉素溶液是这样一些溶液，其中存在一种聚氧乙烯脱水山梨醇酯，存在的聚乙二醇是聚乙二醇400。
优选的本发明这一方面的含水的可注射雷怕霉素溶液是这样一些溶液，其中雷怕霉素在丙二醇浓溶液中的浓度范围为2-8mg/ml。更优选的是这样一些溶液，其中雷怕霉素在丙二醇浓溶液中的浓度为4-6mg/ml，其中雷怕霉素在合并后的溶液中的浓度范围为0.2-4mg/ml的那些溶液以及其中雷怕霉素的丙二醇浓溶液构成总溶液构成总溶液10-25%重量的那些溶液也是本发明优选的含水的可注射的雷怕霉素溶液。
进一步优选的本发明的含水可注射雷怕霉素溶液是这样一些溶液，其中所述稀释剂包含1.0-8%重量的聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-50%聚乙二醇400和42-89%体积的水，水占总溶液的31-80%体积的本发明的含水可注射雷怕霉素溶液也是优选的。
进一步优选的本发明的含水可注射雷怕霉素溶液是可通过下述方法获得的那些溶液，所述方法包括，将10-25%体积的雷怕霉素浓度为2-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与包含1-8%重量的聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇300或400或其结合物和42-89%体积的水的稀释剂溶液混合，其中雷怕霉素在所述注射液中的浓度为0.2-2mg/ml。
按照本发明的这一方面，特别优选的含水可注射雷怕霉素溶液包含10-20%体积的雷怕霉素浓度为4-6mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液结合有一种包含2-7.5%重量的聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇400和42.5-88%体积的水的稀释剂溶液，其中雷怕霉素在合并后的溶液中的浓度为0.4-1.2mg/ml。实施例3A的稀释剂和实施例3B的合并后的注射液是特别优选的。
在第二方面，本发明提供了一种含有雷怕霉素浓溶液和稀释剂的药物产品，它作为一种结合制剂用来在静脉注射前混合以得到一种雷怕霉素的浓度为0.025-3mg/ml的溶液；所述的浓溶液包含0.5-10mg/ml的在丙二醇中的雷怕霉素；而所述稀释剂溶液包含0.1-10%重量的一种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其结合物和30-89.9%体积水。本发明这方面的优选的和特别优选的具体实施方案具有与上述对本发明第一方面所述的同样的浓溶液和稀释剂的组成以及雷怕霉素在浓溶液和在注射液中的组成。
本发明的第三方面提供了雷怕霉素的含水可注射溶液，所述溶液包含有在5-30%重量丙二醇、0.07-9.5%重量一种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇酯、7-57%重量的聚乙二醇200、300或400或其结合物和21-85.4%体积的水中的雷怕霉素，其中雷怕霉素在所述溶液中的浓度为0.025-3mg/ml。
本发明这一方面优选的含水可注射的雷怕霉素溶液是这样一些溶液，其中雷怕霉素在所述溶液中的浓度为0.2-2mg/ml。独立地，下述溶液也是优选的，即其中所述丙二醇构成溶液的10-25%体积，聚氧乙烯脱水山梨醇酯构成溶液的0.75-7.2%重量，聚乙二醇400构成溶液的7.5-45%重量，而水构成总溶液的31-80%体积。
本发明这一方面特别优选的含水可注射的雷怕霉素溶液包含有在10-25%体积丙二醇、0.75-7.2%重量聚氧乙烯脱水山梨醇酯、7.5-45%重量聚乙二醇400和31-80%体积水中的雷怕霉素，其中雷怕霉素在所述溶液中的浓度为0.2-2.0mg/ml。
本发明的含水可注射的雷怕霉素溶液优选通过快速浓注(bolusinjection)方式给药，而不是通过输注方式，特别是对其中雷怕霉素在合并后的溶液中的浓度大于0.1mg/ml的那些溶液。如果输注合适的话，输注时间优选小于24小时。特别优选的输注时间为0.25-6小时。
雷怕霉素静脉注射浓溶液的制备包括，将雷怕霉素加到丙二醇中，混合直到形成溶液，这种操作可以在室温下完成。然后通过已知方法对该溶液进行过滤灭菌。将适当体积的该浓溶液填充到安瓿中，然后按已知方式密封。按照标准的制备注射剂的方法步骤，在整个过滤、填充和密封操作中保持无菌条件。产品雷怕霉素浓溶液最好在冷藏下储存。
每种雷怕霉素静脉注射稀释剂体系的制备包括，将多山梨醇酯80称重到适当的容器中，加入适当量的PEG200、300和/或400以及注射用水，混合直到形成溶液。将适当体积的稀释剂装入小药水瓶中，然后塞上塞子，密封并用高压容器灭菌。最终的雷怕霉素稀释剂溶液可以在室温或冷藏下储存。
供给药的最终制剂的形成步骤包括，将等分的雷怕霉素静脉注射浓溶液注射到装有雷怕霉素静脉注射稀释剂的小药水瓶中，振摇大约1分钟或直到形成清亮溶液。所构成的溶液应该在所声明的使用期内给药。构成的雷怕霉素注射液的使用期是这样一个时间周期，其间所构成的溶液保持清亮和无色。所述使用期可长达4小时，但优选使用期为1小时。
因此，本发明也提供了一种制备含水的可注射的雷怕霉素溶液的方法，其中包括将5-30%体积的雷怕霉素浓度为0.5-10mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与包含0.1-10%重量的一种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其结合物和30-89.9%体积水的稀释剂溶液混合，其中雷怕霉素在所述注射液中的浓度为0.025-3mg/ml。本技术领域的技术人员都会理解，本发明的该目的可以通过其它方法实现，例如，通过将一些所述丙二醇混合在所述稀释剂溶液中和/或，反过来，将一些或所有的PEG混合在所述浓溶液中。
优选的聚氧乙烯脱水山梨醇酯是多山梨醇酯20、60或80，其中特别优选的是多山梨醇酯80。丙二醇、多山梨醇酯80和PEG200、300和400是易得的、用于药物生产中的市售产品，PEG300和400可以从J.T.Baker的Inc.ofphillipsburg，NewJersey得到，而多山梨醇酯80可以从ICIAmerica，Inc.ofWilmington，Delaware得到，而多山梨醇酯80可以从ICIAmerica，Inc.ofWilmington，Delaware得到。
下列实施例进一步具体说明本发明的实施。
实施例1雷怕霉素在丙二醇中的静脉注射浓溶液(6mg/ml)的制备雷怕霉素在丙二醇中的静脉注射浓溶液(6mg/ml)制剂(密度-1.036g/ml)成分量雷怕霉素＠100%0.6g丙二醇，USP适量100ml或103.6g步骤1.将雷怕霉素称重到合适的计量容器中。
2.用丙二醇将体积调到100ml。
3.混合至得到均匀溶液。
4.对溶液进行无菌过滤。
5.封装入安瓿中并密封。
实施例2雷怕霉素静脉注射溶液(1.0mg/ml)制备A.雷怕霉素静脉注射(1.0mg/ml)稀释剂制剂(密度-1.043g/ml)成分量多山梨醇酯80，NF1.2g聚乙二醇400，NF27.1g注射用水，USP适量100ml或104.3g步骤1.将多山梨醇酯80称量到合适的计量容器中。
2.向步骤1的容器中加入聚乙二醇400。
3.用注射用水(USP)调到最终体积。
4.混合直至均匀。
5.过滤所产生的溶液。
6.将2.50ml±0.1ml的量填充到各5ml火石玻璃(flint)小药水瓶中，密封并卷边(Crimp)。
7.用高压容器完成灭菌。
B.雷怕霉素静脉注射液，1.0mg/ml(构成的)制剂(密度-1.050g/ml)成分量雷怕霉素静脉注射浓溶液＠6mg/ml0.5ml供雷怕霉素静脉注射用的稀释剂2.5ml
步骤1.用良好的无菌技术将0.5ml6mg/ml的雷怕霉素静脉注射浓溶液注射到装有2.5ml供雷怕霉素静脉注射用的稀释剂的小药水瓶中。
2.振摇直至形成清亮溶液。
实施例3雷怕霉素静脉注射液(1.0mg/ml)的制备A.供雷怕霉素静脉注射(1.0mg/ml)用的稀释剂制剂(密度-1.043g/ml)成分量多山梨醇酯80，NF2.4g聚乙二醇400，NF27.1g注射用水，USP适量100ml或104.3g步骤1.将多山梨醇酯80称量到合适的计量容器中。
2.向步骤1的容器中加入聚乙二醇400。
3.用注射用水(USP)调至最终体积。
4.混合直至均匀。
5.过滤所产生的溶液。
6.将2.50ml±0.1ml的量填充到各5ml火石玻璃(flint)小药水瓶中，密封并卷边(crimp)。
7.用高压容器完成灭菌。
B.雷怕霉素静脉注射液，1.0mg/ml(构成的)制剂(密度-1.050g/ml)成分量雷怕霉素静脉注射浓溶液＠6mg/ml0.5ml供雷怕霉素静脉注射用的稀释剂(得2.5ml
自实施例3A)步骤1.用良好的无菌技术将0.5ml6mg/ml的雷怕霉素静脉注射浓溶液注射到装有2.5ml供雷怕霉素静脉注射用的稀释剂的小药水瓶中。
2.振摇直至形成清亮溶液。
权利要求
1.一种含水的可注射的雷怕霉素溶液，它可通过将5-30%体积的雷怕霉素的浓度为0.5-10mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与一种包含0.1-10%重量的一种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其结合物和30-89.9%体积的水的稀释剂溶液相混合的方法得到，其中雷怕霉素在注射液中的浓度为0.025-3mg/ml。
2.根据权利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中存在一种聚氧乙烯脱水山梨醇酯。
3.根据权利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中的聚乙二醇是聚乙二醇400。
4.根据权利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素在丙二醇浓溶液中的浓度为2-8mg/ml。
5.根据权利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素在丙二醇浓溶液中的浓度为4-6mg/ml。
6.根据权利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素在注射液中的浓度为0.2-2mg/ml。
7.根据权利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素的丙二醇浓溶液构成注射液的10-25%体积。
8.根据权利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中稀释剂包含1.0-8%重量的聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇400和42-89%体积的水。
9.根据权利要求1的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中31-80%体积的注射液是水。
10.一种含水的可注射的雷怕霉素溶液，它可通过下述方法获得，所述方法包括，将10-25%体积的雷怕霉素的浓度为2-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与一种主要包含1-8%重量的聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇300或400或其结合物和42-89%体积的水的稀释剂溶液混合，其中雷怕霉素在所述注射液中的浓度为0.2-2mg/ml。
11.一种含有雷怕霉素的浓溶液和一种稀释剂溶液的药物产品，它作为一种结合制剂用来在静脉注射前混合以得到一种雷怕霉素的浓度为0.025-3mg/ml的溶液；所述的浓溶液包含0.5-10mg/ml的在丙二醇中的雷怕霉素；而所述稀释剂溶液包含0.1-10%重量的一种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-60%重量的聚乙二醇200、300或400或其结合物和30-89.9%体积的水。
12.根据权利要求11的药物产品，其中存在一种聚氧乙烯脱水山梨醇酯。
13.根据权利要求11的药物产品，其中的聚乙二醇是聚乙二醇400。
14.根据权利要求11的药物产品，其中雷怕霉素在丙二醇浓溶液中的浓度为2-8mg/ml。
15.根据权利要求11的药物产品，其中雷怕霉素在丙二醇浓溶液中的浓度为4-6mg/ml。
16.根据权利要求11的药物产品，其中雷怕霉素在注射液中的浓度为0.2-2mg/ml。
17.根据权利要求11的药物产品，其中雷怕霉素的丙二醇浓溶液构成注射液的10-25%体积。
18.根据权利要求11的药物产品，其中稀释剂包含1.0-8%重量的聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10-50%重量的聚乙二醇400和42-89%体积的水。
19.一种含水的可注射的雷怕霉素溶液，所述注射液包含在5-30%体积丙二醇、0.07-9.5%重量一种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇酯、7-57%重量的聚乙二醇200、300或400或其结合物和21-85.4%体积的水中的雷怕霉素，其中雷怕霉素在所述注射液中的浓度为0.025-3mg/ml。
20.根据权利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中聚乙二醇是聚乙二醇400。
21.根据权利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中存在一种聚氧乙烯脱水山梨醇酯。
22.根据权利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中雷怕霉素在所述注射液中的浓度是0.2-2mg/ml。
23.根据权利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中所述丙二醇构成了注射液的10-25%体积。
24.根据权利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中聚氧乙烯脱水山梨醇酯构成了注射液的0.75-7.2%重量。
25.根据权利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中聚乙二醇400构成了注射液的7.5-45%重量。
26.根据权利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中水构成了总溶液的31-80%体积。
27.根据权利要求19的含水的可注射的雷怕霉素溶液，其中包含10-25%体积的丙二醇、0.75-7.2%重量聚氧乙烯脱水山梨醇酯、7.5-45%重量聚乙二醇400和31-80%体积水，其中雷怕霉素在所述注射溶液中的浓度为0.2-2mg/ml。
全文摘要
公开了一种雷怕霉素含水注射液，它可通过将5—30％体积的0.5—10mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与一种包含0.1—10％重量的一种或多种聚氧乙烯脱水山梨醇酯、10—60％重量的聚乙二醇200、300或400或其结合物和30—89.9％体积的水的稀释剂溶液混合得到，其中雷怕霉素在注射液中的浓度为0.025—3mg/ml。也公开了一种包含所述雷怕霉素的浓溶液和稀释剂的药物产品，作为一种结合制剂用来在静注前混合以得到0.025—3mg/ml的雷怕霉素的溶液。
文档编号A61K9/00GK1109747SQ94116779
公开日1995年10月11日 申请日期1994年9月29日 优先权日1993年9月30日
发明者R·P·瓦兰尼斯, T·W·伦纳德 申请人:美国家用产品公司