专利名称：新药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有新物理形态的奥美拉唑镁盐的新药物制剂、制备该制剂的方法、以及该制剂在医药中的应用。
背景技术：
俗名为奥美拉唑的化合物，即5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，描述于EP-A 0005129等文献中。
奥美拉唑可用于抑制胃酸分泌，具有胃粘膜保护活性。在更一般的意义上讲，奥美拉唑可用于预防和治疗哺乳动物和人的与胃酸有关的疾病，包括胃食管回流疾病、胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。在酸性反应介质和中性介质中，奥美拉唑易发生降解/转化。在pH值小于4的水溶液中，奥美拉唑的降解半寿期短于10分钟。在中性pH值下也迅速进行降解，例如在pH＝7时，奥美拉唑的半寿期约为14小时，而在更高的pH值下，其在溶液中的稳定性则要好得多(Pilbrant andCederberg，Scand.J.Gastroenterology 1985；20(suppl.108)p.113-120)。固态的奥美拉唑也易发生降解，而在与碱性反应化合物的混合物中则得到稳定。奥美拉唑的稳定性也受到水分、热、有机溶剂的影响，在某种程度上也受光的影响。
由对奥美拉唑稳定性的叙述可以明显看出，奥美拉唑的口服剂型必须加以保护以避免其与酸性反应胃液相接触，而活性物质则必须以未反应的形态转移到胃肠道中pH接近中性并能迅速吸收奥美拉唑的部分。
奥美拉唑的固体口服药物剂型必须用肠溶包衣加以保护，以避免其与酸性胃液相接触。美国专利4,786,505描述了一种在核心物质和肠溶包衣之间有一个分隔底层的肠溶包衣奥美拉唑制剂。所述制剂含有含奥美拉唑的碱性核心、底层和肠溶包衣。
EP-A0124495中描述了某些奥美拉唑盐，包括奥美拉唑的碱性反应盐。该专利说明书中强调了对掺入药物制剂中的奥美拉唑的贮存稳定性的要求及其重要性。
然而，需要研制稳定性更强的新的奥美拉唑肠溶制剂，就环境方面而言，也迫切需要在药品生产过程中使用以水为基础的方法。
EP-A0124495中所述的奥美拉唑镁工业生产中的分离和纯化，有一个重大的难题就是奥美拉唑镁盐颗粒很脆，使得采用该产品的制药方法在工业生产中缺少诱惑力。如果不经奥美拉唑镁结晶步骤就进行该方法则得到的产品不太适合作为药物。
为在制备主要供口服的药物制剂如片剂过程中以工业规模使用奥美拉唑的镁盐(在本说明书中称为奥美拉唑镁)，有必要使所述奥美拉唑镁具有某种性质组合，以使工业规模生产成为可行。
本说明书中所述的新奥美拉唑镁产品的结晶度、粒径、密度、吸湿性、低水含量和低其他溶剂含量等物理性质的组合是很有利的，允许生产出其形态可用于新药物制剂生产的奥美拉唑镁。
新形态的奥美拉唑镁可以配制成不同的口服剂型的直肠给药剂型。这些制剂的例子有片剂、粒剂、丸剂、胶囊剂、栓剂和悬浮剂。
发明概述本发明的一个目的是提供一种奥美拉唑镁药物制剂。
本发明的另一目的是提供一种工业生产奥美拉唑药物制剂，尤其是奥美拉唑肠溶包衣剂型的方法，该剂型在酸性介质中不溶解，而在中性至碱性介质中迅速溶解，并在长期贮存过程中具有良好的稳定性。
本发明的另一目的是提供一种对环境无害的，完全以水为基础的生产奥美拉唑药物制剂的方法。
该新剂型以如下方式来表征。丸剂、粒剂或片剂中的核心物含有新形态的奥美拉唑镁盐，还任选含有碱性反应化合物，在所述核心物上有一层或更多层处于核心和作为肠溶包衣的外层之间的底层，该底层任选包含易溶于水或不易溶于水但在水中崩解的片剂赋形剂、或聚合物成膜剂化合物，还任选含有起pH缓冲作用的碱性化合物。该内层将核心物与作为肠溶包衣的外层间隔开。
制成肠溶包衣剂型的方法优选以水为基础。通常用有机溶剂进行的肠溶包衣步骤也可以用以水为基础的方法来进行，这不仅有利于药厂内部的操作环境，也有利于全球的环境。
现已发现，结晶度高于70％的奥美拉唑镁可用于生产本发明的奥美拉唑药物制剂。
发明详述新的药物制剂限定于权利要求1-8，本发明药物制剂的生产方法限定于权利要求9-10，该制剂在医药中的应用限定于权利要求11-17。
奥美拉唑镁适于生产要求保护的制剂的奥美拉唑镁具有下列性质a)结晶态，用X-射线粉末衍射法测得的结晶度不低于70％，优选高于75％。
该产品最好还具有下列性质b)用激光衍射技术测得的以平均质量直径(MMD)表示的粒径小于30μm，优选小于20μm。
c)用粉末比重瓶测得的密度在1.33g/cm3和1.35g/cm3之间。
d)在最高为94％的相对空气湿度下贮存一月后，用重量分析法测得吸湿性不超过2％增重。
e)用费歇尔滴定法测得含水量在5％和10％(重量)之间。
f)在用甲醇作溶剂的情况下，用气相色谱法测得的甲醇含量低于0.1％(重量)，优选低于0.05％。
生产新形态奥美拉唑镁的方法的特征是下列连续步骤1)用醇镁溶液处理奥美拉唑或其盐；2)从反应混合物中分出无机盐；3)结晶奥美拉唑镁；4)分离所得到的结晶奥美拉唑镁；5)任选用常规方法纯化和干燥结晶奥美拉唑镁。
生产新奥美拉唑镁的方法可以以如下方式描述在0℃和回流温度之间的温度下，用经过称重的镁在极性溶剂的溶液中处理低级醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选甲醇。温度应优选在10和30℃之间。溶液中加入镁后，第二步中的温度可以在0℃和回流温度之间进一步提高，优选提高到20-50℃。反应终止后，温度降至0-40℃，优选10-25℃。然后在溶液中加入奥美拉唑或奥美拉唑盐，反应终止后，将混合物冷却至-10℃至+20℃，优选-5℃至+5℃。然后将溶剂蒸发至原体积的40-60％，使无机盐沉淀。从反应液中分离出沉淀物，例如用离心或过滤法，并将溶液加热至5℃至30℃，而后溶液用奥美拉唑镁晶体接种。加入约等于溶液体积的水开始结晶。将溶液冷却至-10至+20℃，优选0-10℃，以使结晶完全。然后从母液中分离出晶体，例如用离心法或过滤法，并用极性容剂洗涤，优选用低级醇水溶液如甲醇水溶液洗涤。最后，对晶体进行干燥，优选在减压和加热条件下干燥。
含有上述新奥美拉唑镁的药物制剂如下所述进行制备。
核心物将本文称为奥美拉唑镁的新奥美拉唑镁盐与惰性的、优选为水溶性的常规药物组成成分相混合，使奥美拉唑在最终混合物中达到优选的浓度。任选地，可以使奥美拉唑与碱性反应或惰性的可药用物质相混合。这些物质可从诸如以下物质中选择，但不限于这些物质磷酸、碳酸、柠檬酸或其他适宜的弱无机酸或有机酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐；氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物；常用于解酸药制剂的物质，如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物质，如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似化合物；有机pH缓冲物质，如三羟甲基氨基甲烷、碱性氨基酸及其盐、或其他类似的可药用的pH缓冲物质。
然后将该粉末混合物用常规制药方法制成丸剂、粒剂或片剂。用这些丸剂、粒剂或片剂作为核心物进行进一步的加工。
问隔层-底层使含有奥美拉唑镁及任选的碱性反应物质的核心与肠溶包衣聚合物间隔开。以下定义为间隔层的底层起到pH缓冲区的作用，在该区中，由外部向核心扩散的氢离子可与由核心向包衣颗粒表面扩散的氢氧根离子反应。该间隔层的pH缓冲性质可通过在该层中引入选自常用于解酸药制剂的化合物的物质而进一步强化，所述化合物的例子有氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁；铝或钙的氢氧化物、碳酸盐或硅酸盐；铝/镁复合物，例如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6l2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物或类似化合物；或其他可药用的pH缓冲化合物，例如磷酸、碳酸、柠檬酸或其他适宜的弱无机酸或有机酸的钠酸、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐；或适宜的有机碱，包括碱性氨基酸或其盐。
该间隔层可以由一层或更多层组成。
可用以常规包衣法，用水和/或常规有机溶剂配制包衣溶液，在合适的包衣盘、离心流化包衣成粒机或流化床设备中，将间隔层涂到核心物即丸剂、粒剂或片剂上。间隔层的材料选自可药用的惰性化合物或用于涂膜的聚合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。涂在核心物上的间隔层(即“底层”)可占核心重量的约0.5-25％(重量)，优选2.0-10.0％，更优选的是2.5-5.0％。
在片剂的情况下，可以用干涂技术实施另一种涂布间隔层的方法。先如上所述制成含奥美拉唑镁的片剂。利用合适的制片机在该片剂周围压上一层或更多层。该间隔层由可药用的易溶于水或不易溶于但在水中崩解的片剂赋形剂组成。间隔层的厚度优选不小于约1mm。
在一层或更多层间隔层中还可以加入普通的增塑剂、着色剂、色素、二氧化钛、滑石和其他添加剂。
肠溶包衣层利用聚合物的水溶液，或利用所述聚合物的胶乳悬浮液，或任选使用聚合物在适宜有机溶剂中的溶液，用常规包衣技术如盘包衣或流化床包衣，在已涂底层的核心物上涂上一层或更多层肠溶包衣层。肠溶包衣聚合物可使用一种或更多种下列物质例如丙烯酸酯类(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物)、乙酸苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素、聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶或其他适宜的肠溶包衣聚合物的溶液或分散液。优选使用水基聚合物分散液来制得肠溶包衣，例如使用商品名为Aquateric(FMC Corporation)、Eudragit(Rhm pharma)、AqoatTM(Shin-Etsu Chemical)、OpadryTM(Colorcon)的化合物或类似化合物。肠溶包衣层可任选含有可药用的增塑剂，例如十六醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸酯(例如商品名为Citroflex(Pfizer)的柠檬酸酯)、苯二甲酸酯、琥珀酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)或类似的增塑剂。对每一种肠溶包衣聚合物而言，增塑剂的量通常都是最佳用量，而且通常在占肠溶包衣聚合物的1-50％的范围内。分散剂(如滑石)、着色剂和色素也可以加到肠溶包衣层中，或者作为最外层包衣喷到肠溶包衣物质上。
肠溶包衣的厚度可以变化很大，而不影响奥美拉唑在模拟人体内条件的测试溶液中的体外释放。为了保护对酸敏感的奥美拉唑化合物，并达到合格的耐酸性，肠溶包衣占核心重量的至少1.0％(重量)，优选至少3.0％，尤其是至少6.0％。肠溶包衣涂布量的上限通常只受到加工条件的限制。这种改变肠溶包衣厚度而对奥美拉唑释放无不利影响的可能性，在大规模生产过程中尤其需要。可将肠溶包衣涂在经过预加工的含底层的制剂上，而不必准确控制所涂的包衣层的厚度。
于是，本发明的制剂由含有奥美拉唑镁的核心物组成，其中又任选混合有碱性反应化合物。碱性反应物质的加入决不是必需的，但这样一种物质可进一步提高奥美拉唑的稳定性。用肠溶包衣涂布核心物使该剂型不溶于酸性介质，但却在中性至碱性介质例如存在于小肠近端的液体中崩解/溶解，而这一部位正是希望发生溶解的部位。核心物进一步用任选含有一种或更多种pH缓冲物质的包衣涂布，这种包衣易溶于水或不溶于水但在水中崩解，从而使核心物与肠溶包衣间隔开。
最终剂型最终剂型或者是肠溶包衣片剂，或者是肠溶包衣胶囊剂，如果是肠溶包衣丸剂或粒剂，则这些丸剂或粒剂分装于硬明胶胶囊或香囊中。最终剂型可以再涂一层含色素和/或着色剂的附加层。为达到贮存过程中的长期稳定性，含奥美拉唑镁的最终剂型(肠溶包衣片剂、胶囊剂、粒剂或丸剂)的含水量必须保持很低。
方法生产本发明剂型的方法构成本发明的另一方面。形成核心物后，核心物先用间隔层涂布，然后再用肠溶包衣层涂布。如上所述进行涂布。本发明的另一方面是，该制药方法可以完全以水为基础。
本发明制剂的优点尤其在于减少胃酸分泌。每日给药一次至数次。活性物质的典型日剂量会有变化，并将取决于各种因素如患者的个体需要、给药方式及疾病。一般来说，日剂量将在1-400mg奥美拉唑范围内。
本发明用下列实施例来详细说明。实施例1公开了新的奥美拉唑镁产物的制备，该产品适于生产本发明药物制剂。实施例2公开了含奥美拉唑镁的不同肠溶包衣片剂的组成，以及耐酸性试验和体外溶解试验的结果。实施例3公开了具有不同厚度肠溶包衣的片剂、所述制剂所达到的胃酸耐性、以及奥美拉唑的体外释放率。实施例4公开了一种肠溶包衣丸剂。
实施例以下详述的实施例1用于说明一种生产奥美拉唑镁的方法，该方法将用于本发明的药物制剂。
实施例1在一个反应器中装入2026升甲醇。启动搅拌器，将温度调至20℃。在容器中加入3.90kg镁，然后紧接着加入1.0升CH2Cl2。将反应器加热至40℃并保持该温度60分钟。然后冷却至15℃，再加入99.9kg奥美拉唑。将反应器保持在该温度60分钟，然后冷却到0℃。温度保持在该水平30分钟，然后真空蒸发1000升甲醇，通过先离心再过滤，从液体中分离出无机固体盐。将液体加热至10℃，液体用奥美拉唑镁晶体接种，然后加入900升水使奥美拉唑镁盐沉淀。再将混合物冷却到5℃。结晶完全后离心出奥美拉唑镁晶体，然后用50升甲醇和150升水的混合物洗涤。生成的奥美拉唑镁经减压干燥，最终生成92.5kg结晶产物，相当于产率为81.4％。
实施例1的新形态奥美拉唑镁盐满足前面限定的性质。
实施例2含奥美拉唑镁的片剂奥美拉唑 1020 40成分的量 (mg/片) (mg/片) (mg/片)片核奥美拉唑镁 11.2 22.5 45.0甘露醇 68.7 57.4 34.9微晶纤维素 25.0 25.0 25.0乙醇酸淀粉钠 6.0 6.0 6.0羟丙基甲基纤维素 6.0 6.0 6.0滑石 5.0 5.0 5.0硬脂酰富马酸钠 2.5 2.5 2.5纯化水 50.0 50.0 50.0底层羟丙基甲基纤维素 3.7 3.7 3.7过氧化氢30％ 0.04 0.04 0.04纯化水 34.0 34.0 34.0肠溶包衣层甲基丙烯酸共聚物 9.1 9.1 9.1聚乙二醇 1.0 1.0 1.0二氧化钛 0.82 1.1 0.51
氧化铁着色剂(红棕) 0.040.130.43氧化铁着色剂(黄) 0.02- -纯化水 45.045.045.0磨光剂石蜡粉 0.050.050.05以约300,000片的中试规膜和约2,000,000片的大规模都已生产出含20mg奥美拉唑/片的片剂。
生产方法将奥美拉唑镁、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和乙醇酸淀粉钠干混，用水湿润后再湿混。将湿物料干燥并研磨，最后与防粘剂和润滑剂混合。将研磨出的颗粒压制成直径为7mm的片剂。该片剂用以羟丙基甲基纤维素为主要成分的聚合物膜涂底层，用甲基丙烯酸共聚物膜涂肠溶包衣，片剂生产过程中所用的水在后续加工过程中除去。
耐酸性研究将六片单片剂置于pH为1.2的不含酶的人工胃液中。6小时后取出片剂，冲洗后用HPLC分析奥美拉唑含量。以奥美拉唑的量作为耐酸性的量度。
片剂浓度耐酸性(mg) (％)10 95(93-98)20 100(94-102)40 100(96-103)体外溶解研究如上所述置于pH1.2的酸环境后，将介质换为pH6.8的不含酶的人工小肠液。用HPLC测定奥美拉唑的溶解量。
片剂浓度一定时间(分)后奥美拉唑的溶解量(％)051015202530(mg) (％) (％) (％) (％) (％) (％) (％)100278929394942000759396969740097186919194所有奥美拉唑溶解量的数值均为12片的平均值。
实施例3带有不同厚度肠溶包衣的含奥美拉唑镁的片剂片剂的组成与实施例2相同(20mg奥美拉唑)。将片剂(n＝6)置于人工胃液(pH1.2)中2小时，然后分析奥美拉唑剩余量(耐酸性)。对已预先置于胃液中2小时而后又置于缓冲液(pH6.8)中30分钟的片剂(n＝6)进行奥美拉唑释放分析。
实验X)肠溶包衣耐酸性 释放量(％重量/片) (2小时后的％(30分钟后的残余，pH1.2)％，pH6.8)A8 101(98-105)94(93-96)B8 100(98-102)95(85-98)C 16 98(96-100)X)A大规模生产B中试规模生产C实验室规模生产实施例4含奥美拉唑镁的肠溶包衣丸剂丸剂核奥美拉唑镁 225g甘露醇 1425g羟丙基纤维素 60g微晶纤维素40g无水乳糖 80g月桂基硫酸钠 5g磷酸氢二钠二水合物 8g纯化水 350g底层(I)羟丙基甲基纤维素 70g纯化水 1450g肠溶包衣肠(II)甲基丙烯酸共聚物 430g聚乙二醇 40g纯化水 1890g磨光剂硬脂酸镁 5g将上述干成分在混合器中充分混合。加入成粒液体，将混合物捏合并造粒至适当的稠度。湿物料用挤出机压制，颗粒物在制球机中转化成球状。将丸剂干燥并分级为适当的粒径范围，例如0.5-1.5mm。
在流化床设备中，在适于所用设备的条件下，将聚合物溶液(I)喷到未包衣的丸剂上。
在流化床设备中将聚合物分散液(II)喷到未包衣的丸剂上。将肠溶包衣丸剂分级，混入磨光剂，用胶囊灌装机以相应于20mg奥美拉唑的量将丸剂装入硬明胶胶囊中。
生物药理试验已在人体中对实施例2的肠溶包衣制剂进行了测试，结果良好。
权利要求
1.一种口服肠溶包衣制剂，该制剂含有活性物质核心物，核心物上涂布有一层或更多层底层和一层或更多层肠溶包衣层，其特征在于作为活性物质的核心物含有奥美拉唑镁盐和任选的碱性反应化合物，所述奥美拉唑镁盐用X-射线粉末衍射法测得的结晶度高于70％，核心物上涂有底层，将核心物与肠溶包衣间隔开，从而使肠溶包衣的厚度基本上不影向奥美拉唑在主要出现在小肠中的pH值下释放到水溶液中。
2.权利要求1的制剂，其中所述制剂是片剂。
3.权利要求1的制剂，其中所述制剂是丸剂。
4.权利要求1的制剂，其中所述肠溶包衣包含一种肠溶包衣材料，并任选含有一种或更多种可药用的增塑剂、分散剂、着色剂和色素。
5.权利要求4的制剂，其中所述肠溶包衣包含以下物质的水基聚合物溶液或分散液丙烯酸酯、羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素和/或乙酸苯二甲酸纤维素。
6.权利要求1的制剂，其中所述肠溶包衣占核心物重量的1.0％(重量)。
7.权利要求6的制剂，其中所述肠溶包衣至少占核心物重量的3.0％(重量)。
8.权利要求1的制剂，其中所述底层包含成膜聚合物或易溶于水或不溶于水但在水中崩解的片剂赋形剂，并任选含有具有pH缓冲作用的碱性化合物。
9.权利要求1的制剂，其中所生产的肠溶包衣制剂含有一个最外层，该最外层任选含有一种或更多种可药用的增塑剂、分散剂、着色剂和色素。
10.一种生产权利要求1制剂的方法，其中用一层或更多层底层涂布含有任选与碱性反应化合物混合的奥美拉唑镁的核心物，然后用一层或更多层肠溶包衣层进一步涂布涂有底层的核心物。
11.权利要求10的方法，其中用干涂法将底层涂在核心物上。
12.权利要求1-9中任一项的口服肠溶包衣制剂，该制剂用于治疗。
13.权利要求1-9中任一项的口服肠溶包衣制剂，该制剂用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。
14.权利要求1-9中任一项的口服肠溶包衣制剂，该制剂用于治疗哺乳动物和人与胃酸有关的疾病。
15.权利要求1-9中任一项的口服肠溶包衣制剂在制备用于抑制哺乳动物和人胃酸分泌的药物中的应用。
16.权利要求1-9中任一项的口服肠溶包衣制剂在制备用于治疗哺乳动物和人与胃酸有关的疾病的药物中的应用。
17.一种抑制哺乳动物和人胃酸分泌的方法，该方法是给有此需要的宿主施用治疗有效剂量的权利要求1-9中任一项的肠溶包衣制剂。
18.一种治疗哺乳动物和人的与胃酸有关的疾病的方法，该方法是给有此需要的宿主施用治疗有效剂量的权利要求1-9中任一项的肠溶包衣制剂。
全文摘要
一种含有新物理形态的奥美拉唑镁盐的新口服药物制剂、一种生产该制剂的方法、以及该制剂在医药中的应用。
文档编号A61K31/4427GK1126946SQ9419273
公开日1996年7月17日 申请日期1994年7月8日 优先权日1993年7月9日
发明者I·S·本特森, K·I·洛夫格伦 申请人:阿斯特拉公司