苯氧基苯基环戊烯基羟基脲的制作方法

专利名称：苯氧基苯基环戊烯基羟基脲的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的N-羟基脲化合物。本发明的化合物抑制脂氧合酶的作用，并且适用于预防、治疗或减轻哺乳动物的炎性疾病、变态反应和心血管疾病。本发明还涉及含有这种化合物的药物组合物。
已知花生四烯酸是几种内源性代谢产物、前列腺素包括前列环素、凝血酶烷和白三烯的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶A2的作用从膜磷脂中释放花生四烯酸和有关的不饱和脂肪酸。然后游离脂肪酸通过环氧合酶的代谢产生前列腺素和凝血酶烷，或者通过脂氧合酶的代谢产生氢过氧化脂肪酸，进而代谢为白三烯。已经证明白三烯与炎性疾病的病理学有关，这些疾病包括类风湿性关节炎、痛风、哮喘、局部缺血再灌注损伤、银屑病和肠炎。预期任何可以抑制脂氧合酶的药物都可能提供治疗急性和慢性炎性疾病的重要的新疗法。
最近，已有几篇有关脂氧合酶抑制剂的综述文章报道。(参见H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.，Annual Reports in Medicinal Chemistry，24(1989)第71—80页(Academic Press)和B.J.Fitzsimmons和J.Roksch，Leukotrienes and Lipoxygenases，(1989)第427—502页(Else-vier))。
特别是，国际专利申请WO 92/09567和WO 92/09566公开了多种N-羟基脲和异羟肟酸化合物作为脂氧合酶抑制剂。其中包括下列结构式I化合物 其中Ar表示芳基，X表示非芳环系，A表示任选的烃间隔基，以及R是烷基或任选取代的氨基。在WO 92/09567中，非芳族部分X是具有3—8个碳原子的饱和碳环，其中没有提及X基团可以是不饱和的。在WO 92/09566中，非芳族部分X是具有3—8个碳原子的饱和碳环，它可以任选地含有一个双键。但是，在WO 92/09566中所有环烯烃化合物的实例均是环丁烯或环己烯，而且没有建议优选这些不饱和化合物。
因此，本发明人出人意料地发现，一小类通式I的N-羟基脲化合物作为脂氧合酶抑制剂具有有利的性质，通式I中，X是环戊烯基以及Ar是任选取代的3-苯氧基苯基。
本发明提供了下列化学式II的N-羟基脲化合物的右旋异构体及其可药用盐 其中R1是氢、氟或氯；以及R2是氢或甲基。
式II化合物抑制5-脂氧合酶。因此它们适用于治疗需要5-脂氧合酶抑制剂的哺乳动物例如人的疾病。(+)-异构体特别适用于治疗或预防变态反应和炎性疾病。本发明还包括药物组合物，该组合物含有式II的(+)-异构体或其可药用盐及可药用载体。作为脂氧合酶抑制剂，式II化合物的(+)-异构体显示了显著的效能。而且，它们对葡糖醛酸化作用具有极好的代谢稳定性。
本发明特别优选的化合物是(+)-N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲；(+)-N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲；和(+)-N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲。
术语右旋异构体(或(+)-异构体)是指在乙醇溶液中平面偏振光的平面朝钠的D线顺时针旋转的对映体。
式II化合物可以通过多种合成方法制备。R1和R2如上所定义。
在一个具体实施方案中，按照反应方案1中所描述的反应步骤制备式II化合物反应方案1 在该步骤中，在反应惰性溶剂中，通常在室温至该溶剂的回流温度下，用合适的异氰酸三烷基甲硅烷基酯或异氰酸甲酯处理羟胺III。不与反应物和/或产物反应的合适的溶剂是例如四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷或苯。另一种方法是在反应惰性溶剂例如苯或甲苯中，用氯化氢气体处理III，然后用光气进行处理。反应温度通常为室温至溶剂的沸点。不需分离中间体氨甲酰氯，而就地与氨水或甲胺反应。该方法的变化形式是，当R2是氢时，可以在水中，将III的酸加成盐与等摩尔量的碱金属氰酸盐例如氰酸钾反应。将由此得到的式II产物通过标准方法分离，并且可以采用常规方法例如重结晶和色谱法进行纯化。
上述羟胺III可以采用标准合成方法、由相应的3-取代2-环戊烯-1-酮或3-取代2-环戊烯-1-醇化合物进行制备。例如，将合适的羰基化合物转化为其肟，然后用合适的还原剂还原成所需的羟胺III(例如参见R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93,2897,1971)。还原剂选自、但不限于氰基硼氢化钠和硼烷复合物例如硼烷-吡啶、硼烷-三乙胺和硼烷-二甲硫。也可以使用在三氟乙酸中的三乙基硅烷。
合适的2-环戊烯-1-酮可以通过多种不同的方法制备(参见WO 92/09566)。环戊烯酮可以通过1，4-二酮的3-羟基丁醛(可以采用Stetter反应容易地由相应的醛和甲基乙烯基酮得到)的环合反应制备(例如，参见L.Novak等，Liebigs Ann.Chem.，509，1986)。或者，可以在合适的催化剂例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2等存在下，通过相应的芳基卤化物或triflate与3-亚锡烷基-2-环戊烯-1-酮(或者反过来一样)的交叉偶合反应制备2-环戊烯-1-酮(例如参见J.S.Kiely等，J.Heterocyclic Chem.，28,1581,1991)。
或者，可以在Mitsunobu反应条件下，通过用N，O-二(叔丁氧羰基)-羟胺处理相应的2-环戊烯-1-醇，然后将N，O-保护的中间体产物酸催化水解，容易地制备上述羟胺III(例如使用三氟乙酸)(参见日本专利1,045,344)。通过用合适的还原剂例如硼氢化钠或硼氢化钠-三氯化铯等将相应的2-环戊烯-1-酮1，2-还原可以容易地制备所需的2-环戊烯-1-醇。还可以例如在合适的催化剂例如Pd(PPh3)4等存在下，通过相应的芳基卤化物或trfflate与2-环戊烯-1-醇的偶合反应制备所需的醇。
采用上述典型方法如此得到的式III羟胺通过标准方法进行分离，并且可以采用常规方法进行纯化，例如重结晶和色谱法。
在另一具体实施方案中，如反应方案2所述制备式II化合物。
反应方案2 R3是苯基，且R4是苯基或低级烷基。
在该方法中，由相应的环戊烯醇和二-羧基羟胺化合物、优选N，O-二(苯氧羰基)羟胺制备式IV化合物，然后通过用氨、氢氧化铵或甲胺处理将其转化为II(A.O.Stewart和D.W.Brooks.，J.Org.Chem.，57,5020,1992)。尽管可以在不存在共溶剂的条件下、即仅在所需的胺中进行反应，但是合适的反应溶剂是例如甲醇、乙醇、四氢呋喃和苯等。反应温度一般在室温至溶剂的回流温度之间。或者，在合适的催化剂例如Pd(PPh3)4等存在下，通过将相应的芳基卤化物或triflate与由2-环戊烯-1-醇衍生的二-羧基羟胺直接偶合制备式IV化合物。如此得到的式II产物通过标准方法进行分离，并且可以采用常规方法进行纯化，例如重结晶和色谱法。
可以采用本领域专业人员已知的多种方法得到单个的式II化合物的右旋异构体。例如，通过借助(1)手性色谱柱或(2)与手性酯化剂反应分离式II外消旋混合物成分，然后分离如此得到的非对映体混合物(例如色谱法)，然后式N-羟基脲再生，可以方便地得到式II的(+)-异构体。
或者，可以采用本文前述的方法由相应的手性式III化合物直接制备手性式II化合物。手性式III化合物可以例如方便地由合适的手性2-环戊烯-1-醇获得。手性2-环戊烯-1-醇可以采用本领域专业人员已知的多种方法方便地进行制备，这些方法包括例如采用手性色谱柱分离外消旋体混合物的各成分，或者制备和分离合适的非对映体并使所需的拆分的对映体再生，或者进行不对称合成。
如此得到的手性式II化合物可以采用常规方法进行纯化，例如重结晶等。
新的式II化合物的可药用盐通过下列方法容易地制备将所述化合物与化学计量量的合适的金属氢氧化物或醇盐或胺在水溶液或合适的有机溶剂中进行反应。然后经沉淀、过滤或者蒸发溶剂得到各种盐。
式II化合物抑制脂氧合酶活性。式II化合物抑制脂氧合酶的能力使得其适用于控制哺乳动物中由花生四烯酸产生的内源性代谢物引起的综合征。因此，这些化合物在预防和治疗花生四烯酸代谢物聚积为诱引的疾病方面是有价值的；这些疾病是例如变应性支气管哮喘、皮肤病、类风湿性关节炎、骨关节炎和血栓形成。因此，式II化合物及其可药用盐特别适用于治疗或减轻人的炎性疾病。
式II化合物抑制脂氧合酶的能力可以通过下列标准方法在体内和体外得以证实。1)采用肝素化的人全血(HWB)进行体外分析使用肝素化的人全血已经在体外实验证实了抑制作用(BritishJournal of Pharmacology(1990)99，113—118)，该实验测定了所述化合物对花生四烯酸的5-脂氧合酶(LD)代谢的抑制作用。将等份的来自健康供者的肝素化人全血(1ml)与溶于二甲基亚砜的药物(最终浓度为0.1％)在37℃预培养10分钟，然后加入钙离子载体A21387(60μM)和heparapid(2.5％，Sekisui Chemical Co.LTD.，Japan)，继续培养30分钟。通过在冰浴中迅速冷却终止反应。过滤除去由heparapid引起的血块。向上清液中加入乙腈(ACN，1.5ml)和PGB2(200ng，作为内标)。通过Voltex混合器混合样品，过滤除去沉淀的蛋白。用水稀释上清液至15％ACN，上样于预冲洗的Sep-Pak C18柱(Waters Associates，Milford，MS，USA)，用4ml 70％甲醇洗脱花生四烯酸代谢物。蒸发甲醇提取物，然后将残余物溶于250μl 67％ACN。
将ACN再生液(100μl)注射到反相C18柱(Wakosil 5C18，4.6×150mm，Wako Pure Chemical Industries LTD，Japan)上。柱温为40℃。采用Hewlett Packard 1090M型HPLC系统进行HPLC分析。用两种不同的流动相(流动相A由10％ACN、0.1％三氟乙酸和0.05％三乙胺组成；流动相B由80％ACN、0.1％三氟乙酸和0.05％三乙胺组成)梯度洗脱进行该色谱。每种流动相均用氦气连续吹扫。HPLC梯度如下安排(其中A＋B＝100)0—9.7分钟，流动相A的线性梯度为35％至100％，流速为1ml/分钟。洗脱产物峰用UV吸光度(分别为LTB4和PGB2，在275nm；HHT和5-HETE，在235nm)进行定量，通过回收PGB2进行校准。用线性回归法估测IC50值。
在上述分析中对本文实施例1、2和3所示的式II的(+)-异构体进行实验，以表明其抑制脂氧合酶的能力。实施例1、2和3的(+)-异构体显示的IC50值约为0.5μM。
也可以按照Japanese J.Inflammation，7145—150(1987)，″Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages″所述方法，采用大鼠腹膜腔驻留细胞进行分析来证明式II化合物抑制脂氧合酶的能力，该分析测定了所述化合物对花生四烯酸代谢的影响。2)测量口服实验化合物对血小板活化因子(PAF)引起小鼠死亡的影响的体内系统采用与下列文章中所述类似的方法、用PAF致死分析法测定给ICR小鼠(雄性)口服实验化合物后的体内功效J.M.Young，P.J.Maloney，S.N.Jubb，和J.S.Clark，Prostaelandins，30，545(1985)；M.Criscuoli和A.Subissi，Br.J.Pharmac.，90，203(1987)；和H.Tsunoda，S.Abe.Y.Sakuma，S.Katayama和K.Katayama，Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids，39，291(1990)。将PAF溶于含有0.25％牛血清白蛋白(BSA)的0.05mg/ml萘心安盐水中，使其浓度为1.2μg/Kg，并以12μg/Kg的剂量给小鼠静脉注射。注射PAF 1小时后测定死亡率。为了研究5-LO抑制剂的作用，将化合物溶于5％吐温80、5％EtOH-盐水中，并在注射PAF前45分钟口服给药(0.1ml/10mg)。采用线性回归法估测ED50值。在此分析中，实施例1、2和3的式II(+)-异构体显示的ED50值约为1—10mg/Kg。
3)采用猴肝微粒体标本对葡糖醛酸化速度进行体外研究结构I的羟基脲的重要代谢方式被认为是葡糖醛酸化(D.J.Sweeny，J.Bonska，J.Machinist，R.Bell，G.Carter，S.Cepa和H.N.Nellans，Drug metabolism and Disposition，20，328(1992))。预期对葡糖醛酸化作用相对稳定的化合物可以改善体内药代动力学性质。如下所述体外测定本发明化合物对葡糖醛酸化作用的稳定性。
取雄性cynomolgus猴(3—4Kg)的肝脏，于-80℃保存，要求在6个月内使用。将肝脏在0.25M蔗糖、1mM EDTA、10mM Tris(pH 7.4)中打成匀浆，通过标准离心方法制备微粒体(K.W.Bock，B.Burbell，G.Dutton，O.Hanninen，G.J.Mulder，I.Owens，G.Siest和T.Tephly，Biochem，Pharmacol.，32，953(1983))。在37℃代谢摇床浴(TAITECR)中，于13×100mm聚丙烯管中进行培养。最终的培养体积为2.6ml，其中含有实验化合物(10μM，30μM，100μM)、2.6mg微粒体蛋白、5mM MgCl2、0.025％Triton X-100、50mM Tris-HCl(pH 8.0)和3mM UDP-葡糖醛酸。加入UDP-葡糖醛酸开始反应，向2ml ISTD(1μM)/乙腈中加入200μl培养混合物终止反应。离心除去沉淀，倾析出上清液并通过Speed Vac干燥。将残余物溶于75μl乙腈/水/乙酸铵(25∶75∶0.05)中，然后进行HPLC分析。用反相C18柱(WAKOSIL 5C18，直径2mm×150mm，5μm，Wako Pure Chemical Industries LTD，Japan)进行HPLC分离，用两种不同的流动相(流动相A由在0.006N乙酸铵中的10％乙腈组成；流动相B由在0.006N乙酸铵中的80％乙腈组成)梯度洗脱进行该色谱。流速为0.35ml/分钟，洗脱物在260—270nm监测。采用BSA作标准，通过Bio-Rad蛋白分析对微粒体蛋白进行定量分析。使用10—100μM的浓度，对实验化合物的葡糖醛酸化作用的动力学进行测定。实验化合物在猴微粒体中的葡糖醛酸化作用符合Michaelis-Menten动力学。实验化合物的Vmax和Km使用Michaelis-Menten方程式测定。
式II化合物的(+)-异构体和(-)-异构体及其混合物具有极好的体外和体内抗脂氧合酶生物活性。但是，使用猴肝微粒体标本进行的体外葡糖醛酸化实验证明(+)-异构体明显比(-)-异构体对葡糖醛酸化作用更稳定。再者，式II化合物的(+)-异构体比WO 92/09566和WO 92/09567中公开的结构相关的苯氧基苯基环戊基羟基脲类化合物对葡糖醛酸化作用更稳定。此外，(+)-异构体作为LO抑制剂比简单的WO 92/09566中的苯基环丁烯基化合物和苯基环己烯基化合物更有潜在的优势。而且，(+)-异构体具有极好的化学稳定性，这使其特别适合于作为人类用药。
为了治疗上述各种疾病，可以将本发明的式II化合物及其可药用盐单独给人施用，或者优选按照标准的药物实践，将其与可药用载体或稀释剂结合，以药物组合物的形式施用。该化合物可以通过各种常规途径施用，包括口服、非肠道给药和吸入法给药。当口服该化合物以治疗人类炎性疾病时，该化合物的剂量为每天每公斤接受治疗患者的体重约0.1—10mg，优选为每天约0.5—10mg/kg体重，以单次剂量或分次剂量给药。如果需要非肠道施用，有效剂量则为每天每公斤接受治疗患者的体重约0.1-10mg。在某些情况下，可以使用超出这些限制的剂量，因为剂量必需根据各个患者的年龄和反应以及患者症状的类型和严重程度与所施用的具体化合物的功效而变化。
对于口服施用，本发明化合物及其可药用盐可以例如以片剂、粉末、锭剂、糖浆、胶囊、水溶液或悬浮液的形式施用。对于口服片剂来说，一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于胶囊来说，适用的稀释剂是乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服含水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用，通常制备活性成分的无菌溶液，并且应该适当调节和缓冲溶液的pH值。对于静脉内使用，应该控制溶质的总浓度，使制剂等渗。
实施例下列实施例用于说明本发明。但是，应该理解本发明不限于这些实施例的具体详述。除非另外指明，质子核磁共振(NMR)谱是在270MHz测定的，峰位以每百万的份数表示，以四甲基硅烷为下游。如下表示峰形s-单峰，d-双峰，t-三峰，m-多峰和br-宽峰。
实施例1(+)-N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲[A]1-溴-3-(4-氟苯氧基)苯向搅拌着的4-氟苯酚(54.42g；0.486M)在甲醇(160ml)中的溶液中滴加氢氧化钾(32g；0.485M)在水(65ml)中的溶液。滴加完成后，蒸发该混合物，并研磨残余的固体，将其溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(200ml)中。加入间溴氟苯(84.97g；0.4855M)，并将该混合物加热回流过夜。冷却后，将该混合物倒入水(500ml)中，用Et2O(500ml×1，200ml×1)萃取，合并的有机层用2M氢氧化钠水溶液(200ml×2)、水(100ml×1)、10％盐酸水溶液(200ml×1)、水(100ml×1)、盐水(100ml×1)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到50g粗品的醚。将所得粗品的油蒸馏(沸点95—115℃)，得到38.53g(产率30％)副标题化合物[A]，为淡黄色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.24-7.14(m，2H)，7.10-6.96(m，5H)，6.89(d.t，J＝2.2Hz，6.9Hz，1H)ppm.3-(4-氟苯氧基)苯甲醛在氮气氛下，向冷却(-75℃)和搅拌着的1-溴-3-(4-氟苯氧基)苯(38.5g；0.1442M)在无水THF(80ml)中的溶液中滴加正丁基锂(1.63M的正己烷溶液，68ml；0.11M)。在-73℃搅拌30分钟后，在-73℃向该混合物中滴加DMF(11.38g；0.1557M)。再搅拌该混合物30分钟，然后使其温热至室温。向该混合物中加入2M盐酸水溶液(200ml)，将其用Et2O(100ml×3)萃取。合并的有机层用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。残余的油经闪式柱(SiO2)纯化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脱，得到21.6g副标题化合物[B]，为无色油状。1H-NMR(CDCl3)δ；9.96(s，1H)，7.59(d.t，J＝1.1Hz，7.3Hz，1H)，7.50(tJ＝7.7Hz，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.11-6 99(m，4H)ppm.1-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-1，4-戊二酮在室温，向搅拌着的3-(4-氟苯氧基)苯甲醛(26.8g；0.124M)在乙醇(60ml)中的溶液中加入甲基乙烯基酮(8.32ml；0.1M)、氯化3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基thizolium(5.93g；0.022M)和三乙胺(27.88ml；0.2M)。搅拌6小时后，除去挥发性物质。向残余物中加入水(200ml)，将其用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。残余的油经闪式柱(SiO2)纯化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶5)洗脱，得到19.03g(产率66.5％)副标题化合物[C]，为淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(d.t，J＝1.4Hz，7.7Hz，1H)，7.54(d.d，J＝1.4Hz，2.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d.d.d，J＝1.1Hz，2.5Hz，8.0Hz，1H)，7.09-6.96(m，4H)，3.23(t，J＝5.9Hz，2H)，2.87(t，J＝5.9Hz，2H)，2.25(s，3H)ppm.3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-酮将1-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-1，4-戊二酮(19.03g；0.0665M)在0.44M氢氧化钠水溶液(300ml)中的溶液回流24小时。冷却后，过滤收集残余的固体并干燥，得到18g(定量产率)副标题化合物[D]，为棕色固体，该固体不需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.41-7.38(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.10-6.97(m，4H)，6.53(t，J＝1.8Hz，lH)，3.03-2.98(m，2H)，2.60-2.56(m，2H)ppm.3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-酮肟在室温，向搅拌着的3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯酮(10g；0.0373M)在乙醇-吡啶(75ml-2lml)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(3.37g；0.0485M)。搅拌4小时后除去溶剂。向残余物中加入稀盐酸水溶液(100ml)，用乙酸乙酯(200ml×1,100ml×1)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到12g粗品的副标题化合物[E]，为棕色的油，该油不需进一步纯化即可使用。N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基-N-羟胺在室温，向搅拌着的3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-酮肟(1.85g；6.54mM)在乙酸(10ml)中的溶液中分批加入氰基硼氢化钠(0.62g；9.81mM)。搅拌2小时后，再加入氰基硼氢化钠(0.25g；4mM)和乙酸(5ml)。将该混合物搅拌过夜。真空除去乙酸，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。用乙酸乙酯(50ml×1,30ml×1)萃取，合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。残余的油经闪式柱(SiO2)纯化，用二氯甲烷-乙醇(30∶1)洗脱，得到1.07g副标题化合物[F]，为淡黄色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.32-7.18(m，2H)，7.08-6.85(m，6H)，6.14(d，J＝2.2Hz，1H)，5.90-5.30(br.d，2H)，4.32(br.s，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.37-2.23(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)ppm.N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲在室温，向搅拌着的N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟胺(1.07g；3.75mM)在无水THF(10ml)中的溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.76g；5.63mM)。搅拌1小时后，加入乙醇(10ml)。除去挥发性物质，将所得固体从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到0.6g(产率28％)副标题化合物[G]，为无色固体。熔点151—153℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ；8.92(s，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.11-7.04(m，3H)，6.89-6.85(m，1H)，6.32(s，2H)，6.08(d，J＝2.2Hz，1H)，5.33(br.s，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.59-2.48(m，1H)，2.18-2.06(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)ppm.IR(液体石蜡)cm-1；3460，1655，1575，1170，1090，840，775.C18H17FN2O3的分析计算值C，65.85，H，5.22，N，8.53，F，5.79；实测值C，65.87，H，5.26，N，8.43，F，5.92.(+)-N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲通过在手性固定相上分离如[G]所得的外消旋体，得到标题的右旋对映体。该外消旋体(50mg)用手性pak AS柱(DAICEL CHEM.IND.)经HPLC(洗脱剂正己烷-乙醇(70∶30))拆分，并从乙酸乙酯-正己烷中重结晶后，得到12mg低极性标题的对映体，为无色结晶。熔点152—154℃；[α]D＝+59.6(C＝0.057，乙醇)。
实施例2(+)-N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲按照实施例1的方法，用3-苯氧基苯甲醛代替步骤[C]中的3-(4-氟苯氧基)苯甲醛制备副标题化合物。熔点147—148℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ；8.92(s，1H)，7.42-7.26(m，4H)，7.17-7.11(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，6.32(s，2H)，6.08(d，J＝2.2Hz，1H)，5.33(br.s，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.99-1.86(m，1H).IR(液体石蜡)cm-1；3450，1655，1575，1170，770，690.C18H18N2O3的分析计算值C，69.66，H，5.85，N，9.03；实测值C，69.51，H，5.81，N，8.94.(+)-N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲通过在手性固定相上分离外消旋体N-[3-(3-苯氧基苯基)-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲，得到标题的右旋对映体。该外消旋体(50mg)用手性pak AS柱(DAICEL CHEM.IND.)经HPLC(洗脱剂正己烷-乙醇(70∶30))拆分，并从乙酸乙酯-正己烷中重结晶后，得到12mg低极性标题的对映体，为无色结晶。熔点139—141℃；[α]D＝+61.7(C＝0.06，乙醇)。
实施例3(+)-N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲按照实施例1的方法，用3-(4-氯苯氧基)苯甲醛代替步骤[C]中的3-(4-氟苯氧基)苯甲醛制备副标题化合物。熔点145.5—146.5℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ；8.92(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.29(m，2H)，7、15(s，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95-6.91(m，1H)，6.32(s，2H)，6.11(s，1H)，5.33(br.s，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.97-1.90(m，1H).IR(液体石蜡)cm-1；3470，1622，1563，1510，1490，1230，1185，1090，1010，820.C18H17ClN2O3的分析计算值C，62.70，H，4.97，N，8.12，Cl，10.28；实测值C，62.88，H，4.98，N，8.19，Cl，10.22.(+)-N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲通过在手性固定相上分离外消旋体N-[3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲，得到标题的右旋对映体。该外消旋体(50mg)用手性pak AS柱(DAICEL CHEM.IND.)经HPLC(洗脱剂正己烷-乙醇(70∶30))拆分，并从乙酸乙酯-正己烷中重结晶后，得到12mg低极性标题的对映体，为无色结晶。熔点143—144℃；[α]D＝+61.4(C＝0.044，乙醇)。
权利要求
1.下列化学式的化合物的右旋异构体及其可药用盐 其中R1是氢、氟或氯；以及R2是氢或甲基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R2是氢。
3.按照权利要求1的化合物(+)-N-[3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲的右旋异构体。
4.用于治疗或预防需要5-脂氧合酶抑制剂的哺乳动物疾病的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
5.用于治疗或预防哺乳动物变态反应或炎性疾病的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
6.治疗需要5-脂氧合酶抑制剂的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.按照权利要求6的方法，其中所述疾病是变态反应或炎性疾病。
全文摘要
本发明涉及某些新的苯基取代的环戊烯基羟基脲化合物，这些化合物能够抑制5-脂氧合酶，并且是式Ⅱ化合物的右旋异构体及其可药用盐，其中R
文档编号A61P29/00GK1129440SQ94193117
公开日1996年8月21日 申请日期1994年8月15日 优先权日1993年8月19日
发明者河合昭好, R·W·斯蒂芬 申请人:辉瑞大药厂