专利名称：作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理学活性的化合物，其制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗CNS疾病方面的用途。
WO 94/04523(SmithKline Beecham plc)描述了吲哚及二氢吲哚衍生物，它们被描述为具有5HT2C受体拮抗剂活性。现已发现了一类结构上不同的化合物，已发现它们具有5HT2C受体拮抗剂活性。某些本发明化合物也具有5HT2B拮抗剂活性据信，5HT2C/2B受体拮抗剂具有在治疗CNS疾病方面的潜在用途所述CNS疾病例如焦虑、抑郁症、癫痫、强迫观念与行为疾病、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠疾病、摄食疾病(例如食欲缺乏和贪食)、恐慌发作、药物滥用例如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氨杂类的滥用的脱隐、精神分裂症、以及与脊柱创伤和/或头损伤(例如脑积水)有关的疾病。本发明化合物也可以期望用于治疗某种GI疾病例如IBS。
因此，本发明第一方面提供了式(I)化合物或其盐 其中P代表苯基、喹啉或异喹啉残基、或含有至多有三个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元芳族杂环R1为氢、C1-6烷基、卤素、CF3、NR7R8或OR9，其中R7、R8和R9独立地为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R2为氢或C1-6烷基；R3为C1-6烷基；n为0-3；m为0-4；和R4基团独立地为任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基C1-6烷硫基、卤素、硝基、CF3、OCF3、SCF3、SO2CF3、SO2F、甲酰基、C2-6链烷酰基、氰基、任选取代的苯基或噻吩基、NR7R8、CONR7R8、或OR9，其中R7、R8和R9的定义同R1、CO2R10，其中R10为氢或C1-6烷基。
单独或作为另一基团的一部分的C1-6烷基可以是直链或支链的。
脲部分可以连到P环的碳或任何可能的氮原子上，优选连接到碳原子上。若P环为5元芳族杂环时，适宜的部分包括异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基和三唑基。若P环为6元芳族杂环时，适宜的部分包括例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。若P为喹啉或异喹啉残基时，脲部分可以连接到环的任何位置，优选连接到4-或5-位。优选P为3-吡啶基。
优选R1为氢。
优选R2和R3均为氢。
若R4为苯基或噻吩基，则任选的取代基包括上面对R1所列的基团。优选的R4基团包括C1-6烷基、C1-6烷硫基、卤素、CF3和CO2R10，其中R10为氢或C1-6烷基。若n大于1，则各R4基团可以相同或不同。优选n为2，二氢吲哚环在5-和6-位被二取代。最优选6位被氯、溴或碘取代，5-位被C1-6烷基、特别是甲基、乙基、丙基和异丙基，或C1-6烷硫基、特别是甲硫基和乙硫基所取代。
本领域技术人员可以理解，若m大于1，则各烷基可以相同或不同，并且若必要，可以连接到相同碳原子上。
本发明的具体化合物包括下列化合物及其可药用盐5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚和4-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-(N，N-二甲基氨基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-硝基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-(2-异丙基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4，6-二氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氟-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，
5-苯基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4，5-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6，7-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5，6-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-(3-噻吩基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-三氟甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-氯-6-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基-1-氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噁唑基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-(N，N-二甲基氨基)-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-溴-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-异丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，
6-氯-5-乙烯基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-异丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-1-(3-比啶基氨基甲酰基)二氢吲哚-5-羧酸甲酯，6-氯-5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(5-溴-3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-溴-5-丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-溴-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-溴-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚。
式(I)化合物可以与酸例如常规可药用酸，例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成盐。
式(I)化合物还可以形成N-氧化物或溶剂化物例如水合物，并且本发明还涉及这些形式。当在本发明中提及时，不言而喻，术语“式(I)化合物”也包括这些形式。
某些式(I)化合物能够以立体异构形式(包括对映体)存在，并且本发明涉及每-所述立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。所述不同的立体异构形式可以按照通常方法彼此分离，或者任何所给的异构体可以通过立体专一性合成或不对称合成法获得。本发明还涉及任何互变异构体形式及其混合物。
本发明还提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包含使式(II)化合物与式(III)化合物偶合 其中n、m和P如式(I)中所定义，A和B含有偶合时形成-NR2＇CO部分所必需的适宜的官能团，变量R1＇、R2＇、R3＇和R4＇分别为在式(I)中所定义的R1、R2、R3和R4，或可以转化成这些基团的基团，然后任选并且按需要及按任何适宜的顺序将分别不为R1、R2、R3和R4的任何R1＇、R2＇、R3＇和R4＇转化成R1、R2、R3和R4，使R1、R2、R3和R4之间互变，并形成其可药用盐。
基团A和B的适宜实例包括(i)A为-N＝C＝O，并且B为氢，(ii)A为-NR2＇COL，并且B为氢，(iii)A为-NHR2＇，并且B为COL，或(iv)A为卤素，并且B为-CONHR2＇，其中R2＇如上所定义，并且L为离去基团。适宜的离去基团L的实例包括卤素例如氯、溴、咪唑、任选被例如卤素取代的苯氧基或苯硫基。
若A为-N＝C＝O且B为氢时，反应适宜在惰性溶剂例如二氯甲烷或甲苯中在环境温度或高温下进行。
若A为-NR2＇COL且B为氢或若A为-NHR2＇且B为-COL时，反应适宜在惰性溶剂例如二氯甲烷中在环境温度下任选在碱例如三乙胺的存在下，或在二甲基甲酰胺中于环境温度或高温下进行。
若A为卤素且B为CONHR2＇时，反应适宜在惰性溶剂例如甲苯中在高温下，任选在碱存在下进行。
应该理解的是，式(II)中的P代表如式(I)中所定义的P环，其中R1如式(I)中所定义，或为可转化成这些基团的基团，即R1＇。
R4基团可以在该方法中的任何适宜阶段引入，优选R4基团在该方法中的早期阶段引入。应该理解的是，优选所有的基团R1至R4在式(II)和(III)化合物偶合之前引入。
可分别转化成R1、R2、R3和R4烷基基团的基团R1＇、R2＇、R3＇和R4＇的适宜实例包括酰基，所述酰基可按常规方法引入，并且可按常规还原法转化成相应的烷基，例如采用硼氢化钠在惰性溶剂中还原，接着在惰性溶剂中进行氢解反应进行转化。氢取代基可以得自烷氧羰基，该基团可以通过水解和脱羧作用转化成氢。若R4为羟基，则其优选在式(II)化合物中进行保护，例如用苄基保护，而该苄基可通过氢化反应除去。
可以转化成R2的基团R2＇的适宜实例包括烷氧羰基和苄基或对甲氧基苄基，它们可用常规条件转化成R2为氢的基团。
R1、R2、R3和R4的互变可以通过常规方法进行。例如R1卤代和R4卤代可以通过采用常规条件来选择性卤化P环或二氢吲哚基团的苯环引入。应该理解的是，可能有必要保护不需要互变的任何R1至R4氢变量。
适宜的保护基团及其连接与除去方法是有机化学领域中常规的，例如在Greene T.W.’Protective groups in organicsynthesis’New York，Wiley(1981)中所述者。
其中A为NHR2＇的式(II)化合物是已知化合物或可按与已知化合物类似的方法参见例如WO 92/05170(SmithKline Beecham plc)来制备。
其中A为-N＝C＝O的式(II)化合物可以通过处理式(II)化合物来制备，其中i)A为氨基时，用光气或光气相当物在过量碱的存在下、在惰性溶剂中处理，ii)A为酰基叠氮化物(即CON3)时，经该氮宾在常规条件下的热重排反应(参见L.S.Trifonov等人，Helv.Chim.Acta1987 70 262)，iii)A为CONH2时，经该氨宾中间体采用常规条件进行。
其中A为NR2＇COL的式(II)化合物可以通过使其中A为NHR2＇的式(II)化合物与光气或光气相当物在惰性溶剂中，在低温，如必要在一当量碱例如三乙胺(trithylamine)的存在下反应来制备。
式(III)化合物可以按照已知方法或类似于已知方法的方法制备，例如a)由适宜的苯胺出发经吲哚形成作用(Nordlander[JOC，1981，778]或Sundberg[JOC 1984，249]途径)接着采用氰基硼氢化钠进行吲哚环的还原反应。应该理解的是在某些情况下会形成吲哚混合物，而这些混合物可以在此阶段或在较后面的阶段进行分离。
b)由适宜的邻甲基硝基苯出发，经过吲哚形成作用(Leimgruber方法，Org Syn Coll Vol VII，p34)，接着进行吲哚环的还原反应。
c)通过适宜保护的吲哚/二氢吲哚前体的芳族取代作用，例如烷硫基可以通过二氢吲哚环的硫氰化作用接着进行水解和烷基化作用引入，或d)通过过渡金属催化的偶合反应采用适宜取代的吲哚/二氢吲哚前体，例如采用Stille方法(JACS 1987，5478)的乙烯化作用。
其中A为卤素且R1＇为氢的式(II)化合物是可商购的。
新的式(III)的中间体也构成本发明的一部分。
可药用盐可以通过与适合的酸或酸衍生物反应进行常规制备，N-氧化物可以通过与过氧化氢或过羧酸反应进行常规制得。
式(I)化合物及其可药用盐具有5HT2B/2C受体拮抗剂活性，并且据信具有用于治疗或预防(prophylasis)CNS疾病的潜在用途，所述CNS疾病为例如焦虑、抑郁症、癫痫、强迫观念与行为疾病、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠疾病、摄食疾病(例如食欲缺乏和贪食)、恐慌发作、药物滥用例如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氨杂类的滥用的脱隐、精神分裂症、以及与脊柱创伤和/或头损伤(例如脑积水)有关的疾病。本发明化合物也可以期望用于治疗某种GI疾病例如IBS。
因此，本发明还提供了用作治疗物质，特别是用于治疗或预防上述疾病的治疗物质的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的上述疾病的方法，该方法包含对患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防上述疾病的药物方面的用途。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
可以通过掺混、适宜在环境温度下和大气压下进行掺混来制备的本发明药物组合物通常适于口服、胃肠外或直肠施用，并且就其本身而言，可以为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、再构成粉剂、注射或输注溶液或悬浮液或栓剂。一般优选口服组合物。
用于口服的片剂和胶囊剂可以是单位剂量形式，并且可以含有常规赋形剂，例如粘合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂和可接受的湿润剂。片剂可以按照常规药物实践中公知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以为例如含水或油状悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以为用于在使用前与水或其他适宜的载体重新配制的干产品形式。适宜的液体制剂可以含有常规添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非含水载体(它可包括可食用油类)、防腐剂、以及必要时的常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外施用而言，液体单位剂量形式是利用本发明化合物或其可药用盐以及无菌载体制备的。依赖于所用载体及浓度的不同，可以将所述化合物悬浮于或溶于载体中，制备溶液时，可以将所述化合物溶解以用于注射，并进行过滤灭菌，然后填充入适宜的小瓶或安瓿中并密封。有利的是，将佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲溶于载体中。为了增加稳定性，可将组合物在填入小瓶中后及真空除水后进行冷冻。胃肠外悬浮液按基本上相同的方法制备，所不同的是将化合物悬浮于载体中而不是溶解，并且不能通过过滤灭菌。所述化合物可以在悬浮于无菌载体之前通过暴露于环氧乙烷而灭菌。有利的是，在组合物中加入表面活性剂或湿润剂以促进化合物的均匀分布。
所述组合物可以含有0.1-99％(重量)、优选10-60％(重量)活性物质，这取决于给药方法。
用于治疗上述疾病的化合物的剂量通常随着疾病的严重程度、患者的体重，及其他类似因素而变化。然而，作为一般指导，适宜的单位剂量可以为0.05～1000mg，更适宜为0.05～20.0mg，例如0.2～5mg，而且这种单位剂量可以一天施用一次以上，例如一天两次或三次，以便使总共的日剂量为约0.5～100mg，并且这种疗法可以延至许多周或月。
当按本发明方法给药时，本发明化合物不会有不可接受的毒理学作用。
下列描述例和实施例说明了本发明化合物的制备。
描述例1二-(5-二氢吲哚基)二硫化物(D1)将二氢吲哚(5.95g，50mmol)和硫氰酸钾(9.7g，100mmol)在无水甲醇(100ml)中的混合物冷却至0℃，并在15分钟时间内加入溴(2.0ml，52.5mmol)的甲醇(100ml)溶液。然后将该混合物在0℃下搅拌1小时15分钟，之后在30分钟时间内温热至室温。将该混合物过滤，用水(200ml)稀释，并加入10％氢氧化钠(20ml)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷萃取，水相通过加入5M盐酸中和，并用二氯甲烷再次萃取。将有机萃取液分别蒸发，将残余物分别在硅胶(200g)上进行色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(总共3.32g，44％)，为胶状物。NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝9)，3.58(2H，t，J＝9)，6.50(1H，d，J＝8)，7.10(1H，d，J＝8)，7.23(1H，s).
描述例21，1＇-二乙酰基二-(5-二氢吲哚基)二硫化物(D2)向二硫化物(D1，3.87g，12.9mmol)的无水二氯甲烷(60ml)溶液中加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和乙酐(2.7ml，28.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用水洗涤两次，干燥并蒸发。残余物用二氯甲烷/汽油重结晶，得到标题化合物(3.81g，77％)，mp.187-193℃。NMR(CDCl3)δ234(3H，s)，3.19(2H，t，J＝9)，4.08(2H，t，J＝9)，7.27(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8)8.03(1H，d，J＝8).
描述例31-乙酰基-5-巯基二氢吲哚(D3)将二硫化物(D2，3.8g，9.9mmol)、三苯膦(2.9g，11mmol)和浓盐酸(3滴)在1，4-二噁烷(30ml)和水(6ml)中的混合物在50-60℃搅拌4.5小时，将该混合物蒸发，将残余物溶于二氯甲烷中，用稀氢氧化钠溶液萃取。该碱性萃取液用浓盐酸小心地酸化，并用二氯甲烷萃取，将该萃取液干燥，并蒸发，得到标题化合物(3.38g，88％)，为胶状物。NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，3.15(2H，t，J＝9)，3.43(1H，s)，4.05(2H，t，J＝9)，7.13(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8)，8.09(1H，d，J＝8).
描述例42-三氟甲磺酰氧基乙醛缩二乙醇(D4)将乙醇醛缩二乙醇(6g，44.8mmol)和三乙胺(7.05ml，50mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液冷却至-78℃。在30分钟时间内，滴加三氟甲磺酸酐(13.9g，49.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后用水洗涤两次，干燥并蒸发，得到标题化合物(10.64g，89％)，为油状物。NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7)，3.61(2H，m)，3.77(2H，m)，4.40(2H，d，J＝6)，4.75(1H，t，J＝6)描述例51-乙酰基-5-(2，2-二乙氧基乙硫基)二氢吲哚(D5)将硫醇(D3，3.38g，17.5mmol)、醛缩醇三氟甲磺酸酯(D4，5.05g，19mmol)和二异丙基乙基胺(3.2ml，19mmol)在无水二氯甲烷(80ml)中的混合物在室温下搅拌4.5小时。加入另外少部分的三氟甲磺酸酯和DIPEA(各2滴)，并再继续搅拌1小时，然后该混合物依次用稀盐酸、稀氢氧化钠和水洗涤。将有机相干燥和蒸发，残余物在硅胶(300g)上进行色谱法纯化，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(4.14g，76.6％)，为蜡状固体，mp.＜52℃。NMR(CDCl3)δ1.20(6H，t，J＝7)，2.21(3H，s)，3.07(2H，d，J＝6)，3.18(2H，t，J＝8)，3.56(2H，q，J＝7)，3.65(2H，q，J＝7)，4.06(2H，t，J＝8)，4.51(1H，t，J＝6)，7.26(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8)描述例6N-乙酰基-5-乙硫基二氢吲哚(D6)通过注射器向-78℃醛缩醇(D5，2.14g，6.9mmol)的无水二氯甲烷(80ml)溶液中滴加四氯化钛(1.48ml，13.85mmol)。将该混合物在-78℃搅拌2小时，在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。然后将该混合物用水、饱和碳酸氢钠溶液、然后再用水洗涤、干燥并蒸发。将残余物溶于热二氯甲烷中，并加入汽油以沉淀出胶状的极性物质。将溶液滗析出，并反复两次加入汽油/滗析。将最终的溶液蒸发，得到标题化合物与5-乙酰基-6，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-f]吲哚的混合物(0.31g)其不经分离就可水解。
描述例75-乙硫基二氢吲哚(D7)将描述例6的产物混合物在回流的条件下与10％氢氧化钠水溶液(25ml)和乙醇(5ml)一起加热过夜。冷却后，该混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水洗涤、干燥并蒸发。残余物在硅胶(5g)上进行色谱法纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，以便除去极性物质，然后在1mm硅胶板上进行离心色谱法纯化，用1∶1乙醚/汽油洗脱，得到标题化合物(70mg)，为胶状物。NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.79(2H，q，J＝7)，3.03(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，6.58(1H，d，J＝8)，7.12(1H，d，J＝8)，7.22(1H，s)描述例8N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2-二乙氧基乙胺(D8)将3-氯-4-甲基苯胺(10.26g，72.5mmol)、碳酸氢钠(9.1g，108mmol)和溴乙醛缩二乙醇(13.1ml，87.1mmol)在回流下在氩气氛中于乙醇(150ml)中搅拌6天。然后将该混合物蒸发至干，分配于乙醚和水中，并进行分离。有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发成黑色油状物。对该粗物质进行bulb-bulb蒸馏(在175℃的温度，约0.1mmHg)，然后得到无色油状的标题化合物(4.90g，26％)。NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7)，2.25(3H，s)，3.22(2H，d，J＝5)，3.5-3.8(4H，m)，4.70(1H，t，J＝6)，6.53(1H，dd，J＝8，2)，6.72(1H，d，J＝2)，7.01(1H，d，J＝8)描述例96-氯-5-甲基吲哚和4-氯-5-甲基吲哚(D9)将N-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2-二乙氧基乙胺(D8)(4.90g，19mmol)在三氟乙酸(25ml)中搅拌，并加入三氟乙酸酐(25ml)。将该溶液搅拌30分钟，用三氟乙酸(35ml)稀释，并在回流的条件下在氩气氛下搅拌64小时，然后蒸发至干，得到暗色浆状物，将其溶于甲醇(50ml)中。加入无水碳酸钾(5.25g，38mmol)，并将该混合物搅拌1小时，用(250ml)稀释，并进行搅拌直至乳状液已凝结(30分钟)。将半固体滤出并晒干。经硅胶色谱法纯化，用氯仿洗涤，得到标题化合物的混合物(0.88g，28％)，其大约的比例为3∶2，为棕色固体。经硅胶色谱法进一步纯化，用0-4％乙酸乙酯的石油醚(bp 60-80℃)溶液洗脱，得到纯的6-氯异构体(0.11g)，剩余物(0.69g)还是混合物。6-氯异构体NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，6.46(1H，m)，7.14(1H，m)，7.38(1H，s)，7.47(1H，s)，8.02(1H，b)4-氯异构体(为混合物组分)NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，6.62(1H，m)，7.0-7.2(3H，m)，8.1(1H，b)描述例9(另一种方法)6-氯-5-甲基吲哚6-氯-5-甲基吲哚和4-氯-5-甲基吲哚的同样的混合物是从3-氯-4-甲基苯胺出发，采用Sundberg方法制备的。将该混合物(6.8g)结晶，得到纯的6-氯-5-甲基吲哚，为白色晶状固体(2.5g)。NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，6.45(1H，bs)，7.20(1H，t，J3Hz)，7.40(1H，s)，7.50(1H，s)，8.1(1H，bs).
描述例106-氯-5-甲基二氢吲哚(D10)将6-氯-5-甲基吲哚(D9)(0.109g，0.66mmol)在冰醋酸(3ml)中于15℃进行搅拌，加入氰基硼氢化钠(0.125g，1.98mmol)。将该混合物在15℃搅拌2小时，用水(40ml)稀释，用固体NaOH碱化，并用乙醚萃取，萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物(0.105g，95％)，为浅黄色固体。NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，2.95(2H，t，J＝8)，3.54(2H，t，J＝8)，6.62(1H，s)，6.94(1H，s)
描述例116-氯-5-甲基二氢吲哚和4-氯-5-甲基二氢吲哚(D11)标题化合物是作为混合物而由按描述例9所述方法制备的6-氯-5-甲基吲哚和4-氯-5-甲基吲哚的混合物(0.40g，2.4mmol)，按照描述例10的方法制备的。这样得到大约比例为3∶2的标题化合物的混合物(0.37g，91％)。4-氯异构体(作为混合物组分)NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，3.07(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，6.44(1H，d，J＝8)，6.88(1H，d，J＝8).
描述例121-乙酰基-5-(N，N-二甲基氨基)二氢吲哚(D12)将1-乙酰基-5-硝基二氢吲哚(0.9g，4.37mmol)、乙醇(15ml)、37％甲醛水溶液(1ml)和10％Pd-C(0.1g)混合并在45psi及室温下氢化过夜。将该混合物经硅藻土过滤，并减压蒸发至干，得到标题化合物(0.89g，100％)。NMR(CDCl3)δ220(3H，s)，2.92(6H，s)，3.18(3H，t)，4.02(2H，t)，6.61(2H，m)，8.08(1H，d).
描述例135-(N，N-二甲基氨基)二氢吲哚将1-乙酰基-5-(N，N-二甲基氨基)二氢吲哚(D12)(0.6g，2.94mmol)在浓HCl(0.6ml)中在蒸汽浴上加热45分钟。将该混合物分配于饱和K2CO3水溶液(50ml)和CHCl3(50ml)中，有机溶液经干燥(Na2SO4)、减压蒸发至干，并用柱色谱法纯化(SiO2、EtOAc/MeOH 5-10％)，得到标题化合物(290mg，61％)，将其直接用于实施例4中。
描述例141-乙酰基-5-甲硫基二氢吲哚(D14)将1-乙酰基-5-巯基二氢吲哚(D3)(0.98g，5.07mmol)、甲基碘(0.35ml，5.6mmol)和三乙胺(0.78ml，5.6mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物蒸发，将残余物重新溶于二氯甲烷中，并用稀盐酸洗涤。有机溶液经干燥、并蒸发得到标题化合物(0.98g，93％)。NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.49(3H，s)，3.18(2H，t，J＝8)，4.07(2H，t，J＝8)，7.12(2H，m)，8.14(1H，d，J＝9)描述例15N-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-4-(2-丙基)苯胺(D15)将4-(2-丙基)苯胺(20.4g，151mmol)和2，2-二甲氧基乙醛(49.8g，196mmol)在乙醇(400ml)中的混合物与5％Pd/C(5g)在氢气(1大气压)中搅拌18小时。然后将该混合物用硅藻土过滤并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。有机溶液经干燥并蒸发，得到红色油状标题化合物(33.69g，100％)。NMR(CDCl3)δ1.20(6H，d，J＝6)，2.81(1H，m，J＝6)，3.22(2H，d，J＝5)，3.40(6H，s)，3.75(1H，宽)，4.58(1H，t，J＝5)，6.59(2H，d，J＝8)，7.05(2H，d，J＝8).
描述例165-(2-丙基)-1-三氟乙酰基吲哚(D16)将乙缩醛(acetal)(D15，1.02g，4.55mmol)在三氟乙酸/三氟乙酐中按J.E.Nordlander等人的方法(J.Org.chem，1981，46，778)加热。粗产物经硅胶色谱法纯化两次，用1∶1二氯甲烷/汽油洗脱，得到标题化合物(0.25g，22％)。NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝7)，3.00(1H，m，J＝7)，6.68(1H，d，J＝5)，7.27(1H，d，J＝7)，7.42(2H，s)，8.32(1H，d，J＝7).
描述例175-(2-丙基)吲哚(D17)将三氟乙酰基吲哚(D16，0.25g，0.99mmol)与碳酸钾(0.20g，1.5mmol)在甲醇(7.5ml)中在55℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将残余物分配于水和二氯甲烷中。有机萃取液经干燥和蒸发，得到标题化合物(0.14g，86％)。NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝7)，3.00(1H，m，J＝7)，6.48(1H，m)，7.01(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8)，7.20(1H，d，J＝8)，7.49(1H，s)，7.71(1H，宽).
描述例185-(2-丙基)二氢吲哚(D18)向冷却的吲哚(D17，0.60g，3.75mmol)的冰醋酸(12ml)溶液中分批加入氰基硼氢化钠(1.20g，19.1mmol)，将该混合物在氩气氛下搅拌4小时，然后用水稀释，并用10％氢氧化钠水溶液碱化。该混合物用二氯甲烷萃取，并将萃取液干燥并蒸发。将其与前面实验中的物质(得自0.14g吲哚)合并后，粗产物经硅胶色谱法纯化，用乙醚洗脱，得到标题化合物(0.62g，84％)。NMR(CDCl3)δ1.23(6H，d，J＝7)，2.81(1H，m，J＝7)，2.91(2H，t，J＝8)，3.38(2H，t，J＝8)，3.59(1H，s)，6.47(1H，d，J＝8)，6.85(1H，d，J＝8)，6.98(1H，s).
描述例195-甲硫基二氢吲哚(D19)将N-乙酰基二氢吲哚(D14，0.98g，4.73mmol)与10％氢氧化钠水溶液(75ml)在乙醇(25ml)中在回流条件下加热21小时。冷却后，将该混合物用二氯甲烷萃取三次，萃取液合并后，干燥并蒸发，得到标题化合物(0.66g，85％)。NMR(CDCl3)δ1.62(1H，宽)，2.42(3H，s)，3.01(2H，t，J＝8)，3.58(2H，t，J＝8)，6.58(1H，d，J＝8)，7.07(1H，d，J＝8)，7.17(1H，S).
描述例202，6-二氯-4-硝基甲苯(D20)按照Weinstock等人在美国专利3,423,475中的路线制备标题化合物。
NMR(250MHz，CDCl3)δ8.15(s，2H，Ar)，2.59(s，3H，CH3)描述例214-氨基-2，6-二氯甲苯(D21)向搅拌着的SnCl2(3.7g，19.4mmol)的浓HCl(10ml)溶液中分批加入D20(1g，4.8mmol)。将该混合物加热至80℃，并维持4小时，冷却，用40％NaOH使之呈强碱性。将水相萃取入乙醚中。有机物经干燥并浓缩，得到浅棕色油状标题化合物0.68g(90％)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ6.60(s，2H，Ar)，3.63(br，2H，NH2)，2.63(s，3H，-CH3).
描述例224，6-二氯-5-甲基二氢吲哚(D22)标题化合物是由D21按照Sundberg反应顺序，接着进行还原来制备的。NMR(250MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H Ar)，3.80(br，1H，NH)，3.60(t，2H，J＝8Hz)，3.10(t，2H，J＝8Hz)，2.35(s，3H，CH3)描述例236-氟-5-甲基吲哚(D23)
标题化合物是由3-氟-4-甲基苯胺采用Sundberg反应顺序(J.O.C.1984，49，249)制备的。
描述例246-氟-5-甲基二氢吲哚(D24)标题化合物是采用类似于描述例30的方法通过还原6-氟-5-甲基吲哚(D23)来制备的。NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.95(2H，t，J＝8)，3.56(2H，t，J＝8)，6.31(1H，d，J＝8)，6.89(1H，d，J＝8).
描述例254-碘-5-甲基吲哚和6-碘-5-甲基吲哚(D25)标题化合物是采用Sundberg反应顺序(J.O.C.1984，49，249)由3-碘-4-甲基苯胺以混合物的形式制备的。
描述例264-碘-5-甲基二氢吲哚和6-碘-5-甲基二氢吲哚(D26)标题化合物是采用类似于描述例30的方法通过还原4-碘-5-甲基吲哚和6-碘-5-甲基吲哚的混合物(D25)而以混合物的形式制备的。
描述例274-溴-5-甲基吲哚和6-溴-5-甲基吲哚(D27)标题化合物是采用Sundberg反应顺序(J.O.C.1984，49，249)由3-溴-4-甲基苯胺以混合的形式制备的。
描述例284-溴-5-甲基二氢吲哚和6-溴-5-甲基二氢吲哚(D28)标题化合物是作为混合物、采用类似于描述例30的方法通过还原4-溴-5-甲基吲哚和6-溴-5-甲基吲哚混合物(D27)来制备的。
描述例295-苯基吲哚(D29)标题化合物是按照Suzuki的方法(N.Miyaura，T Yanagi，ASuzuki，Synth.Commun，1981，513)由5-溴吲哚和苯硼酸以87％的产率制得的。NMR(CDCl3)δ6.59-6.65(1H，m)，7.21-7.50(6H，m)，7.61-7.70(2H，m)，7.86(1H，s)，8.10-8.30(1H，brs).
描述例305-苯基二氢吲哚(D30)将5-苯基吲哚(D29)(0.85g，4.4mmol)溶于冰醋酸(20ml)中，并用氰基硼氢化钠(1.34g，22mmol)在环境温度下处理2小时。加入水(100ml)，该混合物用氢氧化钠碱化。用二氯甲烷萃取得到标题化合物(D30)(0.8g，93％)。NMR(CDCl3)δ2.40-2.90(1H，brs)，3.10(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，6.70(1H，d，J＝10)，7.20-7.65(7H，m).
描述例314，5-二氯吲哚(D31)将4，5-二氯靛红(8.4g，39mmol)用氢化铝锂(15.0g，390mmol)在四氢呋喃(500ml)中在回流条件下进行处理，进行水处理，并且将中间体羟基二氢吲哚化合物用对甲苯磺酸在甲苯中处理，得到标题化合物(D31)(1.34g，19％)。NMR(CDCl3)δ6.60-6.70(1H，m)，7.19-7.35(3H，m)，8.10-8.45(1H，brs).
描述例324，5-二氯二氢吲哚(D32)
按通常的方法，用氰基硼氢化钠在冰醋酸中还原4，5-二氯吲哚(D31)，得到标题化合物(D32)(1.22g，90％)。NMR(CDCl3)δ3.10(2H，t，J＝8)，3.61(2H，t，J＝8)，3.76-3.91(1H，brs)，6.41(1H，d，J＝10)，7.10(1H，d，J＝10).
描述例336，7-二氯吲哚(D33)用氢化铝锂按通常的方法还原6，7-二氯靛红，得到标题化合物(D33)(4.8g，62％)。NMR(CDCl3)δ6.55-6.62(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8)，7.21-7.28(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8)，8.254.55(1H，brs)描述例346，7-二氯二氢吲哚(D34)将6，7-二氯吲哚(D33)按通常的方法用氰基硼氢化钠在冰醋酸中还原，得到标题化合物(D34)(1.14g，67％)。NMR(CDCl3)δ3.10(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，4.01-4.15(1H，brs)，6.71(1H，d，J＝8)，6.81(1H，d，J＝8).
描述例355-氯二氢吲哚(D35)将5-氯吲哚按通常的方法用氰基硼氢化钠在冰醋酸中还原，得到标题化合物(D35)(0.96g，94％)。NMR(CDCl3)δ3.01(2H，t，J＝8)，3.55(2H，t，J＝8)，3.67-3.80(1H，brs)，6.52(1H，d，J＝8)，6.93(1H，d，J＝8)，7.05(1H，s).
描述例366-氯二氢吲哚(D36)将6-氯吲哚按通常的方法用氰基硼氢化钠在冰醋酸中还原，得到标题化合物(D36)(1.18g，94％)。NMR(CDCl3)δ2.95(2H，t，J＝8)，3.11(2H，t，J＝8)，3.70-3.93(1H，brs)，6.60(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8)，6.99(1H，d，J＝8).
描述例372-硝基-4，5-二氯甲苯(D37)将3，4-二氯甲苯在浓硫酸和硝酸的混合物中硝化，得到标题化合物(D37)(4.2g，41％)。
NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，7.49(1H，s)，8.15(1H，s).
描述例385，6-二氯吲哚(D38)标题化合物是采用Leimgruber方法(A.D.Batcho，W.Leimgruber，Organic Synthesis Collective Volume(VIII，p34)，用2-硝基-4，5-二氯甲苯(D37)制得的，得到D38(1.3g，72％)。NMR(CDCl3)δ6.48-6.52(1H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.50(1H，s)，7.73(1H，s)，8.01-8.31(1H，brs).
描述例395，6-二氯二氢吲哚(D39)将5，6-二氯吲哚(D38)按常规方法用氰基硼氢化钠在冰醋酸中还原，得到标题化合物(D39)(1.18g，90％)。NMR(CDCl3)δ3.01(2H，t，J＝8)，3.63(1H，t，J＝8)，3.75-3.91(1H，brs)，6.70(1H，s)，7.15(1H，s).
描述例405-(3-噻吩基)吲哚(D40)标题化合物是按(D29)的制备方法由5-溴吲哚和噻吩-3-硼酸制得的，得到D40(1.1g，100％)。NMR(CDCl3)δ6.55-6.61(1H，m)，7.19-7.51(6H，m)，7.88(1H，s)，8.10-8.28(1H，brs).
描述例415-(3-噻吩基)二氢吲哚(D41)将5-(3-噻吩基)吲哚D40按通常方法用氰基硼氢化钠在冰醋酸中还原，得到标题化合物(D41)(1.0g，100％)。NMR(CDCl3)δ3.09(2H，t，J＝8)，3.62(2H，t，J＝8)，3.70-3.92(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝6)，7.25-7.45(5H，m).
描述例425-三氟甲基吲哚(D42)标题化合物是由4-氨基三氟甲苯采用Sundberg方法制备的，得到D42(0.22g)。NMR(CDCl3)δ6.51-6.60(1H，m)，7.21-7.30(1H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.88(1H，S)，8.15-8.45(1H，brs).
描述例435-三氟甲基二氢吲哚(D43)将5-三氟甲基吲哚(D42)按通常方法用氰基硼氢化钠在冰醋酸中还原，制得标题化合物(D43)(0.18g，83％)。NMR(CDCl3)δ3.08(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，3.88-4.12(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝6)，7.23-7.35(2H，m).
描述例445-氯-6-甲基吲哚(D44)标题化合物是按Leimgruber方法，由2-氯-5-硝基对二甲苯制备的，得到D44(0.64g，72％)。NMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，6.62-6.68(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.40(1H，s)，7.81(1H，s)，8.10-8.30(1H，brs).
描述例455-氯-6-甲基二氢吲哚(D45)将5-氯-6-甲基吲哚(D44)按常规方法用氰基硼氢化钠在冰醋酸中还原，得到标题化合物(D45)(0.61g，94％)。NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s).2.95(2H，t，J＝8)，3.51(2H，t，J＝8)，3.60-3.75(1H，brs)，6.51(1H，s)，7.03(1H，s).
描述例46N-乙酰基-5-(N，N-二甲基氨基)二氢吲哚(D46)将N-乙酰基-5-硝基二氢吲哚(1g，4.9mmol)、甲醛水溶液(37％)(1.1ml)和10％Pd/C(0.1g)在乙醇(18ml)中的混合物在45psi条件下氢化过夜。用硅藻土过滤，接着减压蒸发溶剂，得到标题化合物(D46)为白色固体(0.96g，97％)。HNMR(CDCl3)δ2.2(3H，s，N-Ac)，2.91(6H，s，NMe2)，3.18(2H，t)，4.04(2H，t)，6.6(2H，m)，8.09(1H，d).
描述例476-氯-5-甲硫基吲哚和4-氯-5-甲硫基吲哚按照Sundberg开发的方法(J.Org.Chem.，1984，49，249)，将3-氯-4-甲硫基苯胺(Lauterbach等人，专利Ger.Offen.1,141,183)以34％的总产率转化成标题化合物的1∶1的混合物。异构体经硅胶色谱法分离，采用15％乙醚的石油醚(40-60℃)溶液洗脱，依洗脱顺序得到6-氯异构体和4-氯异构体。
6-氯-5-甲硫基吲哚NMR(CDCl3)δ230(3H，s)，6.50(1H，m)，7.18(1H，m)，7.47(1H，s)，7.57(1H，s).8.12(1H，b).
4-氯-5-甲硫基吲哚NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，6.62(1H，m)，7.20-7.30(3H，m)，8.24(1H，b).
描述例486-氯-5-甲硫基二氢吲哚(D48)将6-氯-5-甲硫基吲哚(D47)(0.72g，3.65mmol)用氰基硼氢化钠按描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.72g，98％)，为浅黄色油状物。NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.00(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，3.81(1H，b)，6.66(1H，s)，7.13(1H，s).
描述例494-氯-5-甲硫基二氢吲哚(D49)将4-氯-5-甲硫基吲哚(D47)(0.89g，4.49mmol)用氰基硼氢化钠按照描述例10的方法进行处理，得到浅黄色油状标题化合物(0.90g，100％)。NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.10(2H，t，J＝8)，3.64(1H，t，J＝8)，3.88(1H，b)，6.48(1H，d，J＝7)，7.09(1H，d，J＝7).
描述例505-溴二氢吲哚(D50)将5-溴吲哚(0.7g，3.6mmol)用氰基硼氢化钠按照描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.5g，71％)。NMR(D6-DNSO)δ2.91(2H，t，J＝8)，3.40(2H，t，J＝8)，5.64(1H，s)，6.42(1H，d，J＝8)，7.02(1H，d，J＝8)，7.13(1H，s).
描述例516-氯-5-乙基吲哚和4-氯-5-乙基吲哚按照Sundberg开发的方法(J.Org.Chem.，1984，49，249)将3-氯-4-乙基苯胺(J.P.Lampooy等人，J.Med.Chem.，1973，16，765)以21％的总产率转化成标题化合物的2∶1的混合物。经用石油醚分级结晶，得到6-氯异构体(0.72g)，浓缩母液得到标题化合物的混合物。
6-氯-5-乙基吲哚NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝8)，2.83(2H，q，J＝8)，6.48(1H，m)，7.17(1H，m)，7.41(1H，s)，7.48(1H，s)，8.04(1H，b)4-氯-5-乙基吲哚(作为混合物组分)NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝8)，2.83(2H，J＝8)，6.62(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，8.10(1H，b).
描述例526-氯-5-乙基二氢吲哚(D52)将6-氯-5-乙基吲哚(D51)(0.62g，3.46mmol)用氰基硼氢化钠按描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.485g，77％)，为黄色油状物。NNR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝8)，2.62(2H，q，J＝8)，2.96(2H，t，J＝8)，3.53(2H，t，J＝8)，3.72(1H，b)，6.60(1H，s)，6.95(1H，s).
描述例536-氯-5-丙基吲哚和4-氯-5-丙基吲哚按照Sundberg开发的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)将3-氯-4-丙基苯胺(按J.P.Lampooy等人，J.Med.Chem.，1973，16，765所述通法制得)以14％的总产率转化成标题化合物的7∶5的混合物。异构体用硅胶色谱法分离，用5％乙酸乙酯的石油醚(60-80℃)溶液洗脱，以洗脱顺序得到6-氯异构体和4-氯异构体。
6-氯-5-丙基吲哚NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝8)，1.68(2H，m，J＝8)，2.78(2H，t，J＝8)，6.47(1H，m)，7.16(1H，m)，7.39(1H，s)，7.45(1H，s)，8.04(1H，b).
4-氯-5-丙基吲哚NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝8)，1.69(2H，m，J＝8)，2.79(2H，t，J＝8)，6.63(1Hm)，7.12-7.25(3H，m)，8.20(1H，b).
描述例546-氯-5-丙基二氢吲哚(D54)将6-氯-5-丙基吲哚(D53)(0.063g，0.33mmol)用氰基硼氢化钠按描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.06g，94％)，为黄色油状物。NR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝8)，1.60(2H，m，J＝8)，2.58(2H，t，J＝8)，3.00(2H，t，J＝8)，3.55(2H，t，J＝8)，6.61(1H，s)，6.93(1H，s).
描述例556-氯-5-叔丁基吲哚和4-氯-5-叔丁基吲哚按照Sundberg开发的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)将3-氯-4-权丁基苯胺(按J.P.Lampooy等人，J.Med.Chem.，1973，16，765所述的-般方法制备)以37％的总产率转化成标题化合物的5∶4的混合物。异构体经硅胶柱色谱法分离，用5％乙酸乙酯的石油醚(60-80℃)溶液洗脱，以洗脱顺序得到6-氯异构体和4-氯异构体。
6-氯-5-叔丁基吲哚NMR(CDCl3)δ1.54(9H，s)，6.50(1H，m)，7.17(1H，m)，7.41(1H，s)，7.69(1H，s)，8.02(1H，b).
4-氯-5-叔丁基吲哚NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，6.70(1H，m)，7.15-7.28(3H，m).
描述例566-氯-5-叔丁基二氢吲哚(D56)
将6-氯-5-叔丁基吲哚(D55)(0.29g，1.40mmol)用氰基硼氯化钠按描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.21g，72％)，为黄色油状物。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.89(2H，t，J＝8)，3.46(2H，t，J＝8)，3.60(1H，b)，6.53(1H，s)，7.09(1H，s).
描述例574-氯-5-叔丁基二氢吲哚(D57)将4-氯-5-叔丁基吲哚(D55)(0.63g，3.06mmol)用氰基硼氢化钠按描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.5g，79％)，为黄色油状物。NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.09(2H，t，J＝8)，3.58(2H，b，J＝8)，3.76(1H，b)，6.47(1H，d)，7.07(1H，d).
描述例586-氯-5-异丙基吲哚和4-氯-5-异丙基吲哚按照Sundberg开发的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)将3-氯-4-异丙基苯胺(按J.P.Lampooy等人，J.Med.Chem.，1973，16，765所述通法制备)以51％的总产率转化成标题化合物的7∶6的混合物。用石油醚分级结晶得到纯的6-氯异构体(1.27g)，残余物为混合物。
6-氯-5-异丙基吲哚NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝8)，3.43(1H，m)，6.48(1H，m)，7.13(1H，m)，7.37(1H，s)，7.54(1H，s)，7.98(1H，b).
4-氯-5-异丙基吲哚(为混合物的组分)NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝8)，3.58(1H，m)，6.63(1H，m)，7.08-7.20(3H，m)，8.02(1H，b).
描述例596-氯-5-异丙基二氢吲哚(D59)
将6-氯-5-异丙基吲哚(D58)(0.5g，2.60mmol)用氰基硼氢化钠按照描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.4g，79％)，为黄色油状物。NMR(CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝8)，2.96(2H，t，J＝8)，3.30(1H，m)，3.52(2H，t，J＝8)，3.65(1H，b)，6.57(1H，s)，7.02(1H，s).
描述例601-乙酰基-6-氯-5-碘二氢吲哚(D60)特1-乙酰基-6-氯二氢吲哚(0.3g，1.53mmol)和一氯化碘(2.48g，15.3mol)在乙酸(25ml)中加热回流48小时。冷却后，将该混合物分配于乙酸乙酯和10％NaOH水溶液中，有机萃取液用Na2SO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至于。经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.19g，39％)。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.13(2H，t，J＝8)，4.08(2H，t，J＝8)，7.59(1H，s)，8.32(1H，s).
描述例611-乙酰基-6-氯-5-乙烯基二氢吲哚(D61)将1-乙酰基-6-氯-5-碘二氢吲哚(D60)(0.19g，0.6mmol)用乙烯基三丁基锡按Stille开发的方法(A.M.Echavarren和J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5478)进行处理，得到标题化合物(0.13g)，为棕色油状物，其使用时无需进一步纯化。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.13(2H，t，J＝8)，4.09(2H，b，J＝8)，5.27(1H，d，J＝10)，5.62(1H，d，J＝15)，7.36(1H，s)，8.20(1H，s).
描述例626-氯-5-乙烯基二氢吲哚(D62)
将1-乙酰基-6-氯-5-乙烯基二氢吲哚(D61)(0.13g)和10％NaOH水溶液(5ml)在乙醇(20ml)中加热回流2.5小时，冷却并用过量的饱和NH4Cl水溶液处理。将该混合物分配于乙酸乙酯和盐水中。有机萃取液经干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到标题化合物，为棕色油状物(0.13g)，其使用时无需进一步纯化。NMR(CDCl3)δ3.02(2H，t，J＝8)，3.60(2H，t，J＝8)，5.14(1H，d，J＝11)，5.55(1H，d，J＝15)，6.59(1H，s)，7.34(1H，s).
描述例636-氯-5-乙硫基吲哚和4-氯-5-乙硫基吲哚按照Sundberg开发的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)将3-氯-4-乙硫基苯胺(按Lauterbach等人，专利Ger.Offen，1,141,183)以11％的总产率转化成标题化合物的5∶3的混合物。异构体经硅胶色谱法分离，用0-10％乙酸乙酯的石油醚(60-80℃)溶液洗脱，以洗脱顺序得到6-氯异构体和4-氯异构体。
6-氯-5-乙硫基吲哚NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7)，2.93(2H，q，J＝7)，6.47(1H，m)，7.15(1H，m)，7.43(1H，s)，7.71(1H，s)，8.13(1H，b).
4-氯-5-乙硫基吲哚NMR(CDCl3)δ130(3H，t，J＝7)，2.94(2H，q，J＝7)，6.67(1H，m)，7.18-7.28(3H，m)，8.30(1H，b).
描述例646-氯-5-乙硫基二氢吲哚(D64)将6-氯-5-乙硫基吲哚(D63)(0.35g，1.67mmol)用氰基硼氢化钠按照描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.18g，57％)，为黄色油状物。NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7)，2.83(2H，q，J＝7)，3.00(2H，t，J＝8)，3.60(2H，t，J＝8)，3.87(1H，b)，6.68(1H，s)，7.20(1H，s).
描述例656-氯-5-异丙硫基吲哚和4-氯-5-异丙硫基吲哚按照Sundberg开发的方法(J.Org，Chem.，1984，49，249)将3-氯-4-异丙硫基苯胺(按Lauterbach等人，专利Ger.Offen，1,141,183)以30％的总产率转化成标题化合物的2∶1的混合物。异构体经硅胶色谱法分离，用10-40％乙醚的石油醚(60-80℃)溶液洗脱，以洗脱顺序得到6-氯异构体和4-氯异构体。
6-氯-5-异丙硫基吲哚NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝7)，3.43(1H，m，J＝7)，6.51(1H，m)，7.18(1H，m)，7.48(1H，s)，7.83(1H，s)，8.26(1H，b).
4-氯-5-异丙硫基吲哚NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝7)，3.43(1H，m，J＝7)，6.67(1H，m)，7.20-7.30(3H，m)，8.32(1H，b).
描述例666-氯-5-异丙硫基二氢吲哚(D66)将6-氯-5-异丙硫基吲哚(D65)(0.49g，2.16mmol)用氰基硼氢化钠按照描述例10的方法进行处理，得到标题化合物(0.35g，71％)，为黄色油状物。NMR(CDCl3)δ1.24(6H，d，J＝7)，2.97(2H，t，J＝8)，3.28(1H，m，J＝7)，3.58(2H，t，J＝8)，3.90(1H，b)，6.65(1H，s)，7.22(1H，s).
描述例672-氯-5-甲基-4-硝基苯酚-O-三氟甲磺酸酯(D67)将2-氯-5-甲基-4-硝基苯酚(M.E.Flaugh，T.A.Crowell，J.A.Clemens，B.D.Sawyer，J.Med.Chem.，1979，22，63)(10.2g，50mmol)的吡啶(50ml)溶液在0℃下用三氟甲磺酸酐(9.1ml，15.5g，55mmol)处理。将反应混合物温热到室温，并在此温度下保持2小时，然后加到乙醚中，并且1M盐酸水溶液(3×)、半饱和的盐水(3×)、盐水洗涤，将该乙醚溶液干燥(Na2SO4)并蒸发。用硅胶色谱法纯化，用0-20％乙酸乙酯在40/60石油醚中的溶液洗脱，得到产物，为黄色晶状固体(12.0g，75％)。
NMR(CDCL3)δ2.65(3H，s)，7.40(1H，s)，and 8.20(1H，s).
描述例682-氯-5-甲基-4-硝基苯乙烯(D68)标题化合物(0.4g，84％)是通过按照Stille的方法使2-氯-5-甲基-4-硝基苯酚-O-三氟甲磺酸酯与乙烯基三丁基锡进行钯(0)催化的偶合反应来制备的。NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，5.55(1H，d，J＝12)，5.90(1H，d，J＝16)，7.10(1H，dd，J＝12，16)，7.5(1H，s)，8.05(1H，s).M+197 m/e C9H8ClNO2理论值197描述例692-氯-5-甲基-4-硝基苯甲醛(D69)将2-氯-5-甲基-4-硝基苯乙烯(2.2g，11.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液进行臭氧分解反应(-78℃，1小时)，接着用三苯膦(3.05g，11.6mmol)处理中间体臭氧化物。粗混合物经硅胶色谱法纯化，用0-10％乙酸乙酯在60/80石油醚中的溶液洗脱，得到产物，为黄色晶状固体(1.72g，77％)。
NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，7.90(1H，s)，8.05(1H，s)，10.50(1H，s).
描述例702-氯-5-甲基-4-硝基苯甲酸(D70)将2-氯-5-甲基-4-硝基苯甲醛(1.72g，8.6mmol)的乙酸(20ml)溶液在80℃下用过硼酸钠(2.64g，17.2mmol)处理。0.5小时后，加入另-部分过硼酸钠(1.32g，8.6mmol)。0.25小时后，将反应混合物加到乙酸乙酯-半饱和的盐水中，有机萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物，为白色固体(1.43g，77％)。
NMR(DMSO)δ2.50(3H，s)，7.90(1H，s)，8.15(1H，s).
描述例716-氯吲哚-5-甲酸甲酯(D71)标题化合物(0.56g，40％)是按照Leimgruber吲哚合成的Somei变体(Somei，M；Karasawa，Y；Shoda，T；Kaneko，C；Chem，Pharm.Bull.1981.29(1)，249)由2-氯-5-甲基-4-硝基苯甲酸制备的。NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，6.55(1H，m)，7.25(1H，m)，7.45(1H，s)，8.20(1H，s)，8.80(1H，bs).
描述例726-氯二氢吲哚-5-甲酸甲酯(D72)将6-氯吲哚-5-甲酸甲酯(0.73g，3.5mmol)的乙酸(16ml)溶液用氰基硼氢化钠(2.07g，32.7mmol)处理。4小时后，将反应混合物分配于乙酸乙酯-10％氢氧化钠水溶液中。有机萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到棕色油状物(0.6g)。经硅胶色谱法纯化，用0.2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.19g，26％)。NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，3.85(3H，s)，6.60(1H，s)，7.65(1H，s).
描述例736-氯-5-碘吲哚(D73)
6-氯-5-碘吲哚和4-氯-5-碘吲哚的混合物按Sundberg的方法由3-氯-4-碘苯胺制得。经色谱法和重结晶法纯化，得到标题化合物(32g，6％(以起始的苯胺为准))。
NMR(CDCl3)δ6.45(1H，m)，7.15(1H，m)，7.55(1H，s)，8.10(1H，s).
描述例746-氯-5-碘二氢吲哚(D74)标题化合物是由相应的吲哚(D73)通过用氰基硼氢化钠在乙酸中的还原反应制得的，得到棕色油状产物(0.28g，85％)。NMR(CDCl3)，3.00(2H，t，J＝8)，3.60(2H，t，J＝8)，3.8(1H，bs)，6.70(1H，s)，7.45(1H，s).
描述例756-溴吲哚(D75)按照Leimgruber的方法(A.D.Batcho，W.Leimgruber，Organic Synthesis Collective Volume(VIII)，p34)将4-溴-2-硝基甲苯转化成标题化合物。NMR(CDCl3)δ6.5(1H，m)，7.1(1H，dd，J＝1，7)，7.20(1H，m)，7.40(1H，s)，7.55(1H，d，J＝7)，8.16(1H，bs).
描述例766-溴二氢吲哚(D76)将6-溴吲哚(D75)用氰基硼氢化钠按照描述例10的方法进行还原，得到标题化合物(D76)。NMR(CDCl3)δ2.96(2H，t，J＝8)，3.57(2H，t，J＝8)，3.80(1H，bs)，6.70(1H，d，J＝1)，6.77(1H，dd，J＝1，7)，6.94(1H，d，J＝7).
描述例77二[5-(6-溴二氢吲哚基)]二硫化物(D77)
在-5～0℃下，于15分钟内将溴(1.44ml，27.9mmol)与甲醇(50ml)的混合物滴加到6-溴二氢吲哚(D76)(5.16g，26.06mmol)与硫氰酸钾(5.06g，52.16mmol)在甲醇(100ml)中的混合物中。将该混合物温热至室温并搅拌1.5小时，然后蒸发至干。固体残余物用甲醇(100ml)、水(100ml)和10％NaOH水溶液(100ml)在室温下处理4小时，然后在减压下部分蒸发。加入盐水(100ml)，该混合物用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发得到油状物，该油状物经硅胶色谱法纯化，用30％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脱剂，得到标题化合物(3.68g，63％)，为黄色固体。NMR(CDCl3)δ2.88(2H，t，J＝8)，3.49(2H，t，J＝8)，6.18(1H，bs)，6.68(1H，s)，7.13(1H，s).
描述例78二[5-(1-乙酰基-6-溴二氢吲哚基)]二硫化物(D78)在0℃下在10分钟内将乙酐(1.52ml，16.1mmol)与二氟甲烷(20ml)的混合物滴加到二硫化物(D77)(3.68g，8.03mmol)和三乙胺(3ml，21.5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中。将该混合物温热至室温，2小时后，倾入到2.5M HCl水溶液(150ml)中。水相再用二氯甲烷(100ml)萃取，将有机层合并，干燥(Na2SO4)并蒸发得到固体残余物，将其经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(2.77g，63％)，为灰白色固体。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.12(2H，t，J＝8)，4.06(2H，t，J＝8)，7.39(1H，s)，8.42(1H，s).
描述例791-乙酰基-6-溴-5-巯基二氢吲哚(D79)
将二乙酰二硫化物(D78)(1.5g，2.76mmol)、三苯膦(1.05g，4mmol)和浓HCl(2滴)在二噁烷(15ml)和水(3ml)中的混合物加热回流3小时，然后冷却并蒸发。将残余物分配于二氯甲烷(100ml)和1％NaOH水溶液(150ml)中。水相用另一部分二氯甲烷(100ml)萃取，然后用5M HCl水溶液小心地酸化，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机液经于燥(Na2SO4)并蒸发，得到白色固体状标题化合物(0.9g，60％)。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.11(2H，t，J＝8)，3.90(1H，s)，4.04(2H，t，J＝8)，7.15(1H，s)，8.41(1H，s).
描述例801-乙酰基-6-溴-5-丙硫基二氢吲哚(D80)将硫醇(D79)(0.1g，0.37mmol)、无水K2CO3(0.056g，0.41mmol)和1-碘丙烷(0.04ml，0.41mmol)在无水DMSO(10ml)中的混合物在90℃加热0.5小时。将反应混合物冷却，倾入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。将合并的有机物用水(150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到灰白色固体状标题化合物(0.12g，100％)。NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7)，1.61(2H，m，J＝7)，2.13(3H，s)2.79(2H，t，J＝7)，3.07(2H，t，J＝8)，4.00(2H，t，J＝8)，7.05(1H，s)，8.39(1H，s).
描述例811-乙酰基-6-溴-5-乙硫基二氢吲哚(D81)将硫醇(D79)(0.35g，1.29mmol)用K2CO3(0.20g，1.45mmol)和碘乙烷(0.31ml，3.88mmol)在DMSO(15ml)中在50℃下按照描述例80的方法进行处理，得到淡黄色固体状标题化合物(0.39g，100％)。NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.12(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7)，3.06(2H，t，J＝8)，3.98(2H，t，J＝8)，7.06(1H，s)，8.37(1H，s).
描述例821-乙酰基-6-溴-5-甲硫基二氢吲哚(D82)将硫醇(D79)(0.35g，1.29mmol)用K2CO3(0.20g，1.45mmol)和碘甲烷(0.24ml，3.85mmol)在DMSO(15ml)中在50℃下按照描述例80的方法进行处理，得到标题化合物(0.34g，92％)，为灰白色固体。NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.37(3H，s)，3.08(2H，t，J＝8)，3.99(2H，t，J＝8)，6.92(1H，s)，8.35(1H，s).
描述例836-溴-5-丙硫基二氢吲哚(D83)将乙酰基二氢吲哚(D80)(0.12g.0.37mmol)用NaOH(1.11g，27.75mmol)在水(7ml)和乙醇(4ml)中在回流的条件下处理3小时。将反应混合物冷却，用水(50ml)稀释，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液经干燥(Na2SO4)并蒸发，得到油状标题化合物(0.096g，96％)。NNR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7)，1.61(2H，m，J＝7)，2.78(2H，t，J＝7)，2.98(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，3.82(1H，bs)，6.86(1H，s)，7.21(1H，s).
描述例846-溴-5-乙硫基二氢吲哚(D84)将乙酰基二氢吲哚(D82)(0.38g，1.27mmol)用NaOH(1.4g，35mmol)在水(9ml)和乙醇(5ml)中按照描述例83的方法进行处理，得到黄色油状标题化合物(0.29g，88％)。NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7)，2.82(2H，q，J＝7)，2.98(2H，t，J＝8)，3.59(2H，t，J＝8)，3.83(1H，bs)，6.86(1H，s)，7.22(1H，s).
描述例856-溴-5-甲硫基二氢吲哚(D85)将乙酰基二氢吲哚(D82)(0.33g，1.15mmol)用NaOH(1.5g，37.5mmol)在水(9ml)和乙醇(5ml)中按照描述例8 3的方法进行处理，得到油状标题化合物(0.26g，92％)。NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，2.98(2H，t，J＝8)，3.58(2H，t，J＝8)，3.80(1H，bs)，6.84(1H，s)，7.12(1H，s).
实施例15-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E1)将烟酰基叠氮(85mg，0.56mmol)的甲苯(4ml)溶液加热回流1.75小时，然后冷却。加入二氢吲哚D7(0.10g，0.56mmol)的二氢甲烷(4ml)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将该混合物在真空下部分蒸发，加入少量汽油。将所得沉淀物过滤并重结晶，首先用二氯甲烷/汽油、然后用乙醇/水重结晶，得到标题化合物(0.138g，82％)，mp.150-151℃。NMR(D6DMSO)δ1.18(3H，t，J＝7)，2.88(2H，q，J＝7)，3.18(2H，t，J＝8)，4.14(2H，t，J＝8)，7.14(1H，d，J＝8)，7.22(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝7，5)，7.81(1H，d，J＝8)，7.97(1H，d，J＝7)，8.22(1H，d，J＝5)，8.73(2H，s)实测值C，63.94；H，5.71；N，13.98％C16H17N5OS理论值C，64.19；H，5.72；N，14.03％实施例26-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E2)将烟酰基叠氮(0.111g，0.75mmol)在氩气氛下于无水甲苯(8ml)中加热回流45分钟，然后冷却至环境温度。将该溶液经-小棉绒管塞过滤到-搅拌着的6-氯-5-甲基二氢吲哚(D10)(0.105g，0.63mmol)的溶液中，立即产生沉淀。将该悬浮液搅拌30分钟，滤出固体，真空下于60℃干燥，得到标题化合物(0.113g，62％)，为白色粉末，mp.221-222 1/2℃NMR(DMSO-D6)δ2.25(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8)，4.16(2H，t，J＝8)，7.17(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8，4)，7.88(1H，s)，7.98(1H，dm)，83.3(1H，dd，J＝5，2)，8.75(2H，m).实测值C，62.6；H，5.0；N，14.6％C9H10ClN理论值C，62.6；H，4.9；N，14.6％实测值M+287，289，C9H10ClN理论值287，289实施例36-氯-5-甲基-1-(3～吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚和4-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E3)标题化合物是作为混合物按照实施例2的方法由按描述例11所述方法制备的6-氯-5-甲基二氢吲哚和4-氯-5-甲基二氢吲哚(0.47g，2.8mmol)的混合物制备的。如此制得标题化合物的混合物(0.66g，81％)，大约比例为2∶1。
4-氯异构体(为混合物的组分)NMR(DMSO-D6)δ2.26(3H，s)，3.17(2H，t，J＝8)， 4.19(2H，t，J＝8)，7.11(1H，d，J＝8)，7.32(1H，dd，J＝8，4)，7.71(1H，d，J＝8)，7.98(1H，m)，8.23(1H，m)，8.74(2H，m)混合物实测值C，62.8；H，5.0；N，14.5％C9H10ClN理论值C，62.6；H，4.9；N，14.6％实测值M+287，289，C9H10ClN 理论值287，289.
实施例45-(N，N-二甲基氨基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E4)将5-(N，N-二甲基氨基)二氢吲哚(D13)(0.29g，1.79mmol)加入到异氰酸3-吡啶基酯的溶液中(后者是由烟酰基叠氨(0.52g，1.2当量)在无水甲苯中加热回流1.5小时而衍生到的)。将上述溶液减压蒸发过夜，并经柱色谱法纯化(SiO2、CHCl3/MeOH2-5％)，得到的浅兰色油状物用乙醚研制得到浅兰色固体(550mg，99％)。NMR(D6DMSO)δ2.82(6H，s)，3.14(2H，t)，4.08(2H，t)，6.53(1H，dd)，6.68(1H，d)，7.70(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.20(1H，m)，8.58(1H，s)，8.72(1H，d)实测值C，65.56；H，6.30；N，19.25％C16H18N4O2/3H2O 理论值C，65.31；H，6.35；N，19.05％实测值M+282，C16H18N4O 理论值282实施例55-碘-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E5)标题化合物是采用类似于实施例1的方法由烟酰基叠氨和5-碘二氢吲哚以73％的产率制得的，mp.210～215℃。NMR(D6-DMSO)δ3.13(2H，t，J8)，4.08(2H，t，J8)，7.27(1H，m)，7.40(1H，m)，7.48(1H，s)，7.63(1H，d，J8)，7.91(1H，m)，8.17(1H，m)，8.68(2H，m).实测值C，46.38；H，3.49；N，11.45％C14H12N3OI 理论值C，46.05；H，3.31；N，11.51％实测值M+365，C14H12N3OI 理论值365实施例65-硝基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚盐酸盐标题化合物是按照实施例2的方法，由烟酰基叠氮(0.43g，2.9mmol)和5-硝基二氢吲哚(0.38g，2.3mmol)，并将沉淀出的脲用过量的HCl乙醚溶液转化成盐制备的。如此制得标题化合物(0.64g，76％)，为淡黄色粉末，m.p.244-7℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δ3.32(2H，t，J＝8)，4.35(2H，t，J＝8)，7.8-8.2(4H，m)，8.5-8.65(2H，m)，9.14(1H，d，J＝2)，9.78(1H，s).M.S.(C.I.)(M/Z)[M＋H]+＝285.C14H12N4O3.HCl 理论值[M＋H]+＝285.
实施例75-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E7)将烟酰基叠氮(0.3g，2.0mmol)的甲苯(14ml)溶液加热回流1.25小时。冷却后，加入二氢吲哚(D19，0.32g，1.9mmol)的溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。滤出沉淀，用汽油洗涤并干燥。用50％乙醇水溶液重结晶，得到标题化合物(0.43g，77％)，mp.160-162℃。NMR(d6-DMSO)δ2.44(3H，s)，3.18(2H，t，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，7.08(1H，d，J＝7)，7.19(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝7，5)，7.82(1H，d，J＝7)，7.98(1H，d，J＝7)，8.22(1H，d，J＝5)，8.74(1H，s).实测值C，63.03；H，5.37；N，14.58％C15H15N3OS 理论值C，63.13；H，5.30；N，14.72％实施例85-(2-丙基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E8)标题化合物是由D18按照实施例2的方法制备的。在此情况下，需要从最终混合物中蒸发出二氯甲烷以得到一沉淀物，将其过滤，用汽油洗涤，并干燥得到产物(0.485g，45％)，m.p.163-165℃。NMR(D6-DMSO)δ1.18(6H，d，J＝7)，2.83(1H，m，J＝7)，3.18(2H，t，J＝8)，4.13(2H，t，J＝8)，7.00(1H，d，J＝7)，7.10(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝7，5)，7.77(1H，d，J＝7)，7.99(1H，dm，J＝7)，8.22(1H，d，J＝5)，8.69(1H，s)，8.74(1H，d，J＝2).实测值C，72.14；H，6.75；N，15.12％C17H19N3O 理论值C，72.57；H，6.81；N，14.93％实施例94，6-二氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E9)标题化合物是按照实施例2的方法由D22和烟酰基叠氮制备的。制备物(prep)的量为1g(27％)(用DCM/乙醇重结晶)。Mpt234～235℃。NMR(250MHz，DMSOd6)δH8.82(s，1H，Ar)，8.7(m，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar，J＝5.2Hz)，7.95(m，1H，Ar)，7.32(m，1H，Ar)，4.20(t，2H，J＝8Hz)，3.17(t，2H，J＝8Hz)，2.32(s，3H，CH3)分析理论值％ 实测值％C55.9255.89H4.07 4.16N13.0413.16M+＝322，C15H13N3Cl2O 理论值322实施例106-氟-5-甲基-1-(3-比啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E10)标题化合物是采用类似于实施例2的方法由6-氟-5-甲基二氢吲哚(D24)和烟酰基叠氮制备的。用乙醇重结晶得到纯产物，m.p.203-205℃。NMR(D6-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.15(2H，t，J＝9)，4.18(2H，t，J＝9)，7.08(1H，d，J＝8)，7.35(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8)，7.99(1H，m)，8.23(1H，m)，8.74(2H，m).M+271，C15H14FN3O 理论值271实施例11和实施例126-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E11)4-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E12)标题化合物是按类似于实施例2的方法由4-碘-5-甲基二氢吲哚和6-碘-5-甲基二氢吲哚的混合物(D26)和烟酰基叠氨制备的，经HPLC分离得到每种异构体的纯样品。E11NMR(D6-DMSO)δ2.32(3H，s)，3.13(2H，t，J＝9)，4.15(2H，t，J＝9)，7.19(1H，s)，7.33(1H，m)，7.98(1H，m)，8.23(1H，m)，8.34(1H，s)，8.73(1H，m).E12NMR(D6-DMSO)δ2.33(3H，s)，3.11(2H，t，J＝9)，4.17(2H，t，J＝9)，7.09(1H，d，J＝8)，7.34(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8)，7.97(1H，m)，8.23(1H，m)，8.71(1H，s)，8.74(1H，m).
实施例13和实施例146-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E13)4-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E14)标题化合物是按类似于实施例1的方法由4-溴-5-甲基二氢吲哚和6-溴-5-甲基二氢吲哚的混合物(D28)和烟酰基叠氮制备的，经HPLC分离得到每一异构体的纯样品。E13NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.20(2H，t，J＝9)，4.12(2H，t，J＝9)，6.42(1H，b s)，7.04(1H，s)，7.27(1H，m)，8.11(1H，m)，8.16(1H，s)，8.35(1H，m)，8.50(1H，s).E14NMR(CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.27(2H，t，J＝9)，4.15(2H，t，J＝9)，6.45(1H，bs)，7.09(1H，d，J＝8)，7.28(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8)，8.09(1H，m)，8.32(1H，m)，8.50(1H，s).
实施例155-苯基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E15)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸3-吡啶基酯和5-苯基二氢吲哚(D30)制得的，得到E15(0.73g，52％)，mp.241-2℃。NMR(DMSO-d6)δ3.25(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.23-7.69(8H，m)，7.89-8.03(2H，m)，8.09-8.13(1H，m)，8.75-8.80(2H，m).MH+316，C20H17N3OH+理论值316实施例164，5-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E16)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸(3-吡啶基)酯和4，5-二氯二氢吲哚(D32)制备的，得到(E16)(0.5g，25％)，m.p.＞240℃。NMR(DMSO-d6)δ3.28(2H，t，J＝8)，4.21(2H，t，J＝8)，7.30-7.42(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8)，7.92-7.98(1H，m)，8.20-8.24(1H，m)，8.72(1H，s)，8.82(1H，s).
实施例176，7-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E17)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸(3-吡啶基)酯和6，7-二氯二氢吲哚(D34)制备的，得到(E17)(0.84g，46％)，m.p.178-180℃。NMR(DMSOd6)δ3.11(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.21-7.35(3H，m)，7.89-7.94(1H，m)，8.09-8.12(1H，m)，8.70(1H，s)，9.68(1H，s).
实施例185-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E18)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸(3-吡啶基)酯和5-氯二氢吲哚(D35)制备的，得到(E18)(1.4g，82％)，m.p.204-5℃。NMR(DMSO-d6)δ3.18(2H，t，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，7.15-7.18(1H，m)，7.25(1H，s)，7.27-7.35(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8)，7.93-8.00(1H，m)，8.19-8.24(1H，m)，8.70-8.80(2H，m)实施例196-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E19)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸(3-吡啶基)酯和6-氯二氢吲哚(D36)制备的，得到(E19)(1.54g，73％)，m.p.204-5℃。NMR(DMSO-d6)δ3.19(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，6.93-6.99(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8)，7.31-7.38(1H，m)，7.88(1H，s)，7.94-8.02(1H，m)，8.24(1H，d，J＝6)，8.72(1H，s)，8.82(1H，s).实测值C，61.34；H，4.60；N，15.38C14H12N3OCl理论值C，61.43；H，4.42；N，15.35实施例205，6-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E20)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸(3-吡啶基)酯和5，6-二氯二氢吲哚(D39)制备的，得到(E20)(1.27g，65％)，m.p.236-238℃。NMR(DMSO-d6)δ3.18(2H，t，J＝8)，4.21(2H，t，J＝8)，7.28-7.35(1H，m)，7.47(1H，s)，7.92-7.99(1H，m)，8.00(1H，s)，8.23(1H，d，J＝6)，8.70(1H，s)，8.83(1H，s).实测值C，54.59；H，3.81；N，13.60C14H11N3OCl2理论值C，54.57；H，3.60；N，13.64实施例215-(3-噻吩基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E21)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸(3-吡啶基)酯和5-(3-噻吩基)二氢吲哚(D41)制备的，制得(E21)(0.89g，56％)，m.p.215-217℃。NMR(DMSO-d6)δ3.22(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.29-7.36(1H，m)，7.49-7.62(4H，m)，7.73(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8)，7.95-8.04(1H，m)，8.19-8.27(1H，m)，8.73(2H，s).MH+322C18H15N3OS.H+理论值322实施例225-三氟甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E22)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸(3-吡啶基)酯和5-三氟甲基二氢吲哚(D43)制备的，得到(E22)(0.12g，38％)，m.p.188-189℃。NMR(DMSO-d6)δ3.28(2H，t，J＝8)，4.22(2H，t，J＝8)，7.31-7.37(1H，m)，7.47-7.57(2H，m)，7.95-8.03(2H，m)，8.24(1H，d，J＝6)，8.75(1H，s)，8.90(1H，s).MH+308C15H12N3OF3H+理论值308
实施例235-氯-6-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E23)标题化合物是按照实施例2的方法由异氰酸(3-吡啶基)酯和5-氯-6-甲基二氢吲哚(D45)制备的，得到(E23)(0.76g，73％)，m.p.217-218C。NMR(DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，3.13(2H，t，J＝8)，4.13(2H，t，J＝8)，7.21(1H，s)，7.29-7.37(1H，m)，7.82(1H，s)，7.93-7.99(1H，m)，8.22(1H，d，J＝6)，8.73(1H，s).实测值C，62.61；H，5.02；N，14.38C15H14N3OCl 理论值C，62.61；H，4.90；N，14.60实施例246-氯-5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基-1-氨基甲酰基)二氢吲哚(E24)将羰基二咪唑(0.41g，2.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用2-甲基-4-氨基喹啉(0.37g，2.4mmol)处理。将该混合物温热至30℃，并在此温度下维持5分钟，然后在室温下搅拌0.5小时。蒸发得到黄色固体，将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并用6-氯-5-甲基二氢吲哚(D10)(0.36g，2.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液处理。将该混合物加热至100℃，并在此温度下维持0.75小时，冷却至室温，然后在剧烈搅拌下加入到水中。过滤并干燥得到黄色固体状粗产物(0.45g)。用乙醇重结晶得到黄色固体状标题化合物(0.35g，46％)，m.p.＞230℃。NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，2.65(3H，s)，3.15(2H，m)，4.35(2H，m)，7.20(1H，bs)，7.55(1H，m)，7.70(2H，m)，7.90(2H，m)，8.15(1H，m)，8.85(1H，bs).M+351C20H18CIN3O requires 351实测值C，68.16；H，5.34；N，11.99C20H18ClN3O 理论值C，68.27；H，5.16；N，11.94.
实施例256-氯-5-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E25)标题化合物是按照与实施例24相同的方法由4-氨基吡啶和6-氯-5-甲基-二氢吲哚(D10)制备的，为白色固体(0.50g，86％)，m.p.＞230℃。NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8)，4.13(2H，t，J＝8)，7.20(1H，s)，7.60(2H，d，J＝7)，7.85(1H，s)，8.35(2H，d，J＝7)，8.90(1H，s).M+287C15H14ClN3O 理论值287实施例266-氯-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲酰基)二氢吲哚(E26)标题化合物是按照与实施例24相同的方法由5-氨基喹啉和6-氯-5-甲基-二氢吲哚(D10)制备的，为白色固体(0.15g，21％)。NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，3.20(2H，t，J＝8)，4.30(2H，t，J＝8)，7.20(1H，s)，7.50-7.60(2H，m)，7.75(1H，t，J＝7)，7.85(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7)，8.40(1H，d，J＝7)，8.90(2H，m).MH+338C19H16ClN3O 理论值337实施例276-氯-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噁唑基氨基甲酰基)二氢吲哚(E27)
将3-氨基-5-甲基-异噁唑(0.23g，2.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液在0℃下用氢化钠(70mg，80％分散体，2.4mmol)处理。0.25小时后，将该混合物滴加到羰基二咪唑(0.41g，2.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，5分钟后，将所得溶液加入到6-氯-5-甲基二氢吲哚(D10)(0.36g，2.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。将该混合物在100℃加热1小时，冷却至室温，然后用0.1M盐酸水溶液(30ml)处理。过滤并干燥，得到棕色固体(0.5g)。用乙醇重结晶，得到白色固体状标题化合物(0.40g，64％)，m.p.＞220℃。NMR(DMSO)δ2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，6.05(1H，s)，7.20(1H，s)，7.75(1H，s)，10.35(1H，s).M+291C14H14ClN3O2理论值291实测值C，57.73；H，4.98；N，14.53C14H14ClN3O2理论值C，57.64；H，4.84；N，14.40实施例285-(N，N-二甲基氨基)-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)二氢吲哚(E28)将N-乙酰基-5-(N，N-二甲基氨基)二氢吲哚(D46)(1.0g，4.9mmol)和浓HCl(1ml)在蒸汽浴上加热0.75小时，用固体K2CO3碱化，然后用氯仿(100ml)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)并减压蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用5～10％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱液，得到5-N，N-二甲基氨基二氢吲哚(0.69g，87％)，立即将其用于下一步骤。
将羰基二咪唑(1.97g，11mmol)于无水二氯甲烷(40ml)中边搅拌边加入4-氨基喹哪啶(qunialdine)(1.75g，11mmol)，得到亮黄色沉淀。30分钟后，将该悬浮液蒸发至干，并将残余物溶于无水DMF(40ml)中。加入二氢吲哚(D46)(1.79g，11mmol)，接着加入三乙胺(1.55ml，11mmol)，并将该混合物加热至90℃，在此温度下维持1小时，然后在室温下放置过夜。加入水(70ml)，将所得沉积滤出，用20％甲醇/CHCl3萃取。萃取液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发至干，并用硅胶色谱法纯化，用2-10％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到浅黄色固体状标题化合物(4.18g，100％)，m.p.252-253℃。H NMR(D6DMSO)δ2.84(6H，s，NMe2)，3.18(2H，t)，3.38(3H，s)，4.30(2H，t)，6.54(1H，d)，6.70(1H，s)，7.50(1H，t)，7.71(3H，m)，7.89(1H，d)，8.13(1H，d)，8.65(1H，NH酰胺).实测值C，72.72；H，6.45；N，16.24％C21H22N4O 理论值C，72.81；H，6.40；N，16.17％实施例296-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E29)将6-氯-5-甲硫基二氢吲哚(D48)(0.70g，3.51mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。粗产物用乙醇/乙醚重结晶，得到白色晶状固体标题化合物(0.91g，81％)，m.p.241-242℃。NMR(D6DMSO)δ2.48(3H，s)，3.22(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.22(1Hs)，7.33(1H，dd，J＝9＆5)，7.91(1H，s)，7.98(1H，d，J＝9)，8.23(1H，d，J＝5)，8.74(1H，m)，8.80(1H，s).实测值C，56.31；H，4.56；N，13.11％C15H14N3OSCl 理论值C，56.33；H，4.41；N，13.14％
实施例304-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E30)将4-氯-5-甲硫基二氢吲哚(D49)(0.9g，4.51mmol)按实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。将粗产物滤出，用乙醇重结晶，得到白色晶状固体状标题化合物(1.22g，84％)，m.p.237-241℃。NMR(D6-DNSO)δ2.43(3H，s)，3.20(2H，t，J＝8)，4.20(2H，t，J＝8)，7.14(1H，d，J＝7)，7.34(1H，dd，J＝9＆5)，7.83(1H，d，J＝7)，8.98(1H，d，J＝7)，8.24(1H，d，J＝5)，8.73(1H，m)，8.78(1H，s).实测值C，55.86；H，4.54；N，13.11％C15H14N3OSCl 理论值C，56.33；H，4.41；N，13.14％实施例315-溴-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E31)将5-溴二氢吲哚(D50)(0.5g，2.5mmol)按照实施例1的方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。滤出产物，用甲醇/水重结晶，得到白色晶状固体状标题化合物(0.58g，72％)，m.p.220℃。NMR(D6-DMSO)δ3.21(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.27-7.38(2H，m)，7.40(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8)，7.97(1H，d，J＝8)，8.23(1H，d，J＝5)，8.73(1H，m)，8.79(1H，s).
实施例326-氯-5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E32)将6-氯-5-乙基二氢吲哚(D52)(0.42g，2.33mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。粗产物用乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.42g，59％)，为白色晶状固体，m.p.＝227℃NMR(D6DMSO)δ1.13(3H，t，J＝8)，2.62(2H，q，J＝8)，3.17(2H，t，J＝8)，4.16(2H，t，J＝8)，7.18(1H，s)，7.33(1H，m)，7.87(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9)，8.23(1H，d，J＝5)，8.73(1H，m)，8.79(1H，s).实测值C，63.52；H，5.43；N，14.06％C16H16N3ClO 理论值C，63.68；H，5.34；N，13.92％实施例336-氯-5-丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E33)将6-氯-5-丙基二氢吲哚(D54)(57mg，0.3mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。粗产物用乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物，为白色晶状固体，m.p.＝218-220℃。NMR(D6DMSO)δ1.00(3H，t，J＝8)，1.66(2H，q，J＝8)，2.70(2H，t，J＝8)，3.27(2H，t，J＝8)，4.26(2H，t，J＝8)，7.25(1H，s)，7.42(1H，m)，7.98(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8)，8.32(1H，d，J＝5)，8.83(1H，m)，8.89(1H，s).
实施例346-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E34)将6-氯-5-叔丁基二氢吲哚(D56)(0.21g，1.01mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。产物用乙醇/乙醚重结晶。得到标题化合物(0.12g，35％)，为白色晶状固体，m.p.＝200℃。NMR(D6DMSO)δ1.40(9H，s)，3.15(2H，t，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，7.30(1H，s)，7.33(1H，m)，7.85(1H，s)，7.98(1H，d，J＝9)，8.22(1H，d，J＝5)，8.73(1H，m)，8.78(1H，s).实测值C，65.13；H，6.03；N，13.15％C18H20N3OCl 理论值C，65.55；H，6.11；N，12.74％实施例354-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E35)将4-氯-5-叔丁基二氢吲哚(D57)(0.45g，3.04mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。产物用乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.46g，58％)，为白色晶状固体，m.p.＝174-176℃。NMR(D6DMSO)δ1.42(9H，s)，3.21(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.25(1H，d，J＝7)，7.33(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7)，7.99(1H，d，J＝9)，8.22(1H，d，5)，8.77(2H，m).实测值C，65.28；H，6.07；N，12.92％C18H20N3OCl 理论值C，65.55；H，6.11；N，12.74％.
实施例366-氯-5-异丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E36)将6-氯-5-异丙基二氢吲哚(D58)(0.4g，2.05mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理，产物用乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.36g，57％)，为白色晶状固体，m.p.＝183-185℃。NMR(D6DMSO)δ1.19(6H，d，J＝8)，2.18(2H，t，J＝8)，3.23(1H，m，J＝8)，4.15(2H，t，J＝8)，7.24(1H，s)，7.33(1H，m)，7.86(1H，s)，7.98(1H，d，J＝9)，8.22(1H，d，J＝5)，8.73(1H m)，8.78(1H，s).实测值C，64.49；H，5.78；N，13.49％C17H18N3OCl 理论值C，64.66；H，5.75；N，13.31％实施例376-氯-5-乙烯基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E37)将6-氯-5-乙烯基二氢吲哚(D62)(0.13g，粗品)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理，粗产物用乙醇/乙醚重结晶，得到黄色晶状固体状标题化合物(22mg)，m.p.195-200℃。NMR(D4MeOD)δ3.20(2H，t，J＝7)，4.18(2H，t，J＝7)，5.25(1H，d，J＝10)，5.68(1H，d，J＝10)，7.00(1H，m)，7.36(3H，m)，7.90(1H，s)，8.00(2H，m).
实施例386-氯-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E38)将6-氯-5-乙硫基二氢吲哚(D64)(0.18g，0.85mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。粗产物用乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.14g，48％)，为白色晶状固体m.p.225-226℃。NNMR(D4MeOD)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.90(2H，q，J＝7)，3.20(2H，t，J＝7)，4.15(2H，t，J＝7)，7.24(1H，s)，7.37(1H，m)，7.95(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8)，8.20(1H，d，J＝5)，8.67(1H，s).
实施例396-氯-5-异丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E29)将6-氯-5-异丙硫基二氢吲哚(D66)(0.35g，1.52mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。粗产物用乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.33g，61％)，为白色晶状固体，m.p.199-201℃。NMR(DMSOD6)δ1.25(6H，d，J＝7)，3.20(2H，t，J＝8)，3.41(1H，m，J＝7)，4.20(2H，t，J＝8)，7.35(1H，m)，7.40(1H，s)，7.96(1H，s)，8.00(1H，m)，8.26(1H，d，J＝5)，8.75(1H，m)，8.86(1H，s).
实施例406-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-二氢吲哚-5-甲酸甲酯(E40)标题化合物是按照与实施例2相同的方法由6-氯二氢吲哚-5-甲酸甲酯制得的，为白色晶状固体(0.17g，57％)。m.p.＞210℃，NMR(DMSO)δ3.20(2H，t，J＝8)，3.80(3H，s)，4.25(2H，t，J＝8)，7.35(1H，m)，7.70(1H，s)，7.95(1H，s)，7.80(1H，m)，8.25(1H，m)，8.75(1H，d，J＝2)，8.95(1H，s).m.e.331 C16H14N3O3Cl 理论值331实测值C，57.82；H，4.35；N，12.63C16H14N3O3Cl 理论值C，57.93；H，4.25；N，12.67实施例416-氯-5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-二氢吲哚(E41)标题化合物是按照实施例2所述通法由6-氯-5-碘二氢吲哚(D10)制备的，所得标题化合物为白色晶状固体，m.p.＞200℃。NMR(DMSO)δ3.15(2H，t，J＝8)，4.20(2H，t，J＝8)，7.35(1H，m)，7.75(1H，s)，7.95(1H，m)，8.00(1H，s)，8.25(1H，m)，8.70(1H，m)，8.85(1H，s).m/e 399 C14H11ClIN3O 理论值399实施例426-氯-5-甲基-1-(5-溴-3-吡啶基氨基甲酰基)-二氢吲哚(E42)标题化合物是按照与实施例2相同的方法由5-溴-烟酰基叠氨和6-氯-5-甲基二氢吲哚(D10)制备的，得到的产物为白色固体(0.47g，85％)。
m/e 366 C15H13BrClN3O 理论值366实测值C，49.22；H，3.74；N，11.45C15H13BrClN3O理论值C，49.14；H，3.57；N，11.46实施例436-溴-5-丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢哚(E43)将6-溴-5-丙硫基二氢吲哚(D83)(0.095g，0.35mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。产物经乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.089g，65％)，为白色晶状固体，m.p.224-226℃。NMR(D6DMSO)δ1.00(3H，t，J＝7)，1.59(2H，sextuplet，J＝7)，2.91(2H，t，J＝7)，3.18(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.29(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝4，7)，7.98(1H，d，J＝7)，8.10(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4)，8.73(1H，m)，8.82(1H，s).
实施例446-溴-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E44)将6-溴-5-乙硫基二氢吲哚(D84)(0.28g，1.09mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理。产物经乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.29g，70％)，为灰白色晶状固体，m.p.226-227℃。NMR(D6DMSO)δ1.24(3H，t，J＝7)，2.95(2H，q，J＝7)，3.19(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.29(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝4，7)，7.98(1H，d，J＝7)，8.11(1H，s)，8.23(1H，d，J＝4)，8.73(1H，m)，8.82(1H，s).
实施例456-溴-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚(E45)将6-溴-5-甲硫基二氢吲哚(D85)(0.26g，1.06mmol)按照实施例1所述方法用异氰酸(3-吡啶基)酯处理，产物经乙醇重结晶，得到标题化合物(0.27g，71％)，为白色晶状固体，m.p.242-244℃。NMR(D6DMSO)δ2.47(3H，s)，3.19(2H，t，J＝8)，4.18(2H，t，J＝8)，7.19(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝4，7)，7.97(1H，d，J＝7)，8.09(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4)，8.73(1H，m)，8.81(1H，s).
实施例46口服给药的药物组合物可以通过混合下列物质来制备1)固体剂型％w/w式1化合物10％硬脂酸镁 0.5％淀粉 2.0％
HPM纤维素 1.0％微晶纤维素86.5％可以将混合物压制成片剂，或填装入硬明胶胶囊中，片剂可以通过涂布成膜剂(例如HPM纤维素)、颜料(例如二氧化钛)和增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯)的悬浮液并且通过蒸发溶剂干燥膜来包衣。膜包衣可以占片剂重量的2.0％至6.0％，优选约3.0％。
2)胶囊剂％w/w式1化合物 20％聚乙二醇80％将药物化合物分散或溶于液体载体中，如果必要，加入增稠剂。然后将制剂通过适宜技术包封于软明胶胶囊中。
实施例44肠胃外给药的药物组合物可以通过混合下列物质来制备优选含量式1化合物1.0％盐水 99.0％将溶液灭菌并封于无菌容器中。
药理学数据[3H]-美舒麦角与表达在293个细胞中的大鼠或人的5-HT2C克隆的体外结合化合物按照概括在WO94/04533中的方法进行试验。实施例1-42的化合物的pKi值为6.1-8.7。
MCPP-诱发的运动过少的逆转化合物按照概括于WO 94/04533中的方法进行试验。实施例2、
29、38和40的化合物在口服时的ID50值为0.6～15.9mg/kg。
Geller Seifter方法实施例2的化合物按照概括于WO 94/04533中的方法进行试验。该化合物在以0.5～10mg/kg剂量范围口服时显示出惩罚响应(punished responding)的显著增加。
权利要求
1.式(I)化合物或其盐 其中P代表苯基、喹啉或异喹啉残基、或含有至多三个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元芳族杂环；R1为氢、C1-6烷基、卤素、CF3、NR7R8或OR9，其中R7、R8和R9独立地为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R2为氢或C1-6烷基；R3为C1-6烷基；n为0-3；m为0-4；和R4基团独立地为任选被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基C1-6烷硫基、卤素、硝基、CF3、OCF3、SCF3、SO2CF3、SO2F、甲酰基、C2-6链烷酰基、氰基、任选取代的苯基或噻吩基、NR7R8、CONR7R8、或OR9，其中R7、R8和R9的定义同R1、CO2R10，其中R10为氢或C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3均为氢。
4.权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中R4为C1-6烷基或C1-6烷硫基，并且n为2。
5.权利要求4所述的化合物，其中P为吡啶。
6.权利要求1所述的化合物，所述化合物为下述化合物及其可药用盐5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚和4-氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-(N，N-二甲基氨基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-硝基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-(2-异丙基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4，6-二氯-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氟-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4-碘-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-苯基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4，5-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6，7-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5，6-二氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-(3-噻吩基)-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-三氟甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-氯-6-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(2-甲基-4-喹啉基-1-氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(5-喹啉基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(3-甲基-5-异噁唑基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-(N，N-二甲基氨基)-1-(2-甲基-4-喹啉基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4-氯-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，5-溴-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-乙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，4-氯-5-叔丁基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-异丙基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-乙烯基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-异丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚-5-羧酸甲酯，6-氯-5-碘-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-氯-5-甲基-1-(5-溴-3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-溴-5-丙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-溴-5-乙硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚，6-溴-5-甲硫基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)二氢吲哚。
7.用于治疗的权利要求1至6中任何-项所述的化合物。
8.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至6中任何一项所述的化合物以及可药用载体或赋形剂。
9.用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物偶合 其中n、m和P如式(I)中所定义，A和B含有偶合时形成-NR2′CO部分所必需的适宜的官能团，变量R1＇、R2＇、R3＇和R4＇分别为在式(I)中所定义的R1、R2、R3和R4，或可以转化成这些基团的基团，然后任选并且按需要及按任何适宜的顺序将分别不为R1、R2、R3和R4的任何R1＇、R2＇、R3＇和R4＇转化成R1、R2、R3和R4，使R1、R2、R3和R4之间互变，并形成其可药用盐。
10.用于治疗或预防CNS和GI疾病的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物或其盐其中P代表苯基、喹啉或异喹啉残基、或含有至多三个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元芳族杂环；R
文档编号A61K31/4427GK1129937SQ94193185
公开日1996年8月28日 申请日期1994年6月30日 优先权日1993年7月6日
发明者P·汉姆, G·E·琼斯, I·T·福布斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司