专利名称：作用于AMPA受体的烷氧基取代的β-咔啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及烷氧基-β-咔啉衍生物、其制备和在药物上的应用以及制备它的中间体。
由大量公开物中可知，β-咔啉对苯并二氮杂受体有亲合性并由于这种亲合性而能用作精神病药。
意外发现，式I的化合物可作用于AMPA受体的调整位或作用于依赖AMPA受体的离子通道并可纠正该受体病理改变的功能。兴奋氨基酸L-谷氨酸盐的突触功能主要经AMPA受体传递。传向中枢神经系统的谷氨酸型(glutamaterge)神经传导的升高和降低会导致大量神经病和精神病。因此式I的化合物适合于用来制备治疗和预防神经病和精神病的药物。
本发明涉及式I的化合物，其立体异构体和盐； 其中A是直链或支链C1-5亚烷基，可用羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰氧基取代，或-(CH2)n-CO-(CH2)m-；n，m为1、2或3。R1和R2相同或不同，为氢，C1-4烷基，C3-7环烷基，C4-9环烷基烷基，苯基，苯基-C1-2-烷基；或R1和R2共同和氮原子形成式(a)的杂环 其中B直接为键，为氧，硫，＞CH-R5，＞COH-R5或＞N-R5；和R5为氢，C1-4烷基， 或必要时用C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、-CF3或-O-CF31至3取代的苯基，苯甲基，苯甲酰基，α-羟基苯甲基，苯乙基，2-氧代-2-苯乙基，1-氧代-2-苯乙基，或吡啶基团；Y为氧，硫或＞NH；R3为氢，COOH，COO-C1-6烷基、CO-R6或必要时用C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-4烷氧基、苯基或氨基1至3取代的C6-12芳基或杂芳基；R4为氢，C1-6烷基，C1-4烷氧基-C1-2烷基；R6为C1-4烷基，C3-7环烷基，C7-9双环烷基或必要时用C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的单或双环C6-12芳基；R9为氢，C1-6烷基，C1-6烷酰基，苯基-C1-2-烷基，必要时取代的苯磺酰基或C1-4烷磺酰基。
如果式I的化合物有手性中心，则本发明包括所有可能的立体异构体如对映体和非对映体，也可以是其混合物和外消旋物。
取代基可位于A环的5-8位，优选5或6位。
支链或直链C1-5亚烷基例如是亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，1-甲基亚乙基，2-乙基亚丙基，2，2-二甲基亚乙基，1，1-二甲基亚乙基，1，2-二甲基亚乙基，四亚甲基。亚烷基A的取代基可在任意位置，优选在直链亚烷基的2，3或4位。
烷基既可含有直链又可含有支链基团如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，2，2-二甲基丙基和2-甲基丁基。
环烷基可以是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和2-甲基环丙基。
环烷基烷基例如是环丙基甲基和环己基甲基。
苯基-C1-2-烷基取代基在烷基中可以是直链或支链，例如是苯甲基，苯乙基，2-甲基苯甲基。
卤素是指氟，氯，溴和碘。吡啶基R5结合在2，3或4位。芳基和杂芳基R3可作为单环或双环存在并含有5-12个成环原子，优选5-9个成环原子，例如作为芳基的是苯基，联苯基，萘基和茚基，作为含有1-3个杂原子如硫、氧和/或氮的杂芳基如噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，3，4-噁二唑-2-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，喹啉基，异喹啉基，苯并〔1〕噻吩基，苯并呋喃基。
作为优选的杂芳基R3是异噁唑-3-基，异噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，3，4-噁二唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-2-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，2-噻吩基，3-噻吩基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基和噁唑-5-基，必要时可取代。优选的芳基R3是必要时用卤素和C1-4烷氧基取代的苯基。
双环烷基R6是指双环庚基和双环辛基。单环或双环芳基R6例如是苯基，联苯基，萘基和茚基。
C1-6烷酰基团可由直链或支链脂族羧酸得到。例如是甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，三甲基乙酸或己酸。
合适的苯磺酸基团R9是已知的可用卤素或C1-4烷基取代的苯磺酸以及C1-4烷磺酸，例如甲烷磺酸，对甲苯磺酸。
药用盐由无机和有机酸得到。合适的无机酸例如是诸如氢氯酸、氢溴酸的氢卤酸，磷酸，硫酸；有机酸例如是脂族或芳香的单或双羧酸，如甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙二酸、乙醛酸或磺酸，例如C1-4烷磺酸如甲烷磺酸或必要时用卤素或C1-4烷基取代的苯磺酸如对甲苯磺酸。
优选的式I化合物及其立体异构体和盐R1和R2与氮原子共同形成式(a)的杂环 R3为氢，COOH，COOC1-6烷基或必要时用C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-2-烷基、苯基或氨基1至3取代的C6-12芳基或杂芳基；R4，R9和A含义同上。特别优选的式I化合物及其立体异构体和盐A是直链或支链C1-5亚烷基，可用羟基或C1-6烷氧基取代；R1和R2与氮原子共同形成杂环(a) R9为氢或C1-6烷基；R3为氢，COOH或COOC1-6烷基。
如果R5是取代的苯基，苯甲基，苯甲酰基，α-羟基苯甲基，苯乙基，α-氧代-2-苯乙基或1-氧代-2-苯乙基，则卤素和C1-4烷氧基是优选的，特别是用氟取代的基团，其中取代基优选在4位。
用已知的方法制备式I的化合物，其中a)把式II的化合物和式III的胺进行反应， 其中R1，R2，R3，R4和R9，A含义同上，X是一离去基团；或b)把式IV的化合物和式V的胺进行反应， 其中R1，R2，R3，R4和R9，A含义同上，X是一离去基团；和需要时随后引入取代基R9或裂解掉或形成药用盐或把药用盐转化成式I的自由化合物或分离外消旋物。
按常用方法在于反应条件下呈惰性的有机溶剂中碱性地进行根据方案a)和b)的离去基团X的亲核取代。合适的离去基团X是诸如氯、溴或碘的卤素；或有机磺酸基团如烷磺酸基团，例如甲磺酸，三氟甲磺酸，或芳香磺酸基，例如甲苯磺酸或溴苯磺酸。
合适的惰性有机溶剂是极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或醇诸如乙醇、甲醇，或环醚诸如二噁烷，四氢呋喃，卤代烃，芳香烃或上述的混合物。
合适的碱是无机碱和有机碱。无机碱例如是碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐。有机碱例如是有机叔胺诸如三丙胺、三乙胺、N-烷基吗啉或N-烷基哌啶。但也可以使用过量的式V的胺作为碱或在相转移催化剂的存在下进行反应。反应温度为0℃至溶剂的沸点温度。
引入取代基R9可按常用的烷基化、苯甲基化和磺酰化方法进行，例如通过把活性衍生物如取代基R9的卤代物在碱存在下和咔啉反应。
裂除取代基R9可用常用方法根据取代基类型碱性或氢化进行。
式I的化合物用已知方法由反应混合物中分离出来并提纯。酸加成盐以常用方法转化成自由碱和必要时以已知方法转化成药用的酸加成盐，例如通过把溶液与所需酸的浓溶液混合。
如果式I的化合物有手性中心，则光活性化合物可从光活性起始化合物出发或用已知方法由外消旋物得到。例如通过在光活性载体材料上的层析，通过与光活性酸反应并随后分级结晶来进行对映体的分离。
本发明还包括式IV的化合物， 其中A，R3，R4，R9和X含义同上。式IV的起始化合物是制备药理效果的化合物如式I化合物的有价值的中间体。
制备式IV的化合物可按已知方法进行，例如
a)把式II的化合物用式VI X-A-Y的化合物进行醚化， 其中R3，R4和R9，A，X含义同上，Y是离去基；或b)把式II的化合物用式VII-Y-A-OH的醇进行醚化并接着引入离去基X。
称作X的基团适于作为离去基Y。醚化以常用方法在碱存在下进行。用常规方法引入离去基X。
到目前为止，该起始化合物的制备还未有描述，这种化合物是已知或近似已知或可用在此描述的方法制备。
例如根据EP-A-130140，EP0161574，EP0305322，WO92/21679和WO92/22549可制备式II的羟基衍生物。
式I的化合物及其药用盐由于可作用于使君子(Quisqualat)受体的调整位或依赖使君子受体的离子通道的调整位而能作药物。
式I化合物的药理效果可借助下述的测试方法测定体重为18-22g的NMRI雄鼠保存在可控的环境中(6 -18 点钟黑/白交替，自由通向饲料和水)并任意排成组。每组由5-16只动物组成。在8 -13 点钟对它们进行观察。
AMPA注入到自由活动鼠的左脑室中。加样器由一个带有不锈钢装置的套管针组成，可把注射深度限制在3.2mm。加样器连着注射泵。注射针按照Montemurro和Dukelow座标垂直引入到颅的表面。观察动物直到出现阵挛性或紧张性痉挛直至180秒。持续超过5秒的阵挛性运动数作痉挛。阵挛性痉挛的开始作为测定痉挛阀的终点。在4-5个实验中测定为了增加或降低50％的痉挛阀(THRD50)所必需的剂量。THRD50和置信极限在回归分析仪上测定。
实验结果表明，式I化合物及其酸加成盐可影响AMPA受体的官能性障碍。因此它适合于制备治疗和预防由于AMPA受体复合波的功能改变而诱发的疾病。用本发明的化合物的治疗可防止或阻碍由于生病而引起的细胞受损和官能障碍并减轻由此产生的症状。
属于因为兴奋性氨基酸的机能障碍或改变的谷氨酸神经传导的机能障碍诱发的疾病例如是神经退化疾病如帕金森病、享廷顿氏病，阿耳茨海默尔病，老年性痴呆，多梗塞痴呆，肌萎缩性侧索硬化，橄榄脑桥小脑变性、癫痫；由于低血糖、缺氧、局部缺血和能量代谢障碍引起的细胞受损；由于脑损伤引起的中枢受损如中风、脑创伤和窒息以及精神病，精神分裂症，恐怖症，疼痛症，偏头痛和呕吐。还有官能性障碍如记忆障碍(健忘症)，学习障碍，失眠症和慢性吸食成瘾药如镇静药、致幻药、酒精、可卡因和鸦片后的失控症也是由于谷氨酸神经传导的机能障碍。通过常规药理检验可加以确定。
本发明还包括含有所述化合物的药物制剂，其制备及本发明化合物在制药上的应用，所制药可用于治疗和预防上述疾病。通过把有效物质与合适的载体物质、助剂和/或添加剂制成适于胃肠内或非肠道给药的药物制剂。该给药可通过胶囊或片剂形式的固体物质或溶液、悬液、酏剂或乳剂形式的液体通过口服或舌下进行，或以栓剂形式直肠给药或必要时以皮下应用的注射液形式给药。适于所希望的药物配方的助剂为专业人员所熟悉，为惰性有机或无机载体物质例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚烷二醇等。此外必要时也可含有保藏剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或调整渗透压的盐或缓冲剂。
药物制剂也可以固体形式存在如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊，或以液体形式存在如溶液、悬液或乳剂。
接近界面的助剂如谷氨酸的盐或动物或植物膦脂，其混合物及脂质体或其组成部分也可用作载体体系。
带有滑石粉和/或烃载体或烃粘结剂如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉的片剂，糖衣丸或胶囊特别适于口服。可以液体形式应用，如作为汁液，必要时添加甜料。
注射液或悬液，特别是多羟基乙氧化的蓖麻油中的活性化合物的水溶液尤其适于非肠道给药。
有效物质的剂量随所用种类，病人的年龄和体重，病的种类和轻重不同及相近因素而加以变化。日剂量可作为一次给药的量或分作两次或多次剂量给药。该化合物以0.05-500mg活性物质的剂量单位加到药用载体中。通常所用剂量为0.1-1000mg/天(0.001-10mg/kg)，优选0.1-100mg/天。
下面的实施例应能解释式I化合物的制备方法实施例15-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯628mg 5-羟基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯加到100ml丙酮中，与600mg碳酸钾和760mg(4-氟苯基)-〔1-(3-甲基磺酰氧丙基)-4-哌啶基〕酮混合并在氩气下回流加热3小时。浓缩有机相后，用己烷和丙酮(1＋1)在硅胶上层析。浓缩所需要的馏分并和醚一起搅拌。得到630mg5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点161-162℃。
按照文献已知的方法，用3-溴-1-丙醇和碳酸钾在二甲基甲酰胺中对4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶进行烷基化并接着在二氯甲烷中与甲磺酸和三乙胺反应，得到(4-氟苯基)-1-〔1-(3-甲基磺酰氧丙基)-4-哌啶基〕-酮。
用类似的方法制备6-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点153-155℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点178-180℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点168-170℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点182-184℃。6-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉。6-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-乙基-β-咔啉。6-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲基-β-咔啉。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-β-咔啉。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点115-117℃。6-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点110-111℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉。6-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉。实施例25-{3-〔4-苯基-哌嗪-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。
450mg5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯在20ml二甲基甲酰胺中与245mg 4-苯基-哌嗪和0.21ml三乙胺在100℃的浴温下在氩气下搅拌18小时。蒸出溶剂后，放入二氯甲烷中，用水和饱和食盐溶液各洗涤一次。干燥、过滤、浓缩有机相。在硅胶上用乙酸乙酯层析残余物。得到420mg5-{3-〔4-苯基-哌嗪-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点176-177℃。
用1-溴-3-氯丙烷和碳酸钾在二甲基甲酰胺中对5-羟基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯进行醚化，得到作为起始物质所必需的5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯(熔点178-180℃)。实施例3按照实施例2的方法由5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯和仲胺制备下列化合物5-〔3-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基〕-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点112-114℃。5-〔3-(吗啉-1-基)-丙氧基〕-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点161-162℃。5-{3-〔4-(3，4，5-三甲氧苯基)-哌嗪-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点135-136℃。5-{3-〔4-(4-氟苯甲基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点126-128℃。5-{3-〔4-(4-氟-α-羟基苯甲基〕-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点110-115℃。5-{3-〔4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。5-〔3-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-丙氧基〕-4-甲氧甲基β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点133-135℃。5-{3-〔4-(4-氟苯乙基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。5-{3-〔4-(2-氧代-2-(4-氟苯基)-乙基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。5-{3-〔4-(1-氧代-2-(4-氟苯基)-乙基)-哌啶-1-基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。实施例45-{4-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯由520mg 5-(4-氯丁氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯(熔点147-148℃)和411mg 4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶用类似于实施例2的方法反应，得到235mg 5-{4-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点103-105℃。
用类似的方法制备6-{4-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。5-{4-〔4-(4-氟-α-羟基苯甲基)-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。5-{4-〔4-(4-氟-α-羟基苯甲基)-哌啶-1-基〕-丁氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉。实施例55-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。
由510mg 5-(2-氯乙氧基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯(熔点194-195℃)和311mg 4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶用类似于实施例2的方法反应，得到195mg 5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点161-163℃。
用类似的方法制备6-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉。5-{2-〔4-(4-氟-α-羟基苯甲基)-哌啶-1-基〕-乙氧基}-4-甲氧甲基-9-甲基-β-咔啉。实施例65-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶子基〕-2-羟基丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。
700mg 4-甲氧甲基-5-(2，3-环氧丙氧基)-β-咔啉-3-羧酸异丙酯溶于50ml二丙醇中并与380mg 4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶混合。在氩气下回流5小时后，浓缩有机相，在硅胶上用二氯甲烷和乙醇(1000＋50)层析残余物。得到655mg 5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶子基〕-2-羟基丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点143℃。
用文献已知的方法在二甲基甲酰胺中用表氯醇和碳酸钾对5-羟基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯进行醚化，得到4-甲氧甲基-5-(2，3-环氧丙氧基)-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。
用类似的方法制备5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶子基〕-2-羟基丙氧基}-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点119-129℃。5-{3-〔4-(2-呋喃甲酰-1-哌嗪基〕-2-羟基丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点198-200℃。实施例75-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶子基〕-2-甲氧丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。
把435mg 5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶子基〕-2-羟基丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯在40ml乙二醇二甲醚中与20mg氢化钠(90％)混合并在冰浴中冷却到0℃。0.05ml碘甲烷滴到此反应混合物中并搅拌4小时。加热到室温继续搅拌2小时。浓缩溶剂后在硅胶上用二氯甲烷和乙醇(1000＋500)层析残余物。得到175mg 5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶子基〕-2-甲氧丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯，熔点137-139℃。
权利要求
1.式I的化合物及其立体异构体和盐 其中A是直链或支链C1-5亚烷基，可用羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰氧基取代，或-(CH2)n-CO-(CH2)m-；n，m为1、2或3。R1和R2相同或不同，为氢，C1-4烷基，C3-7环烷基，C4-9环烷基烷基，苯基1苯基-C1-2-烷基；或R1和R2共同和氮原子形成式(a)的杂环 其中B直接为键，为氧，硫，＞CH-R5，＞COH-R5或＞N-R5；和R5为氢，C1-4烷基， 或必要时用C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、-CF3或-O-CF31至3取代的苯基，苯甲基，苯甲酰基，α-羟基苯甲基，苯乙基，2-氧代-2-苯乙基，1-氧代-2-苯乙基，或吡啶基团；Y为氧，硫或＞NH；R3为氢，COOH，COO-C1-6烷基、CO-R6或必要时用C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、C1-4烷氧基-C1-2烷基、C1-4烷氧基、苯基或氨基1至3取代的C6-12芳基或杂芳基；R4为氢，C1-6烷基，C1-4烷氧基-C1-2烷基；R6为C1-4烷基，C3-7环烷基，C7-9双环烷基或必要时用C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的单或双环C6-12芳基；R9为氢，C1-6烷基，C1-6烷酰基，苯基-C1-2-烷基，必要时取代的苯磺酰基或C1-4烷磺酰基。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1和R2与氮原子共同形成杂环。
3.根据权利要求1的5-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶子基〕-丙氧基}-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯。
4.以权利要求1和2的化合物为基础的药物。
5.把权利要求1和2的化合物用于制备药物。
6.制备权利要求1的化合物的方法，其特征是，a)把式II的化合物和式III的胺进行反应， 其中R1，R2，R3，R4和R9，A含义同上，X是一离去基团；或b)把式IV的化合物和式V的胺进行反应， 其中R1，R2，R3，R4和R9，A含义同上，X是一离去基团；和需要时随后引入取代基R9或裂解掉或形成药用盐或把药用盐转化成式I的自由化合物或分离外消旋物。
7.式IV的化合物 其中R3，R4，R9，A和X含义同上。
全文摘要
本发明描述了式I的化合物及其制备和在药物上的应用。
文档编号A61K31/535GK1129938SQ9419321
公开日1996年8月28日 申请日期1994年8月29日 优先权日1993年8月31日
发明者D·塞德曼, L·特斯基 申请人:舍林股份公司