专利名称：可发泡的明胶胶囊填充药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制品，特别是作为治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的药物组合物。
当少量的胃液、食物和/或胆酸进入食管的低部位时，引起可导致伴有疼痛的食管炎症，该疼痛常以胃灼热感形式表现出来。
作为对反流性食管炎问题的一种方法包括服用一种药物制剂，该制剂能在接触胃酸时产生充有碳酸气的胶状泡沫或者漂浮在胃内含物上的悬浮物。当反流发生时，该悬浮物先于胃内含物进入食管，从而保护胃粘膜不使其进一步受刺激。这种类型的已知制剂包括含有藻酸、碳酸氢钠和抗酸物质的粉剂或片剂型的固体制剂；或含有藻酸钠、碳酸氢钠和以GAVISCON命名的市售碳酸钙(TMReckiH和Co-lman产品有限公司)的液体制剂。在英国专利1524740中曾公开过这样的液体制剂。在有关的德国专利2738014 C2中我们描述过用于评价悬浮物硬度的穿透试验。所描述的操作是根据ASTM D217-68“润滑脂锥体穿透的标准方法”进行的。在专利所描述的方法中，投放一种轻量透度计锥体组件并使其穿入所述悬浮物中，然后测量其穿透的深度。
在我们专利US4172120中描述过包括消胆胺的制剂，该制剂能滞留在胃中一段长时间，所以更有效地限制向十二指肠反流的胆汁。该制剂包括藻酸和/或藻酸钠连同有碳酸氢钠，当它在被吞食后与胃酸反应，形成充有碳酸气的悬浮物，该悬浮物保持消胆胺充分松散，从而能在胃中吸收胆酸。
这种充有碳酸气的藻酸悬浮物型制品由ALGICON(Rhone-Poul-enc Rorer)在欧洲专利0179858 B1中进一步作了例示，它含有藻酸镁、碳酸氢钾、碳酸镁、和作为抗酸物质的氢氧化铝/碳酸镁共干凝胶体。
按照本发明，提供一种以治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的药物制品，该药物制品为一种可嚼性软明胶胶囊，它含有如下填充物，(a)选自藻酸、藻酸盐、果胶、黄原胶、凝胶剂(gellan)、鹿角胶及其混合物的聚合物质；(b)碳酸盐或碳酸氢盐；(c)油基或亲水基的液体赋形剂，当口服时明胶胶囊的壳破裂，其填充物与胃中酸性内含物反应，于是产生充有碳酸气的漂浮凝胶悬浮物，该悬浮物有如此的硬度以致在随后所述穿透试验中没有完全被穿透。
完全穿透的意思是指透度计的锥体完全通过所述悬浮物。
优选的聚合物质是藻酸的钠盐、钾盐、铵盐、镁盐或钙盐；或丙二醇酯类；或其混合物。
我们曾经指出当聚合物质是藻酸或藻酸盐或藻酸酯时，如果组合物中包括起交联剂作用的二价钙离子源或三价铝离子源，则可获得高强度的悬浮物。适宜的钙离子源是由碳酸盐、乳酸盐、氯化物、葡萄糖酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐类所衍生的。适宜的铝离子源是由碳酸盐、乳酸盐、甘氨酸盐或磷酸盐或者从碳酸氢氧化铝镁、水化铝酸镁、碳酸氢氧化铝钠或硅酸铝钠所衍生的。钙盐或铝化合物对藻酸或藻酸盐以离子计的相对重量宜分别是4～120 Ca2+对500藻酸根-或2～80 Al3+对500藻酸根-。
适宜的碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸钾或碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钙、甘氨酸碳酸钠、碳酸镁或碳酸铝。碳酸盐或碳酸氢盐的存在量是为了提供适量体积的气体(二氧化碳)以使聚合物质在胃中接触胃酸时所产生的凝胶能漂浮。聚合物对碳酸盐或碳酸氢盐以离子计的相对重量是35～300CO32-或HCO31-对500聚合物质。
可以理解，在与胃酸接触时所形成的充有碳酸气的悬浮物的硬度与稠度是决定于碳酸盐或碳酸氨盐对聚合物质的比例以及聚合物质的等级。
适宜的油基液体赋形剂是天然油类诸如大豆油、精镏椰子油、矿物油、甘油三乙酸酯、油酸乙酯、加氢的天然油及基混合物。
适宜的亲水基液体赋形剂为聚乙二醇类(PEG)特别是PEG 400和PEG 600、糖醛二醇(glycofurol)、聚甘油、丙二醇、反式角质醇(cranscutol)、聚山梨醇酯和碳酸丙烯酯及其混合物。
本发明也包括一种治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的方法，该方法包括施用一种有效量的药物，该药物是一种当它与胃中酸性内含物接触时能形成漂浮凝胶悬浮物，所述悬浮物具有如此的硬度，以致在后述的穿透试验中没有完全被穿透，并且所述药物是以可嚼性软明胶胶囊的形式存在并含有如下填充物(a)选自藻酸、藻酸盐、果胶、黄原胶、凝胶剂、鹿角胶及其混合物的聚合物质；(b)碳酸盐或碳酸氢盐；(c)油基或亲水基液体赋形剂。
例如H.Seager在《制药工艺》(Pharmaceutical Technology)1985年9月的文章所公布的那样，明胶胶囊可以用常规方法和设备同时形成和填充。包括混在一起的液体物质的所有填充物质的成分，必要时可加热，直至达到所需的填充料的稠度和所需均匀度，适用的包囊机器有R P Scherer包囊机。
为促使填充物的固体成分在液体赋形剂中的均匀分散性，填充物中可包括有表面活性剂。
在填充物中，聚合物质将对液体填充物有增稠效果。如有必要，通过加入诸如加氢植物油、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、蜂蜡(或其它高熔点脂肪或蜡)，或者通过加入一种分散增稠剂诸如二氧化硅胶体而可进一步增加增稠效果。作为亲水性赋形剂，适宜的增稠剂可以是一种或多种高分子量的PEG。
胶囊可以制成适宜的形状与大小，以便更容易被人们咀嚼后吞下。
本发明通过下列实施例加以阐明；实施例1在标准明胶壳中制备具有下列填充物的胶囊量/胶囊藻酸钠(Protanol LF 5/60)500mg碳酸氢钠BP 100mg碳酸钙 30mg精馏椰子油BP600mg卵磷脂 12mg胶体二氧化硅 34mg山梨糖醇脂肪酸酯 34mg吐温—80 BP 20mg香料、色素、增甜剂 80mg
1410mg实施例2除在填充物质中的碳酸钙量增加到100mg外，胶囊制备方法同实施例1。
实施例3制法同实施例1，该胶囊含有以下填充物量/胶囊藻酸钠 500mg黄原树胶 100mg碳酸氢钠 100mg碳酸钙 100mg高度分散的硅胶(Aerosil) 35mg香料、增甜剂适量大豆油适量加至1500mg实施例4制法同实施例1，该胶囊含以下填充物量/胶囊藻酸 500mg鹿角胶 100mg碳酸氢钠 100mg氯化钙 100mg高度分散硅胶 35mg
吐温-80 20mg香料、增甜剂 适量精馏椰子油 适量加至1600mg实施例5制法同实施例1，该胶囊含以下填充物量/胶囊藻酸镁500mg树胶凝胶剂 50mg水化铝酸镁200mg碳酸氢钠 150mg单硬脂酸甘油酯100mg吐温-8020mg香料、增甜剂 适量精馏椰子油适量加至1600mg实施例6制法同实施例1，该胶囊含以下填充物量/胶囊藻酸 30mg果胶 30mg碳酸钙150mg碳酸氢钠 150mg
加氢植物油 150mg卵磷脂 15mg香料、增甜剂适量花生油 适量加至1550mg悬浮物穿透试验本发明制品所产生的悬浮物的硬度是由ASTM D 217-68修改版的穿透试验来鉴定。该方法以前曾在德国专利DE 273801 C2中、为测定藻酸盐悬浮物硬度而描述过。本专利使用重量为26.0g的如附
图1所示的金属锥体组件(参照ASTM D 217-68，其重量为150.0g)。
悬浮物样品的制备悬浮物样品制备如下所制备的样品量足以用作6个悬浮物。
取适量制品称重(相当于6个剂量的1g聚合物质)，并加入到预先称重的高型烧杯(高120mm和直径60mm)中。加入120ml容量的去离子水，用Si/verson型L4R均匀器，使混合物均匀化5分钟，该均化器具有直径为1英寸的湍流元件(Turbular Unit)和正方孔形高剪切筛网，均化器的速度定在速度4/5000～5200rpm。如果用Liq-uid Gaviscon和Algicon Mint时，取120ml产品，并加到250ml高烧杯中。加入120ml去离子水并按前述使混合物均匀化5分钟。
经均匀化后，使用刻有60ml标度的50m Plastipak型注射器，将相当于1g聚合物质的均匀化混合物加到在250ml低型烧杯(高94mm、直径为67mm)中的预热至37℃的150ml 0.1M盐酸中并封顶。放置该悬浮物30分钟。在30分钟后，测量悬浮物的深度并进行锥体穿透试验。
方法的描述使用透度计(Stanhope-Seta，Surrey England)进行锥体穿透试验，该透度计具有如上所述重量为26.0g的锥体装置。小心地使锥体顶端接触悬浮物的上表面，将测微仪的臂与锥体组件上表面接触，将测微仪调到零。按压弹簧的压放钮约一秒钟，并使锥体组件沉入悬浮物内。转动测微仪上的中心钮，使测微仪臂再与锥体组件的上表面完全接触，记录穿透深度。该深度与悬浮物的硬度成反比。计算5个悬浮物测定值的平均值。
试验结果用上述方法评价由实施例1和2药物所产生的悬浮物的硬度。
还对二个比较例(a)和(b)进行了试验，其中(a)是Liguid Gav-iscon(Reckitt和Colman Products Ltd的产品)，每10ml含有藻酸钠500mg、碳酸氢钠267mg、碳酸钙160mg；和(b)Algicon悬浮液(Rhone-Poulenc Rorer)，每5ml含有藻酸镁250mg、氢氧化铝/碳酸镁共干凝胶140mg、碳酸镁175mg、碳酸氢钾500mg/5ml。所得结果示于下表。
表1产物悬浮物深度 穿透深度 穿透率(mm) (mm)(％)3422.1 65.003324.0 75.45实施例1 3429.2 85.883112.1 39.03平均＝33 平均＝22.08 平均＝66.343410.5 30.38347.722.65309.331.00实施例2 339.829.7033 10.632.12平均＝32.8 平均＝9.58 平均＝29.27379.726.22409.523.75液体42 12.830.48408.721.75Gaviscon 40.5 11.127.41平均＝39.9平均＝10.36平均＝25.92
表1(续)产物悬浮物深度穿透深度 穿透率(mm) (mm)(mm) (％)34完全穿透 10034完全穿透 10036完全穿透 10032完全穿透 100Algicon 34完全穿透 10036.5完全穿透 100平均＝16.0 平均＝完全穿透平均＝100在使用Algicon的场合，透度计的锥体完全穿过悬浮物。
权利要求
1.一种以可嚼性软明胶胶囊形式的、用于治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的药物制剂，其特征在于，在其填充物中含有(a)选自藻酸、藻酸盐、果酸、黄原酸、凝胶剂、鹿角胶及其混合物的聚合物质；(b)碳酸盐或碳酸氢盐；(c)油基或亲水基的液体赋形剂，当口服吞食时，明胶胶囊壳破裂，所述填充物与胃中酸性内含物反应，从而产生具有如此硬度的产生碳酸气的漂浮胶体悬浮物，以致在本文限定的穿透试验中并不完全被穿透。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚合物质是藻酸或藻酸盐，该盐是藻酸的钠、钾、铵、镁或钙的盐或丙二醇酯类或其混合物。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，它包含钙或铝的交联离子。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述钙离子是从碳酸盐、乳酸盐、氯化物、葡萄糖酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐所衍生的。
5.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述铝离子是从碳酸盐、乳酸盐、甘氨酸盐或磷酸盐；或从碳酸氢氧化铝镁、水化铝酸镁、碳酸氢氧化铝钠或硅酸铝钠所衍生的。
6.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，钙盐对藻酸或藻酸盐的相对重量，以离子计，为4～120 Ca2+对500藻酸根。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，铝化合物对藻酸或藻酸盐的相对重量，以离子计，为2～80 Al3+对500藻酸根。
8.根据上述权利要求任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸钾或碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸甘氨酸钠、碳酸镁或碳酸铝。
9.根据上述权利要求任一项所述的药物制剂，其特征在于，碳酸盐或碳酸氢盐对聚合物质的相对重量，以离子计，为35～300CO32-或HCO31-对500聚合物质。
10.根据上述权利要求任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述油基液体赋形剂是天然油类诸如大豆油、精馏椰子油、矿物油、三乙酸基甘油酯、油酸乙酯、加氢天然油或其混合物。
11.根据上述权利要求任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述亲水基液体赋形剂是聚乙二醇(PEG)，特别是PEG 400和PEG600、糠醛二醇、聚甘油、丙二醇、反式角质醇、聚山梨醇酯、碳酸丙烯酯或其混合物。
12.根据上述权利要求任一项药物制剂，其特征在于，在所述填充物中包含增稠剂。
13.根据上述权利要求任一项药物制剂，其特征在于，在所述填充物中包含表面活性剂。
14.一种治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的方法，其特征在于，它包括施用一种有效量的药物，该药物当它与胃中的酸性内含物接触时能形成漂浮凝胶悬浮物，该悬浮物具有如此的硬度，以致在本文所限定的穿透试验中不完全被穿透，并且该药物是以可嚼性软明胶胶囊的形式存在，它含有如下填充物(a)选自藻酸、藻酸盐、果胶、黄原酸、凝胶剂、鹿角胶和它们的混合和物的聚合物质；(b)碳酸盐或碳酸氢盐；(c)油基或亲水基液体赋形剂。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，所述聚合物质是藻酸或藻酸盐，该盐是藻酸的钠盐、钾盐、铵盐、镁盐或钙盐或丙二醇酯类或其混合物。
全文摘要
本发明涉及以可嚼性软明胶胶囊形式的、用于治疗反流性食管炎、胃炎或消化性溃疡的药物制剂，在其填充物中含有(a)选自藻酸、藻酸盐、果酸、黄原酸、凝胶剂、鹿角胶及其混合物的聚合物质；(b)碳酸盐或碳酸氢盐；(c)油基或亲水基的液体赋形剂。当口服吞食时，明胶胶囊壳破裂，填充物与胃中酸性内含物反应，从而产生具有特定硬度的充有碳酸气的漂浮凝胶悬浮物。
文档编号A61K9/00GK1133558SQ9419393
公开日1996年10月16日 申请日期1994年10月28日 优先权日1993年10月29日
发明者基思·萨格登, 基思·G·哈奇森 申请人:雷克特和科尔曼产品有限公司