专利名称：：经皮吸收的药用制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及经皮吸收的药用制剂。3-酮去氧孕烯及其17-酯属于孕激素，并且已知是有效的避孕药并可以缓解绝经综合症。17-β-雌二醇及其酯属于雌激素并且已知可有效地缓解绝经综合症、骨质疏松症、月经病等。另外，还已知联合给予17-β-雌二醇和孕激素具有避孕作用并且可有效地缓解绝经综合症。(例如，参考Contraception，Vol.17；19-25(1978).)。但是，一方面，孕激素具有大量副作用并且，当大量给予时，孕激素可引起脑血栓形成、脑梗塞、动脉硬化、心绞痛、心肌梗塞、子宫癌等。另一方面，当连续大量给予时，雌激素也增加患子宫内膜异位，子宫癌等疾病的危险，并且对脂肪代谢系统、凝血系统、心血管系统等系统具有不良的影响。尤其，当口服给予时，雌激素可能引起胆囊炎、胆石病等疾病。此外，口服给药的有效性比注射给药差得多也是一个缺陷。为了克服这些严重的弊端，已报道了制备缓释药物的各种方法。例如，在日本专利申请64-70410中已提出皮下应用或局部应用的植入器，它是用乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的膜来包衣由乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和3-酮去氧孕烯组成的核心物质。在日本专利申请61-106508中描述了阴道环释放系统，它包含两部分由多孔膜聚合物如聚硅氧烷、聚氨酯制成的管形环，并且这两部分环分别含孕激素和雌激素。但是，上述植入物必须皮下植入或局部用于子宫中或子宫颈腔中。从经济的角度考虑，皮下植入是不适宜的，因为需要由医生实施植入，这样代价高并且费时。局部应用也是不利的，因为需要太多的时间并且应用后，病人感觉不舒服。后者的阴道环释放系统是不利的，因为制备该系统是困难的并且需要用很多的时间将它引入阴道中，另外，在使用期间，病人将经受某种程度的不便。本发明的目的是提供容易生产、容易使用并且通过皮肤角质层长期提供3-酮去氧孕烯及其17-酯或3-酮去氧孕烯及其17-酯和17-β-雌二醇及其酯的复合物的经皮吸收药用制剂。本发明详细说明第一种本发明经皮吸收药用制剂含有基质、一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的活性组分和/或一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯的活性组分。第二种本发明经皮吸收药用制剂是由衬背层和层压在衬背层表面上的粘合基质层组成，其中粘合基质层含有粘合剂、一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的活性组分、和可有可无的一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯的活性组分。下面说明第一种经皮吸收的药用制剂。本发明所使用的活性组分是3-酮去氧孕烯及其17-酯，和/或17-β-雌二醇及其酯，17-β-雌二醇的酯可以是单酯或二酯。通过用酸酯化3-酮去氧孕烯和17-β-雌二醇可分别获得3-酮去氧孕烯和17-β-雌二醇的酯。该酸可以是有机一元羧酸如乙酸、戊酸、苯甲酸、丙酸、cipionicacid、十一碳烯酸、庚酸等。第一种本发明经皮吸收的药用制剂含有上述基质和一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的活性组分，和/或一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯的活性组分。在第一种制剂中，如果活性组分的量太小，那么制剂将无效，但如果活性组分的量太大，那么活性组分将从基质中沉淀出来。因此，为了不使过量的组分沉淀，活性组分适宜的制剂量为经皮吸收药用制剂重量的0.001-20％，更优选重量的0.05-15％，特别优选重量的0.1-10％。在同时含一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯活性组分和一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯活性组分的经皮吸收药用制剂中，没有明确地确定前一个药用组分与后一个药用组分的重量比，但通常为1∶10-10∶1，并且优选1∶5-5∶1。在第一种经皮吸收药用制剂中所使用的基质包括可溶解上述活性组分的任何可药用基质。可使用以前曾用作软膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、洗剂等的基质材料的那些。例如聚合物如藻酸钠，明胶，玉米淀粉，黄耆胶，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，糊精，羧甲基淀粉，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚丙烯酸盐(例如聚丙烯酸钠)，甲氧乙烯-马来酐共聚物，聚乙烯醚，聚乙烯吡咯烷酮等；胶态硅酸铝水合物矿石如高岭土，膨润土等；胶态硅酸镁铝水合物矿石如蜂胶等；油和脂肪如蜂蜡，橄榄油，可可油，芝麻油，豆油，山茶油，花生油，牛油，猪油，羊毛脂，凡士林等；白凡士林；石蜡；液体石蜡；塑性基质(Plastibase)；多元醇如甘油，乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，聚丙二醇等；高级脂肪酸如硬脂酸等；低级醇如异丙醇，乙醇等；高级醇如鲸蜡醇，十八烷醇等；水等。可以使用这些物质本身或含有一种或多种这些物质的组合物。如果需要，基质可以含无机填充物，如二氧化硅，氧化锌，二氧化钛等；润湿剂如山梨糖醇等；粘度调节剂；抗氧化剂；pH调节剂。如果需要，第一种经皮吸收药用制剂可以含经皮吸收促进剂。可用于本发明的经皮吸收促进剂的实例如为N-酰肌氨酸或其盐具有8-14个碳原子的一元羧酸或其盐具有2-8个碳原子的二元羧酸或其盐；具有3-8个碳原子的羟基羧酸；脂肪酸酰胺，或具有8-16个碳原子的脂肪族一元羧酸与单乙醇胺或二乙醇胺的反应产物；和高级脂肪酸的脂，或具有10-18个碳原子的高级脂肪酸和具有1-18个碳原子的醇的反应产物。可以单独使用或其中两个或多个联合起来使用。例如N-酰肌氨酸或其盐包括N-月桂酰肌氨酸，N-硬脂酰肌氨酸，N-油酰肌氨酸，N-棕榈酰肌氨酸，椰子油脂肪酸肌氨酸等，及其盐如这些N-酰肌氨酸的钠，钾，镁，钙和铝盐。指定一元羧酸或其盐具有8-14个碳原子，因为如果它们具有7个或更少的碳原子，那么它们的酸性太强，不能给人体使用，并且如果它们具有15个或更多个碳原子，那么促进吸收作用将降低。因此指定酸中碳的数目在8-14范围内。优选的实例包括饱和脂肪族直链一元羧酸如癸酸，壬酸，辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸等，及其盐如这些一元羧酸的钠，钾，镁，钙和铝盐。指定二元羧酸或其盐具有2-8个碳原子，因为如果它们具有9个或更多个碳原子，它们促进吸收作用将降低。因此，酸中碳的数目在2-8范围内。优选的实例包括饱和的脂肪族直链二元羧酸如草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，庚二酸，辛二酸等；不饱和脂肪族直链二元羧酸如富马酸，马来酸等；芳香族二元羧酸如邻苯二甲酸，间苯二甲酸，对苯二甲酸等；及其盐如这些二元羧酸的钠，钾，镁，钙和铝盐。指定羟基二元羧酸或其盐具有3-8个碳原子，因为如果它们具有9个或更多个碳原子，它们促进吸收的作用将减小。因此，酸中碳的数目在3-8范围内。优选的实例包括苹果酸，酒石酸及其盐如钠，钾，镁，钙和铝盐。脂肪酸酰胺是具有8-16个碳原子的脂肪族一元酸和单乙醇胺或二乙醇胺的反应产物。具有7个或更少个碳原子的脂肪族一元羧酸是挥发性的，同时具有17个或更多个碳原子在促进活性组分吸收性方面有效性减少。因此，指定酸具有8-16个碳原子。例如，它们是饱和的脂肪族一元羧酸，包括月桂酸，棕榈酸，肉豆蔻酸，癸酸，辛酸等。在脂肪酸酰胺中尤其优选月桂酸二乙醇酰胺。指定高级脂肪酸具有10-18个碳原子，因为如果具有9个或更少个碳原子，它们是挥发性的，但如果它们具有19个或更多个碳原子，促进剂促进吸收作用降低。例如，酸包括饱和的脂肪族一元羧酸如月桂酸，棕榈酸，肉豆蔻酸，癸酸，硬脂酸等；不饱和脂肪族一元羧酸如棕榈油酸，油酸，11-十八碳烯酸，亚油酸，亚麻酸等；和饱和脂肪族二元羧酸如癸二酸等。高级脂肪酸可以单独使用或两个或多个脂肪酸联合使用。指定醇具有1-18个碳原子，因为如果它们具有19个或多个碳原子，促进剂促进吸收作用将降低。例如，优选的醇是饱和的脂肪族醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，戊醇；己醇，庚醇，辛醇，癸醇，鲸蜡醇等。醇可单独使用或两个或多个联合使用。高级脂肪酸的酯优选肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。如果加到第一种经皮吸收药用制剂中的上述经皮吸收促进剂的量太少，那么促进剂促进吸收的作用降低，但如果量太大，那么促进剂与基质物质的相容性降低。因此，优选量为经皮吸收药用制剂重量的0.1-20％，更优选重量的1-15％，尤其优选重量的3-10％。通过将活性组分，和可有可无的吸收促进剂混合和溶解在基质中，可得到上述组成的第一种经皮吸收药用制剂。优选地，按照通常方法，通过将药物配制成软膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、洗剂等，来配制制剂。为了制备皮肤用糊剂，将含基质、药用成分、和可有可无的吸收促进剂的一层物质层压到衬背的一个表面，该衬是由乙酸纤维素，乙基纤维素，聚对苯二甲酸乙二醇酯，乙酸乙烯酯-乙烯基氯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯，尼龙，聚氨酯，铝，无纺布，织布等。就配制第一种经皮吸收药用制剂而言，优选软膏剂。就软膏剂的基质而言，优选含聚丙烯酸或其盐，聚乙二醇或丙二醇，低级醇(例如乙醇，异丙醇等)和水的凝胶。优选聚丙烯酸或其盐的量为软膏剂重量的0.01-3％，更优选重量的0.5-2.3％。优选聚乙二醇或丙二醇的量为软膏剂重量的5-45％，更优选重量的10-44％。优选低级醇的量为软膏剂重量的20-65％，更优选重量的25-64％。优选水的量为软膏剂重量的5-30％，更优选重量的10-28％。就加到软膏剂中的经皮吸收促进剂而言，优选脂肪酸酰胺，并且尤其优选月桂酸二乙醇胺。优选月桂酸二乙醇胺的量为软膏剂重量的0.1-20％，更优选重量的1-15％，尤其优选重量的3-10％。包含经皮吸收药用制剂的优选实例中含有聚丙烯酸作为基质和月桂酸二乙醇胺作为经皮吸收促进剂。该制剂形成的凝胶比较硬，不容易在身体表面铺展开。上述制剂中含有甾类化合物作为活性组分。优选活性组分为孕激素(progestagenic)化合物。更优选，活性组分为19-去甲睾酮衍生物。优选19-去甲睾酮衍生物选自去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，左旋炔诺孕酮，孕二烯酮，炔诺孕酮，诺孕烯酮，noretistherone，炔诺酮，诺孕酮及其酯。尤其优选3-酮去氧孕烯或其酯。在上述制剂中优选活性组分进一步含雌激素化合物。优选雌激素化合物选自乙炔基雌二醇，β-雌二醇及其酯。优选制剂为含有选自3-酮去氧孕烯，β-雌二醇及其酯为活性组分的经皮吸收药用制剂。在上述制剂中，优选月桂酸二乙醇胺的量为制剂重量的0.1-20％，更优选重量的3-10％。下面说明本发明第二种经皮吸收药用制剂。它包含衬背层和层压在衬背层一个表面上的粘合基质层，其中，粘合基质层包含粘合剂，一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酮的活性组分，和可有可无的一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯的活性组分。在第二种经皮吸收药用制剂中所使用的支撑材料(衬背层)优选为柔软并且不渗透药物的或几乎不渗透药物的。例如可包括树脂膜如乙酸纤维素，乙基纤维素，聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，乙酸乙烯酯-乙烯基氯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚偏二氯乙烯，聚氨酯，尼龙，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚对苯二甲酸丁二醇酯，乙烯-乙酸乙烯脂-一氧化碳共聚物，乙烯-丙烯酸丁酯-一氧化碳共聚物等，以及铝片。也可以使用这些树脂膜的层压片或者也可以将它们层压在织布或无纺布上。在第二种经皮吸收药用制剂中的药用组分与在第一种经皮吸收药用制剂中提到的相同。第二种经皮吸收药用制剂含一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的活性组分，和可有可无的一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯的活性组分。如果制剂中活性组分的量太小，制剂将是无效的，但如果量太大，组分将从基质中沉淀出来。因此，为了不使过量的活性组分沉淀，活性组分适宜的制剂量为重量的0.001-20％，更优选为重量的0.1-0.5％，尤其优选为重量的0.5-12％。在同时含有一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的活性组分，和一种或多种选自17-β-雌二醇及其17-酯的活性组分的经皮吸收药用制剂中，没有明确地确定前一个药用组分与后一个药用组分的重量比，但通常为1∶10-10∶1，并且优选1∶5-5∶1。在第二种经皮吸收药用制剂中所使用的粘合剂为任何可药用的粘合剂。例如，可以使用的任何常规用粘合剂包括丙烯酸粘合剂，橡胶粘合剂，聚硅氧烷粘合剂，聚氨酯粘合剂等。粘合剂可以为溶剂类型，乳状液类型，热熔类型或其它类型。丙烯酸粘合剂为主要含有(甲基)丙烯酸烷基酯的那些粘合剂。也可以是含有(甲基)丙烯酸烷基酯和可共聚化的官能团单体或多官能团单体的共聚物。就(甲基)丙烯酸烷基酯而言，可以是(甲基)丙烯酸甲酯，(甲基)丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸丁酯，(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯，(甲基)丙烯酸正-辛基酯，(甲基)丙烯酸十二烷基酯等。优选丙烯酸酯中烷基的碳原子数为4-12，因为如果碳原子数太小，尽管粘合剂粘结强度增加，其粘合强度减小，但如果碳原子数太大，粘结强度减小同时粘合强度增加。就官能团单体而言，可以是(甲基)丙烯酸，(甲基)丙烯酸2-羟基乙基酯，(甲基)丙烯酸2-羟基丙基酯，甲基丙烯酸缩水甘油基酯，N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺，N-丁氧基甲基丙烯酰胺等。通过与该官能团单体共聚化得到的共聚物与金属盐如氢氧化钠，氢氧化钙等交联，或与异氰酸盐，环氧树脂，蜜胺树脂，尿素树脂，铵等交联，由此提高粘合剂的粘结力。为了提高粘合剂的粘结强度，将多官能团单体共聚化。例如多官能团单体包括1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯，四甘醇二丙烯酸酯，三甲醇丙烷三丙烯酸酯，二乙烯基苯，二乙烯基甲苯，邻苯二甲酸二烯丙酯，马来酸二烯丙酯，己二酸二烯丙酯，乙醇酸二烯丙酯，异氰脲酸三烯丙酯，二乙二醇双烯丙基碳酸酯等。丙烯酸粘合剂可以是含有(甲基)烯丙酸烷基酯单体和能与(甲基)烯丙酸烷基酯单体共聚化的乙烯系化合物的共聚物。例如所述乙烯系化合物为乙酸乙烯酯，丙烯腈，苯乙烯，N-乙烯-2-吡咯烷酮等。尤其优选的丙烯酸粘合剂包含由55-95％重量的丙烯酸2-乙基己基酯，5-45％重量的N-乙烯-2-吡咯烷酮和0-0.5％重量的多官能团单体组成的共聚物。丙烯酸粘合剂可以包含由多种(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物。尤其优选的丙烯酸粘合剂包含由65-90％重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯，5-30％重量的丙烯酸2-乙基己基酯，5-30％重量的甲基丙烯酸十二烷基酯和0-0.5％重量的多官能团单体组成的共聚物。丙烯酸粘合剂根据其所需的性质，主要由(甲基)丙烯酸烷基酯和其它可使用的适宜的组成成分组成。通常，官能团单体以粘合剂重量的20％或更少的量，优选以粘合剂重量的1-10％共聚化。通常，多官能团单体以粘合剂重量的0-0.5％的量共聚化。通常，乙烯系化合物以粘合剂重量的50％或更少的量，优选以粘合剂重量的40％或更少的量共聚化。不用说，烯丙酸粘合剂可以含有可药用量的增粘剂，填充物和其它组分。例如橡胶粘合剂含橡胶物质如天然像胶，丁苯橡胶，聚异丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-烯烃-苯乙烯嵌段共聚物等。例如，通常，橡胶粘合剂含增粘剂如松香，氢化松香，松香酯，萜烯树脂，萜烯-酚树脂，石油树脂，苯并呋喃树脂，苯并呋喃-茚树脂等。进一步，橡胶粘合剂也可以含有油如杏仁油，橄榄油，山茶油，花生油，芝麻油，豆油，貂油，棉子油，玉米油，红花油，椰子油，蓖麻油等；以及油酸，液体石蜡等。如果需要，第二种经皮吸收药用制剂也可以在其粘合剂基质层含有经皮吸收促进剂。其中，经皮吸收促进剂可与上文第一种经皮吸收药用制剂中所提到的经皮吸收促进剂相同。就加到第二种经皮吸收制剂中的经皮吸收促进剂的量而言，如果太小，那么促进剂促进吸收作用将降低，但如果太大，那么促进剂与基质的相容性将降低。因此，优选量为粘合剂基质层重量的0.1-20％，更优选重量的1-15％，尤其优选重量的3-10％。没有明确地确定粘合剂基质层的厚度，但如果太薄，那么必须加上大量活性组分，这使得粘合剂基质层的粘合强度减小，但如果太厚，那么不能有效地利用药用制剂中的活性组分，同时药用制剂的成本增高而且并未改善制剂的性质。因此，优选厚度为20-200μm，更优选30-100μm。可以按任何合乎需要的方法来制备上述组成的第二种经皮吸收药用制剂。例如，可使用的方法是将溶剂类型或乳状液类型的粘合剂和活性组分，和可有可无的吸收促进剂一起混合，然后将得到的混合物涂布在支撑材料上并且干燥的方法；将混合物涂布在隔离纸上，干燥并且转移到支撑材料上的方法和将热融类型的粘合剂和活性组分、和可有可无的吸收促进剂一起混合，然后将得到的混合物涂布在支撑材料上的方法。3-酮去氧孕烯及其17-酯是相对不稳定的。尤其，当它们与酸在一起时，它们随时间分解。因此，在贮存第二种经皮吸收药用制剂中，优选避氧保存或与还原剂一起贮存。优选用只具有微小氧渗透性，尤其具有氧渗透性为20cm3/m2.atm.24hrs.(25℃)或更小的膜来包裹本发明经皮吸收药用制剂。所述膜的实例为铝片，聚偏二氯乙烯膜，聚偏二氯乙烯-聚乙烯层压膜，聚偏二氯乙烯-聚丙烯层压膜，聚偏二氯乙烯-聚氧乙烯层压膜，聚乙烯醇膜，尼龙膜等。还原剂可吸收或除去氧并且可以是任何已知的还原剂。例如，可使用的有活性氧化铁的粉剂、丸剂、颗粒剂或片剂，亚硫酸氢盐(连二亚硫酸钠)，抗坏血酸，丁基羟基-甲苯等。各种商业产品如Age-lessZ-20(由MitsubishiGasChemicalCo.生产)，Sendo-hojizaiF(防腐剂，由ToppanPrintingCo.生产)等是已知的。如上介绍了本发明第一种和第二种经皮吸收药用制剂。这些制剂可以很容易地生产并且可以很容易地使用，同时通过皮肤角质层，在较长的时期内均匀地经皮释放3-酮去氧孕酮或其17-酯，和/或17-β-雌二醇及其酯。在基质或粘合剂基质层中含有经皮吸收促进剂的经皮吸收药用制剂提供较好的经皮吸收性。因此，本发明经皮吸收药用制剂可有效地用于避孕和缓解绝经综合症，骨质疏松症，月经病等。附图的简要说明图1显示在实施例1-4中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图2显示在实施例1-4和比较实施例1中，血中3-酮去氧孕烯浓度的结果图。图3显示在实施例5-9中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图4显示在实施例10-14中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图5显示在实施例15-19中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图6显示在实施例20-24中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图7显示在实施例10，11，15，16，20和21中，血中3-酮去氧孕烯浓度的结果图。图8显示在实施例25-28中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图9显示在实施例25-28中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图10显示在实施例25-28和比较实施例2中，血中3-酮去氧孕烯浓度的结果图。图11显示在实施例25-28和比较实施例2中，血中17-β-雌二醇浓度的结果图。图12显示在实施29-33中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图13显示在实施例29-33中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图14显示在实施例34-38中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图15显示在实施例34-38中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图16显示在实施例39-43中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图17显示在实施例39-43中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图18显示在实施例44-48中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图19显示在实施例44-48中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图20显示在实施例34、39和44中，血中3-酮去氧孕烯浓度的结果图。图21显示在实施例34，39和44中，血中17-β-雌二醇浓度的结果图。图22显示在实施例49-52中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图23显示在实施例53-56中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图24显示在实施例57-61中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图25显示在实施例62-65，68和77中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图26显示在实施例66，67和69-71中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图27显示在实施例72-76中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图28显示在实施例92，93，96和105中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图29显示在实施例94，95，97和99中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图30显示在实施例100-104中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图31显示在实施例98和106-108中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图32显示在实施例78，79，82和91中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图33显示在实施例80，81和83-85中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图34显示在实施例86-90中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图35显示在实施例92，93，96和105中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图36显示在实施例94，95，97和99中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图37显示在实施例100-104中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图38显示在实施例98和106-108中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图39显示在实施例49-53，57和62中，血中17-β-雌二醇浓度的结果图。图40显示在实施例70，72，74，98，100和102中，(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图，从中可以比较聚丙烯酸的浓度对经皮渗透的影响。图41显示在实施例84，86，88，98，100和102中，(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图，从中可以比较聚丙烯的浓度对经皮渗透的影响。图42显示在实施例67，68，73，95，96和101中，(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图，从中可以比较聚乙二醇#400浓度对经皮渗透的影响。图43显示在实施例81，82，87，95，96，和101中，(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图，从中可以比较聚乙二醇#400浓度对经皮渗透的影响。图44显示在实施例70，75，76，98，103和104中，(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图，从中可以比较丙二醇浓度对经皮渗透的影响。图45显示在实施例84，89，90，98，103和104中，(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图，从中可以比较丙二醇浓度对经皮渗透的影响。图46显示在实施例66，68，69，94，96和97中，(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图，从中可以比较水或乙醇的浓度对经皮渗透的影响。图47显示在实施例80，82，83，94，96和97中，(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图，，从中可以比较水或乙醇的浓度对经皮渗透的影响。图48显示在实施例68，71，96和99中，(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图，从中可以比较乙醇和异丙醇对经皮渗透的影响。图49显示在实施例82，85，96和99中，(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果，从中可以比较乙醇和异丙醇对经皮渗透的影响。图50显示在实施例68，70，96和98中，(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图，从中可以比较聚乙二醇#400和丙二醇对经皮渗透的影响。图51显示在实施例82，84，96和98中，(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图，从中可以比较聚乙二醇#400和丙二醇对经皮渗透的影响。图52显示在实施例109-116中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图53显示在实施例117-122中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图54显示在实施例123-130中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图55显示在实施例131-138中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图56显示在实施例139-144中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图57显示在实施例145-152中(3-酮去氧孕烯)渗透试验的结果图。图58显示在实施例131-138中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图59显示在实施例139-144中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图60显示在实施例145-152中(17-β-雌二醇)渗透试验的结果图。图61显示在实施例109，117，118，120，122-124，128和129中，血中3-酮去氧孕烯浓度的结果图。图62显示在实施例131，139，140，142，144-146，150和151中，血中3-酮去氧孕烯浓度的结果图。图63显示在实施例131，139，140，142，145和146中，血中17-β-雌二醇浓度的结果图。图64显示在实施例144，150和151中，血中17-β-雌二醇浓度的结果图。图65是渗滤池的透视图。实现本发明的最佳方式下面介绍本发明实施例。实施例1-48将预先测定量的基质〔塑性基质(由TaishoPharmaceuticalCo.生产)，膨润土糊(含10份重的膨润土，10份重的甘油和80份重的水的分散体)，Macrogol软膏(含50份重的聚乙二醇400(平均分子量)和50份重的聚乙二醇4000(平均分子量)的混合物)，或聚丙烯酸凝胶〔含预先测定量(重量份)的聚丙烯酸，水，聚乙二醇#400(平均分子量)，丙二醇，乙醇和异丙醇的聚丙烯酸凝胶D，如表5所示〕〕；活性组分(3-酮去氧孕烯和/或17-β-雌二醇)；和经皮吸收促进剂(N-月桂酰肌氨酸，马来酸，苹果酸，癸酸，月桂酸二乙醇胺和/或肉豆蔻酸异丙酯)，如下表1-4中所示，加到研缽中并搅拌，直到全部添加剂都溶解在基质中，得到经皮吸收药用制剂的样品。表2<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="952">实施例No.基质活性组分经皮吸收促进剂N-月桂酰肌氨酸马来酸苹果酸癸酸月桂酸二乙醇胺肉豆蔻酸异丙酯塑性基质膨润土糊Macro-gol聚丙烯酸凝胶D3-酮去氧孕烯13-82--103----514-77--10----31015--90-10------16--85-10-5----17--80-10-----1018--82-103----519--77-10----31020---9010------21---8510-5----22---8010-----1023---82103----524---7710----310</table></tables>利用图65所示的渗滤池1，将得到的制剂样品进行渗透试验。渗滤池1由底部圆柱形受体容器2和已放在容器2上方的底部圆柱形供体容器3组成。供体容器3底部的中心具有孔4，并且底部带有向外伸出并环绕它的凸缘5固定，受体容器2的顶部带有凸缘6固定，并且受体容器2的壁上具有向外突出的样品口。供体容器3和受体容器2由彼此相对的凸缘5和凸缘6密封地和同心地连接。磁搅拌器9放在受体容器2中。通过颈椎脱位法将无毛小鼠(6周大，雄性)处死，立即分开背部的皮肤，除去皮下脂肪和肌层，并因此得到约5cm×5cm大小的皮肤标本。将得到的皮肤标本8放到渗滤地1的凸缘5和凸缘6之间，使得供体容器3的孔4由皮肤标本8完全密封住。将200mg上述得到经皮吸收药用制剂的样品均匀地涂布在圆形(10cm2)聚对苯二甲酸乙二醇酯膜10的一个表面上，并将膜10贴在皮肤标本8的中心，其中涂布制剂层保持与皮肤样本8接触。在受体容器2中填充受体溶液并放到保持在37℃的恒温装置中，同时用磁搅拌装置旋转磁搅拌器来搅拌溶液。在试验开始后5，18和24小时，从取样管7取出1ml受体溶液样品并且通过高效液相色谱法来测定取出的受体溶液样品中活性组分的量。每次从受体溶液中取样后，再加入1ml新鲜的受体溶液。对于每种类型的制剂，用3个标本进行该试验，并且计算如此得到的三个值的平均值。结果显示于图1，3-6，8，9和12-19。如下获得受体溶液用氢氧化钠的水溶液将由5×10-4M的NaH2PO4，2×10-4M的Na2HPO4，1.5×10-1M的NaCl和10ppm的庆大霉素在蒸馏水中构成的缓冲溶液调至pH7.2，并且通过加入聚乙二醇400使得聚乙二醇的浓度为重量的20％得到受体溶液。为了测定血中活性组分的浓度，给大鼠应用实施例1-4，10，11，15，16，20，21，25-28，34，39和44中得到的制剂样品。小心地，将Wister鼠(7周大，雄性)整个背部的毛全部剃掉，并确信大鼠既没受伤也没发炎。剃毛后24小时，将一面涂布有200mg制剂样品的1平方英寸的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜贴于无毛的背部。贴后5，18和24小时，采血。通过放射免疫测定法来测定所采血中活性组分的浓度。结果显示于图2，7，10，11，20和21。比较实施例1将100mg3-酮去氧孕烯溶解在100ml通过将0.01份重的羧甲基纤维素溶解在100份重的水中制得的水溶液中，得到药物溶液。用玻璃注射器和插管将1ml制得的药物溶液加到Wister鼠(7周大，雄性)的胃中，并且用实施例1中相同的方法来测定大鼠血中3-酮去氧孕烯的浓度。结果显示于图2。比较实施例2将80mg3-酮去氧孕烯和80mg17-β-雌二醇溶解在100ml由0.01份重的羧甲基纤维素溶解在100份重的水中制得水溶液中，得到药物溶液。用玻璃注射器和插管将1ml制得的药物溶液加到Wister鼠(7周大，雄性)的胃中，并且用实施例1中相同的方法来测定大鼠血中活性组分的浓度。结果显示于图10和11。实施例49-108用实施例1相同的方法，由预先测定量的(重量份)表6-11所示的基质，活性组分和经皮吸收促进剂得到各种经皮吸收药用制剂。表6<<p>表7<>表8</tables>表9<<p>表10表11<p>如实施例1，用图65所示的渗滤池1将得到的制剂样品进行同样的渗透试验。结果显示于图22-38。为了测定血中活性组分的浓度，用实施例1相同的方法将实施例49-53，57和62中得到的制剂样品进行试验。结果显示于图39。组成成分(聚丙烯酸，聚乙二醇#400，丙二醇，乙醇和异丙醇)或它们在基质中的浓度对经皮渗透的影响显示于图40-51。实施例109-152粘合剂A-E的制备将确定量(重量份)的表12所示的单体和400份重量的乙酸乙酯加到安装有搅拌器和冷凝器的分离瓶中并加热到60℃，同时在氮环境下搅拌。将通过将2.0份重的月桂酰过氧化物溶解在100份重的环己烷中制得的溶液分成10份。将其中的一份加到分离瓶中开始共聚化作用。反应开始后5小时，以1小时的间隔一个接一个地加入剩下的九份。加完后，反应再持续19小时。为了调节混合物的粘度，在反应开始后以5小时的间隔，共分五次，将50份重的乙酸乙酯加到分离瓶中。加完后，冷却分离瓶，并且加入使固体浓度为35％(重量)量的乙酸乙酯。粘合剂F的制备将预先测定量(重量份)表12所示的单体和256.0份重的乙酸乙酯加到安装有搅拌器和冷凝器的分离瓶中并加热到70℃，同时在氮环境下搅拌。将通过将2.0份重的月桂酰过氧化物溶解在100份重的环己烷中制得的溶液分成10份。将其中一份加到分离瓶中并且开始共聚化作用。反应开始后5小时，以1小时的间隔一个接一个地加入剩下的九份。加完后，反应再持续19小时，为了调节反应系统的粘度，在反应开始后，以5小时的间隔，共分五次，将27份重的乙酸乙酯加入分离瓶中。加完后，冷却分离瓶，并且加入使固体浓度为50％(重量)量的乙酸乙酯。粘合剂C的制备将100份重的天然橡胶，20份重的聚丁烯，80份重的多萜树脂(YSResinPX1150，由YasuharResinCo.生产)和1000份重的环己烷加到安装有搅拌器和冷凝器的分离瓶中，并且通过在25℃下搅拌96小时溶解，得到固体含量为16.7％(重量)的粘合剂。粘合剂贴膏的制备将预先测定量(重量份)的粘合剂，3-酮去氧孕烯，17-β-雌二醇，N-月桂酰肌氨酸，马来酸，苹果酸，癸酸，月桂酸二乙醇胺和/或肉豆蔻酸异丙酯(如下表13-16所示)加到溶解器中并且混合均匀。将得到的液体混合物涂布在聚硅氧烷处理过的聚对苯二甲酸乙二醇酯的膜上(厚40μm)并且干燥，在膜上形成具有60μm厚度的粘合剂层。接着将该粘合剂层转移到在乙酸乙烯酯共聚物层上的50μm厚的聚对举二甲酸乙二醇酯/乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的层压膜上，得到本发明经皮吸收药用制剂样品。表12<p>表13H聚硅氧烷粘合剂(Silascon355，由DowCorningCo.生产)表14<<p>表15H聚硅氧烷粘合剂(Silascon355，由DowCorningCo.生产)表16<p>如实施例1，用图65所示的渗滤池1，将得到的药用制剂样品进行相同的渗透试验。其中所使用的渗滤池的结构与实施例1相同，但是在这些实施例中，将每个经皮吸收药用制剂样品都剪成圆形(10cm2)并贴在皮肤标本8的中心，其中保持粘合剂层与皮肤标本8接触，试验结果显示于图52-60。为了测定血中活性组分的浓度，将实施例109，117，118，120，122-124，128，129，131，139，140，142，144-146，150和151得到的药用制剂样品应用于大鼠。小心地，将Wister鼠(7周大，雄性)背部的毛全部剃掉，并且确信大鼠既没受伤也没发炎。剃毛后24小时，将1平方英寸药用制剂样品贴于无毛的背部。贴后5，18和24小时，采血。通过放射免疫测定法来测定血中活性组分的浓度。结果显示于图61-64。在下列任一包裹条件下，将实施例109，123，124，125，126，131，145，146，147和148所得各药用制剂样品(9cm×9cm)包裹，并且在25℃，40℃和60℃下贮存30天。贮存期后，测定3-酮去氧孕烯剩余量(以百分数计算)与其初始含量之比。包裹条件1将12μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜和13μm厚的聚乙烯膜层压在9μm厚铝膜的一个表面上，同时将40μm厚的聚乙烯膜层压在该铝膜的另一表面上，形成层压膜。将两个所制得层压膜以其聚乙烯膜彼此相对的方式加热熔封，其中在两个层压膜之间含有药用制剂样品。包裹条件2除了将样品与还原剂(AgelessZ-20，由MitsubishiGasChemi-calCo.生产；具有吸收20cm3氧的能力)一起包裹外，与上述条件1相同。包裹条件3除了将样品与2.5g硅胶一起包裹外，与上述条件1相同。通过在25℃下用50ml甲醇将贮存样品提取24小时，然后将提取物进行高效液相色谱法分析来测定剩余3-酮去氧孕烯的量(以百分数表示)。对于每种类型的包裹条件，每个试验用3个样品(n＝3)进行，并且计算平均值。结果显示于表17和18。表17表18工业应用性本发明经皮吸收药用制剂很容易生产和使用，并且它们通过皮肤角质层，在较长的时期内，经皮均匀地释放3-酮去氧孕烯或其17-酯，和/或17-β-雌二醇或其酯。因此，本发明经皮吸收药用制剂可有效地用于避孕和缓解绝经综合症、骨质疏松症、月经病等。权利要求1.一种经皮吸收药用制剂，它含有基质、一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的活性组分、和/或一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯的活性组分。2.权利要求1的经皮吸收药用制剂，其中一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的活性组分和一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯的活性组分的量为制剂重量的0.001-20％。3.权利要求2的经皮吸收药用制剂，其中活性组分的量为制剂重量的0.1-10％。4.权利要求1-3中任一项的经皮吸收药用制剂，其中基质由一种或多种下列物质组成藻酸钠，明胶，玉米淀粉，黄耆胶，甲基纤维，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，糊精，羧甲基淀粉，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，甲氧乙烯-马来酸酐共聚物，聚乙烯醚，聚乙烯吡咯烷酮，胶态硅酸铝水合物矿石，胶态硅酸镁铝水合物矿石，蜂蜡，橄榄油，可可油，芝麻油，豆油，山茶油，花生油，牛油，猪油，羊毛脂，凡士林，白凡士林，石蜡，液体石蜡，塑性基质，甘油，乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，聚丙二醇，高级脂肪酸，低级醇，高级醇和水，或含一种或多种这些物质的组合物。5.权利要求1-4中任一项的经皮吸收药用制剂，它进一步含有一种或多种经皮吸收促进剂，该促进剂选自N-酰肌氨酸或其盐；具有8-14个碳原子的一元羧酸或其盐；具有2-8个碳原子的二元羧酸或其盐；具有3-8个碳原子的羟基二元羧酸；脂肪酸酰胺，或具有8-16个碳原子的脂肪族一元羧酸和一或二乙醇胺的反应产物；和高级脂肪酸的酯，或具有10-18个碳原子的高级脂肪酸和具有1-18个碳原子的醇的反应产物。6.权利要求5的经皮吸收药用制剂，其中经皮吸收促进剂的量为制剂重量的0.1-20％的。7.权利要求6的经皮吸收药用制剂，其中经皮吸收促进剂的量为制剂重量的3-10％。8.权利要求1-7中任一项的经皮吸收药用制剂，该制剂为软膏剂。9.权利要求8的经皮吸收药用制剂，其中基质含有聚丙烯酸或其盐，聚乙二醇或丙二醇，低级醇和水。10.权利要求9的经皮吸收药用制剂，其中聚丙烯酸或其盐的量为软膏剂重量的0.01-3％，聚乙二醇或丙二醇的量为软膏剂重量的5-45％，低级醇的量为软膏剂重量的20-65％，水的量为软膏剂重量的5-30％。11.权利要求10的经皮吸收药用制剂，其中聚丙烯酸或其盐的量为软膏剂重量的0.5-2.3％，聚乙二醇或丙二醇的量为软膏剂重量的10-44％，低级醇的量为软膏剂重量的25-64％，水的量为软膏剂重量的10-28％。12.权利要求8的经皮吸收药用制剂，其中经皮吸收促进剂为月桂酸二乙醇胺。13.权利要求12的经皮吸收药用制剂，其中月桂酸二乙醇胺的量为制剂重量的0.1-20％。14.权利要求13的经皮吸收药用制剂，其中月桂酸二乙醇胺的量为制剂重量的3-10％。15.含有聚丙烯酸作为基质，月桂酸二乙醇胺作为经皮吸收促进剂，和活性组分的经皮吸收药用制剂。16.权利要求15的经皮吸收药用制剂，其中活性组分为甾族化合物。17.权利要求15或16的经皮吸收药用制剂，其中活性组分包括孕激素化合物。18.权利要求15-17中任一项的经皮吸收药用制剂，其中活性组分包括19-去甲睾酮衍生物。19.权利要求18的经皮吸收药用制剂，其中19-去甲睾酮衍生物选自去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，左旋诺孕酮，孕二烯酮，炔诺孕酮，诺孕烯酮，noretistherone，炔诺酮，和诺孕酯，或其酯。20.权利要求19的经皮吸收药用制剂，其中19-去甲睾酮衍生物为3-酮去氧孕烯或其酯。21.权利要求17-20中任一项的经皮吸收药用制剂，其中活性组分进一步包括雌激素化合物。22.权利要求21的经皮吸收药用制剂，其中雌激素化合物选自乙炔基雌二醇和β-雌二醇，或其酯。23.权利要求20的经皮吸收药用制剂，其中该制剂包含3-酮去氧孕烯和β-雌二醇，或其酯。24.权利要求15-23中任一项的经皮吸收药用制剂，其中月桂酸二乙醇胺的量为制剂重量的0.1-20％。25.权利要求15-24中任一项的经皮吸收药用制剂，其中月桂酸二乙醇胺的量为制剂重量的3-10％。26.权利要求15-25中任一项的经皮吸收药用制剂，它进一步包含衬背层和层压在衬背层一个表面上的粘合基质层，其中粘合基质层含有粘合剂。27.权利要求26的经皮吸收药用制剂，其中活性组分的量为粘合基质层重量的0.001-20％。28.权利要求27的经皮吸收药用制剂，其中活性组分的量为粘合基质层重量的0.5-12％。29.权利要求26-28的经皮吸收药用制剂，其中粘合剂选自丙烯酸粘合剂，橡胶粘合剂，聚硅氧烷粘合剂和聚氨酯粘合剂。30.权利要求29的经皮吸收药用制剂，其中粘合剂为丙烯酸粘合剂，它含有由(甲基)丙烯酸烷基酯的单体和能够共聚化的乙烯系化合物组成的共聚物。31.权利要求30的经皮吸收药用制剂，其中丙烯酸粘合剂含有由(甲基)丙烯酸烷基酯的单体和N-乙烯-2-吡咯烷酮组成的共聚物。32.权利要求31的经皮吸收药用制剂，其中丙烯酸粘合剂含有由55-95％重量的丙烯酸2-乙基己基酯，5-45％重量的N-乙烯-2-吡咯烷酮，和0-0.5％重量的多官能团单体组成的共聚物。33.权利要求29的经皮吸收药用制剂，其中丙烯酸粘合剂含有由多种(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物。34.权利要求33的经皮吸收药用制剂，其中丙烯酸粘合剂含有由65-90％重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯，5-30％重量的丙烯酸2-乙基己基酯，5-30％重量的甲基丙烯酸十二烷基酯和0-0.5％重量的多官能团单体组成的共聚物。35.用包装容器包装的权利要求15-34中任一项的经皮吸收药用制剂，其中所述包装容器具有20cm3/m2.atm.24h(25℃)或更小的氧渗透率并且选自铝片，聚偏二氯乙烯膜，聚偏二氯乙烯-聚乙烯层压膜，聚偏二氯乙烯-聚丙烯层压膜，聚偏二氯乙烯-聚氯乙烯层压膜，聚乙烯醇膜和尼龙膜。全文摘要第一种经皮吸收药用制剂含有基质，一种或多种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的活性组分，和/或一种或多种选自17-β-雌二醇及其酯的活性组分。第二种经皮吸收药用制剂由衬背层和在其一个表面上形成的压力敏感性粘合基质组成，后者含有压力敏感性粘合剂，至少一种选自3-酮去氧孕烯及其17-酯的药物，和任选的至少一种选自17-β-雌二醇及其酯的药物。这些经皮吸收药用制剂很容易生产和使用，并且它们通过皮肤角质层，在长时间内均匀地经皮释放3-酮去氧孕烯或其17-酯，和/或17-β-雌二醇或其酯。因此，它们可用于避孕和缓解绝经综合症，骨质疏松症，月经病等。文档编号A61K9/06GK1135716SQ94194245公开日1996年11月13日申请日期1994年12月26日优先权日1993年12月27日发明者黑田广志,东正人,桥本真幸,肋屋武司,真野光仁,北村干弥申请人:阿克佐诺贝尔公司