用作α2肾上腺素能受体兴奋剂的7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物的制作方法

专利名称：用作α2肾上腺素能受体兴奋剂的7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些取代的7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物。这些化合物已被发现是选择性的α2肾上腺素能受体兴奋剂并可用于治疗一种或多种呼吸道疾病，特别是鼻塞；眼病，特别是青光眼；和胃肠道疾病，特别是腹泻。
背景技术：
以下参考文献揭示了有关α肾上腺素能受体，兴奋剂和抑制剂和结构上与本发明的化合物相关的化合物的一般信息Timmer-mans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，“12.1α-Adrenergic Receptors”，Comprehensive Medicinal Chemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，“α-Adrenoceptor Agonists andAntagonists”，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“Further Validation of in vivoand in vitro Pharmacological Procedures for Assessing theα1andα2-Selectivity of Test Compounds(2)α-Adrenoceptor Agonists”，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink & P.A.van Zwieten，“Quantitative Rela-tionships betweenα-Adrenergic Activity and Binding Affinity ofα-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”，Journal of MedicinalChemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.van Zwieten，“Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for PeripheralAlpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Still-ings，“Effect of 1，4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Ac-tivity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents”，EuropeanJournal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，CFC Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，“Het-eroaromatic Analogues of theα2-Adrenoreceptor Partial AgonistClondine”，J.Med.Chem.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“Effects ofα2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregationof，and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platelets”，Br.J.Pharmac.，Vol.82(1984)，pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美国专利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091,528。但是，在结构方面与本发明有关的许多化合物并未提供在治疗呼吸道、眼科或胃肠疾病时的所需要的活性和特异性。
与本发明尤其相关的是，被发现是有效的鼻减充血剂的化合物常发现有不利的副作用，如导致高血压和失眠，尤其是全身施用时。需要新的药物，它们能缓解鼻塞但不会产生这些不利的副作用。
本发明目的之一是提供一种在预防和治疗鼻塞方面有显著活性的化合物。
本发明目的之二是提供不会产生低血压、困倦、高血压、失眠或其它不利的副作用的这类化合物，尤其是全身施用时。
本发明目的之三是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或气喘的化合物。
本发明目的之四是提供用于治疗青光眼和/或腹泻的化合物。
本发明的另一目的是提供通过口服和/或局部给药具有良好活性的这类化合物。
发明概述本发明涉及治疗鼻塞的方法，包括向需要这种治疗的人或较低等的动物施用安全有效量的下列结构式的化合物 其中，(a)R是未取代的C1-C3链烷基或链烯基；和(b)R′选自氢；未取代的C1-C3链烷基或链烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基和卤素。
本发明还涉及用这些化合物预防和治疗其他呼吸系统、眼和/或肠胃疾病。本发明还涉及R′为氢或氰基的上式的新化合物。
本发明具体说明在本文中，“链烷基”指直链或支链的，未取代或取代的饱和烃取代基。
在本文中，“链烯基”指直链或支链的，未取代或取代的有一个双键的(就其他方面饱和的)烃取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
化合物本发明涉及具有以下结构式的化合物 在以上结构式中，R是具有1至约3个碳原子的未取代的链烷基或链烯基。较好的R是链烷基。更好的是甲基或乙基，最好是甲基。
在以上结构式中，R′选自氢；具有1至约3个碳原子的未取代的链烷基或链烯基；具有1至约3个碳原子的未取代的烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基和卤原子。较好的R′是氢；R′也可优选氰基。较好的R′是链烷基，更好的是甲基或乙基，最好是甲基。R′是烷硫基或烷氧基时，较好的是饱和的，而且是C1或C2的，更好的是甲硫基或甲氧基。R′是卤原子时，较好的是氟或氯或溴，更好的是氯，尤其是氟。本发明中优选的是具有以下结构式的化合物 其中的R和R′的意义如下表所示化合物号 R R′1 CH3H2 CH3CH33 CH3CN4 CH3F本发明的化合物对治疗与过敏、感冒有关的鼻塞和与鼻塞有关的其它鼻病以及它们的继发症(如鼻窦炎和耳炎)的治疗特别有用。同时，还发现常常可避免低血压、困倦、高血压或失眠等不利的副作用。虽然不受特定作用机制的限制，本发明的化合物据信通过它们与α-2肾上腺素能受体的相互作用，其治疗鼻塞时优于相关化合物。本发明的化合物已被发现是α-2肾上腺素能受体的兴奋剂，可导致鼻甲中外周血管床的收缩。
本发明的化合物没有或只有很弱的α-1兴奋活性，而且对中枢神经系统很少或完全没有影响，即使是全身施用。
本发明的化合物还可用于治疗与眼内压增高有关的眼病，如青光眼。这些化合物可以口服或局部给药(如直接用于哺乳动物眼表面的滴睛液、凝胶或霜剂)。
本发明的化合物还可用于通过对胃肠道的抗运动或抗分泌作用治疗胃肠道运动障碍，如腹泻。
本发明的化合物的药理活性和选择性可用已发表的试验方法来测定。化合物的α2选择性是通过测量在各种已知具有α-2和/或α-1受体的组织中的受体结合亲合性和体外功能强度来测定的。(参见，例如，Theα-2 Adrenergic Receptors，L.E.Limbird，ed.，Hu-mana Press，Clifton，NJ.)。典型方法是在啮齿类或其它动物作以下体内测试。中枢神经系统活性是通过测量运动活性来测定的，例如可测量镇静作用指数。(参见，例如，Spyraki，C.& H.Fibiger，“Clonidine-induced Sedation in RatsEvidence for Mediation byPostsynaptic α-2 Adrenoreceptors”，J.Neural.Trans，.Vol.54(1982).pp.153-163)。鼻部减充血活性是利用鼻塞测压计测定的，它可作为鼻气道阻力的估计值。(参见，如，Salem，S.& E.Clemente，“A New Experimental Method for Evaluating Drugs inthe Nasal Cavity”，Arch.Otolarynng，Vol.96(1972).pp.524-529)。抗青光眼活性是通过测量眼内压来测定的。(参见，如，Pot-ter.D.，“Adrenergic Pharmacology of Aqueous HumanDynamics”，Pharmacol，Rev.，Vol.13(1981)，pp.133-153)。抗腹泻活性是通过测量化合物抑制前列腺素诱导的腹泻的能力来测定的。(参见，如，Thollander，M.，P.Hellstrom & T.Svensson，“Suppression of Castor Oil-induced Diarrhea by α-2 AdrenoceptorAgonists”，Aliment.Pharmacol.Therap.Vol.5(1991)，pp.255-262)。抗气喘活性是通过测量化合物对与吸入抗原等肺部刺激有关的支气管收缩的作用来测定的。(参见，如，Chang，J.J.Muss-er & J.Hind，“Effects of a Novel Leukotriene D4Antagonist with5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity，Wy-45，911，on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchocon-striction in Guinea Pig”，Int.Arch.Allergy Appl.Immun.Vol.86(1988)，pp.48-54；和Delehunt，J.，A.Perruchound，L.Yerg-er，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，“The Role ofSlow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Re-sponse After Antigen Challenge in Allergic Sheep”，Am.Rev.Respir.Dis.，Vol.130(1984)，pp.748-754)。治疗咳嗽的活性是通过测定对吸入柠檬酸等呼吸道刺激引起的咳嗽反应的次数和潜伏期来测定的。(参见，如，Callaway，J.& R.King，“Effects of Inhaledα-2-Adrenoceptor and GABABReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs”，Eur.J.Pharmacol.Vol.220(1992)，pp.187-195)。
本发明的化合物是用下列通用方法合成的
在上面的流程中，R′是烷氧基或烷硫基时，相应的羟基或巯基化合物是利用标准的脱烷基方法由最终化合物衍生而来的(Bhatt等，″Cleavage of Ethers″，Synthesis，1983，pp.249-281)。
以下的非限制性实施例提供了本发明的7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物合成的具体说明。
实施例1合成二盐酸8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉 8-甲基-7-硝基喹啉。将2-甲基-3-硝基苯胺(10克)，甘油(20.57克)和As2O5·xH2O(Baker，88％ As2O5，8.5g)的混合物在开口的圆底烧瓶中缓慢加热至150℃，然后在150℃搅拌6小时。将得到的混合物冷却至室温，用水(200毫升)稀释，再用氨水(28-30％，100毫升)碱化。约10分钟后，用冰醋酸将溶液酸化至pH＝5，然后用CH2Cl2(3×200毫升)萃取。合并的萃取液用水(200毫升)、饱和碳酸氢钠(200毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥并旋转蒸发。粗喹啉通过硅胶短柱(pad)进行过滤，用CH2Cl2作为溶剂。滤液在旋转蒸发器中蒸发，残留物从己烷/CH2Cl2进行重结晶，得到8-甲基-7-硝基喹啉，为褐色固体。
7-氨基-8-甲基喹啉。向8-甲基-7-硝基喹啉(1.8g)在甲醇(20毫升)中的溶液，加入Pd/C(10％，0.45g)和甲酸铵(2.77g)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤固体。滤液经旋转蒸发，残留物在水和CH2Cl2中进行分配。有机层用碳酸钾干燥，过滤并旋转蒸发，得到7-氨基-8-甲基喹啉，为黄色固体。
异硫氰酸8-甲基-7-喹啉酯。向硫羰碳酸二-2-吡啶基酯(di-2-pyridyl thionocarbonate)(DPT)(2.29g)(Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.02g)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液滴加7-氨基-8-甲基喹啉(1.3g)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌5小时，然后旋转蒸发。残留物在硅胶上进行闪式色谱(flash chro-matography)纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到异硫氰酸8-甲基-7-喹啉酯，为淡黄色固体。
N-(8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲。将异硫氰酸8-甲基-7-喹啉酯(1.36g)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液滴加至乙二胺(2.26ml)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌30分钟，然后旋转蒸发。残留物再悬浮于CH2Cl2(50毫升)和乙醚(50毫升)中，然后过滤。沉淀物真空干燥，得到N-(8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲，为白色粉末。
二盐酸8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。N-(8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲(0.94g)和乙酸汞(1.18g)在甲醇(30毫升)中的混合物在室温下搅拌4小时。得到的黑色混合物在硅藻土上过滤，将滤液浓缩。残留物用CH2Cl2(50毫升)和饱和碳酸氢钠(20毫升)稀释，水层用50％氢氧化钠调pH至10。分离各层，有机层经干燥(K2CO3)并旋转蒸发。残留物在硅胶短柱上进行闪式色谱分离而纯化，用含有1％氢氧化铵的10％甲醇/氯仿洗脱。收集含有产物的部份，旋转蒸发后得到8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉，为黄色固体。通过将HCl气通入喹啉在甲醇(20毫升)中的冷溶液而形成二盐酸盐。甲醇经旋转蒸发蒸除，得到一残留物，该残留物在甲醇/乙醚中重结晶得到二盐酸8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。
实施例2合成单酒石酸5-氰基-8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉 4-氰基-2，6-二硝基甲苯。将4-氰基甲苯(10.3g)在环丁砜(65毫升)中的溶液滴加入四氟硼酸硝鎓(14.6g)在环丁砜(130毫升)中的溶液。反应在95℃搅拌1小时。将另一份四氟硼酸硝鎓(15.58g)缓慢地加入反应混合物中，然后再搅拌2小时。将混合物倒在冰上，用水(500毫升)稀释。产物用乙酸乙酯(4×500毫升)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥并旋转蒸发。粗的橙色油状物通过硅胶短柱(pad)进行过滤，用10％乙酸乙酯/己烷作为溶剂。滤液经旋转蒸发，残留物在热的CH2Cl2中重结晶，得到4-氰基-2，6-二硝基甲苯，为白色固体。
4-氰基-2，6-二氨基甲苯。用金属锡(颗粒，14.66g)处理4-氰基-2，6-二硝基甲苯(8.55g)在浓盐酸(70毫升)和冰醋酸(10毫升)中的溶液，应缓慢加入锡使温度不超过50℃。反应在50℃搅拌2.5小时，然后倒在冰上，并用浓氨水碱化至pH＝11。产物用乙酸乙酯(5×300毫升)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并旋转蒸发。残留物通过硅胶闪式色谱进行纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-氰基-2，6-二氨基甲苯，为黄色固体。
7-氨基-5-氰基-8-甲基喹啉。将4-氰基-2，6-二氨基甲苯(3.56g)、氯化铁六水合物(11.63g)和氯化锌(0.499g)在乙醇(600毫升)中的混合物加热至50℃。通过注射泵在90分钟内滴加1，1，3-三甲氧基丙烷(5.23g)在乙醇(90毫升)中的溶液。回流加热反应2.5小时。将反应物冷却至室温，并旋转蒸发除去溶剂。残留物与300毫升水混合，用浓氨水碱化至pH＝11。产物用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并旋转蒸发。残留物通过硅胶闪式色谱进行纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-氨基-5-氰基-8-甲基喹啉，为黄色固体。
异硫氰酸5-氰基-8-甲基-7-喹啉酯。向硫碳酸二-2-吡啶基酯(DPT)(1.22g)和4-二甲基氨基吡啶(0.08g)在CH2Cl2(60毫升)中的溶液滴加7-氨基-5-氰基-8-甲基喹啉(1.22g)在CH2Cl2(80毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌4小时，然后旋转蒸发。残留物以凝上闪式色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到异硫氰酸5-氰基-8-甲基-7-喹啉酯，为黄色固体。
N-(5-氰基-8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲。将异硫氰酸5-氰基-8-甲基-7-喹啉酯(0.85g)在甲苯(100毫升)中的溶液滴加至乙二胺(1.94g)在甲苯(100毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌10分钟后观察到黄白色沉淀出现。沉淀物滤出并真空干燥，得到N-(5-氰基-8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲，为黄白色固体。
单酒石酸5-氰基-8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。N-(5-氰基-8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲(1.01g)和乙酸汞(1.61g)在乙醇(70毫升)中的混合物在室温下搅拌10分钟。得到的黑色混合物经硅藻土过滤，并旋转蒸发滤液。残留物用水(20毫升)稀释，用饱和碳酸钠调pH至10，并用CH2Cl2(5×100毫升)萃取。萃取液用硫酸钠干燥并旋转蒸发。残留物以硅胶闪式色谱纯化，用含有1％氢氧化铵的10％甲醇/氯仿洗脱，得到5-氰基-8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉，为黄色固体。将固体溶解在甲醇(25毫升)中，用L-酒石酸(0.096g)在甲醇(25毫升)中的溶液处理。溶液经旋转蒸发，得到一残留物，该残留物在甲醇/乙醚中重结晶得到单酒石酸5-氰基-8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。
实施例3
合成倍半盐酸5-氟-8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉 2，6-二硝基-4-氟甲苯。在氩气下，将发烟硫酸(180毫升)滴加入4-氟-2-硝基甲苯(50.21g)中。用冰/氯化钠浴将混合物内部温度维持在0-5℃。将预先形成的发烟硝酸(30毫升)和发烟硫酸(90毫升)的混合物(冰浴)在3小时内滴加入上述的溶液中。让反应物温度回升至室温。在室温下再搅拌2小时，然后将混合物缓慢地倒在冰上。产物用CH2Cl2(4×500毫升)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥、过滤并旋转蒸发。粗混合物通过硅胶短柱进行过滤，用10％乙酸乙酯/己烷作为溶剂，然后从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2，6-二硝基-4-氟甲苯，为浅黄色固体。
2-氨基-4-氟-6-硝基甲苯。向2，6-二硝基-4-氟甲苯(8.1g)在乙醇(130毫升)中的溶液，滴加硫化钠九水合物(16.39g)在水(90毫升)中的进行处理。混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用水(500毫升)稀释，再用乙酸乙酯(4×500毫升)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并旋转蒸发。残留物用硅胶柱进行闪式色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-氨基-4-氟-6-硝基甲苯，为固体。
7-氨基-5-氟-8-甲基喹啉。将2-氨基-4-氟-6-硝基甲苯(4.4g)、甘油(7.5g)、五氧化二砷水合物(Aldrich，54％砷，5.0g)和浓硫酸(35毫升)的混合物加热至140℃4小时。将反应物冷却至室温，用300毫升水稀释，用浓氨水将混合物碱化至pH＝11，再用乙酸乙酯(6×300毫升)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并旋转蒸发。粗产物通过硅胶闪式色谱进行纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7-氨基-5-氟-8-甲基喹啉，为固体。
异硫氰酸5-氟-8-甲基-7-喹啉酯。将7-氨基-5-氟-8-甲基喹啉(0.39g)和硫光气(0.2ml)在水(5毫升)中的溶液和1N盐酸(5毫升)的混合物在室温下搅拌1.5小时。再加入额外的硫光气(0.1ml)然后再搅拌混合物1小时。混合物用1N氢氧化钠(25毫升)处理，用CH2Cl2(4×50毫升)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并旋转蒸发。残留物通过硅胶闪式色谱进行纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到异硫氰酸5-氟-8-甲基-7-喹啉酯，为褐色固体。
N-(5-氟-8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲。将异硫氰酸5-氟-8-甲基-7-喹啉酯(0.38g)在甲苯(40毫升)中的溶液滴加至1，2-乙二胺(0.78g)在甲苯(40毫升)中的溶液。反应物在室温下搅拌10分钟后，观察到白色沉淀。沉淀物滤出后真空干燥，得到N-(5-氟-8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲，为白色固体。
倍半盐酸5-氟-8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。N-(5-氟-8-甲基-7-喹啉基)-N′-2-氨基乙基硫脲(0.38g)和乙酸汞(0.70g)在乙醇(25毫升)中的混合物在室温下搅拌10分钟。得到的黑色混合物经硅藻土过滤，滤液旋转蒸发。残留物用水(20毫升)稀释，用浓氨水调pH至10，并用CH2Cl2(4×20毫升)萃取。萃取液用硫酸钠干燥并旋转蒸发。残留物通过硅胶闪式色谱进行纯化，用含有1％氢氧化铵的10％甲醇/氯仿洗脱。收集含有产物的部份，旋转蒸发后得到5-氟-8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉，为黄色固体。将固体溶解在10毫升甲醇并在冰浴中冷却。通入溶液中气态HCl 5分钟。溶液经旋转蒸发，得到一残留物，该残留物在甲醇/乙醚中重结晶得到倍半盐酸5-氟-8-甲基-7-(2-咪唑啉基氨基)喹啉，为黄色固体。组合物本发明涉及含有安全有效量的本发明的化合物或其药剂上可接受的盐和药剂上可接受的载体的组合物的用途。本文中“安全有效量”系指一定量的化合物或组合物，按可靠的医学判断该量足以显著改善所治疗的病情，又小到足以避免严重的副作用(具有合理的功效/风险比)。本发明的化合物的安全有效量随被治疗病人的年龄、生理情况，病情严重程度，疗程长短，联用治疗手段的特性，具体使用的药用载体等治疗医师所了解的因素而不同。
较好的是，本发明组合物中含约0.0001％至99％(重量)的本发明的化合物，更好的是约0.01％至90％；约10％至50％，约5％至10％，约1％至5％，约0.1％至1％也较好。
除本发明的化合物外，本发明的组合物还含有药用载体。本文中的“药用载体”系指适于给予人或较低等动物的一种或多种可配伍的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。“可配伍”一词在本文中系指，组合物中各组份可与本发明的化合物混合，并可相互混合，这种混合不会在一般使用条件下发生会明显降低组份的药效的相互作用。当然，药用载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适于给予接受治疗的人或较低等动物。
可用作药用载体或其组份的物质的实例有糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素；粉状黄耆胶；麦芽糖；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；色素，增味剂；造粒剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原的水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
主要根据化合物的给药方式选择与本发明的化合物合用的药用载体。
如果化合物是注射给药的，较好的药用载体是灭菌生理盐水，其中含与血液相容的悬溶剂，而pH已被调整至约7.4。
本发明的化合物的较好的给药方式是口服。所以优选的单位剂量剂型是片剂，胶囊，锭剂，咀嚼片等。这种单位剂型中含有安全有效量的本发明的化合物，较好的是约0.01mg至200mg，更好的是约0.1mg至50mg，约0.5mg至25mg更好，约1mg至10mg也较好。适于制备口服的单位剂型的药用载体在本领域中是熟知的。片剂中通常含有作为惰性稀释剂的常规的药剂上可配伍的助剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素(croscarmelose)；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。如二氧化硅等助流剂可被用于改善混合粉剂的流动性。为美化外观可加入色素，如FD&C染料。对咀嚼片来说，如阿斯巴滕(N-L-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)、糖精、醇、薄荷和水果香精等甜味剂和增味剂是有用的助剂。胶囊中通常含有一种或多种上述固体稀释剂。载体组份的选择取决于对口味、成本和保存时间等次要因素的考虑，这对本发明的目的来说并不是关键性的，本领域的熟练技术人员容易作出选择。
口服组合物也包括液体溶液、乳剂、悬浮剂等。适于制备这些组合物的药用载体在本领域中是熟知的。这类液体口服组合物以含有约0.001％至5％的本发明的化合物为佳，更好的是含约0.01％至0.5％。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮剂的典型载体组份是乙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对悬浮剂来说，典型的悬溶剂有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、黄耆胶和藻酸钠；典型的湿润剂有卵磷脂和吐温80；典型的防腐剂有羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有一种或多种上述的甜味剂、增味剂和色素等组份。
可用于达到本发明的化合物的全身给药的其它组合物有舌下和颊含型。这类组合物通常含有一种或多种可溶性填充剂，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括上述助流剂，润滑剂、甜味剂、色素、抗氧化剂和增味剂。
本发明的化合物的优选给药方式是在需要其作用的部位局部用药治鼻塞的鼻内剂型，治气喘的吸入剂，治眼病的滴眼液，凝胶和霜剂，和治胃肠疾病的口服剂。
本发明的优选组合物包括含安全有效量的欲用于鼻内局部给药的本发明的化合物的水溶液。这类组合物以含有约0.001％至5％的本发明的化合物为佳，更好的是约0.01％至0.5％。这类组合物通常还含有安全有效量的防腐剂，如苯扎氯铵和硫柳汞；缓冲剂，如磷酸盐缓冲液和乙酸盐缓冲液；渗透压调节剂如氯化钠；抗氧化剂如抗坏血酸；增味剂；和根据需要调节这些含水组合物的pH的酸和碱。
本发明中优选组合物包括水溶液、悬浮剂和干粉剂，其中含有安全有效量的欲用于喷雾和局部吸入给药的本发明的化合物。这类组合物以含有约0.1％至50％的本发明的化合物为佳，约1％至20％更好。这类组合物通常装在带喷雾装置的容器中。这类组合物还常含有推进剂，如含氯氟烃12/11和12/114；溶剂，如水、甘油和乙醇；稳定剂，如维生素C和偏亚硫酸氢钠；防腐剂，如氯化十六烷基吡啶鎓；渗透压调节剂，如氯化钠；和增味剂，如糖精钠。
本发明的优选的组合物包括欲用于眼内局部给药的含安全有效量的本发明的化合物的水溶液。这类组合物以含约0.0001％至5％的本发明的化合物为佳，约0.01％至0.5％更好。这类组合物通常还含有一种或多种防腐剂，如苯扎氯铵、硫柳汞、醋酸苯汞；载体，如泊洛沙姆，改性纤维素，聚维酮和纯水；渗透压调节剂，如氯化钠、甘露醇和甘油；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐缓冲液；抗氧化剂，如偏亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯和乙酰半胱氨酸；根据需要用于调节这些制剂的pH的酸和碱。
本发明的优选的组合物包括固体，如片剂和胶囊；液体，如溶液，悬浮液和乳液(最好装于软明胶胶囊)，其中含有欲通过口服而给予胃肠道局部的安全有效量的本发明的化合物。这些组合物最好每剂含约0.01mg至100mg，以约0.1mg至5mg更好。这类组合物可以利用常规方法进行包衣，通常使包衣在一定pH或一定时间溶解，从而使本发明的化合物在胃肠道中在所要求的局部附近释放，或在不同的时间产生所希望的作用。这类剂型通常包括但不限于一种或多种邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，Eudragit包衣，蜡和虫胶。
本发明的组合物可以任意地包括其它药物活性成份。可用于本发明的组合物中的药物活性成份的非限制性实例和它们的典型剂量为呼吸道药物活性成份经典抗组胺药，如氯苯那敏，每剂约1至4mg和苯海拉敏。每剂约10至50mg；非镇静性抗组胺药，如特非那定，每剂约30至60mg，氯雷地定，每剂约5至10mg及西替利嗪，每剂约5至10mg；祛痰药，如愈创木酚甘油醚，每剂约100至200mg；镇咳药，如右美沙芬，每剂约5至30mg；镇痛药，如布洛芬，每剂约100至800mg，和扑热息痛，每剂约80至1000mg；眼药如乙酰胆碱酯酶抑制剂，如乙膦硫胆碱，局部用溶液中约含0.03％至0.25％；胃肠道活性成份止泻药，如洛哌丁胺，每剂约0.1至1.0mg和碱式水杨酸铋，每剂约25至300mg。方法本发明涉及预防或治疗鼻塞的方法，即将安全有效量的本发明的化合物给予患或者可能患鼻塞的人或较低等的动物。这种鼻塞与人体疾病或障碍有关，其中包括(但并不限于)季节性过敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、鼻窦炎、常年性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。每次给予该化合物的剂量优选为约0.001-10mg化合物/kg，较佳地为约0.01-5mg化合物/kg，更佳地为约0.1-1mg化合物/kg。口服这种剂量是优选的。给予本发明的化合物的次数优选为每天约1-6次，较佳地为每天约2-4次。这种剂量和次数对于治疗其他呼吸系统疾病如中耳炎、咳嗽、COPD和气喘，也是优选的。
本发明的另一方面涉及预防或治疗青光眼的方法，即将安全有效量的本发明的化合物给正予患或者可能患青光眼的人或较低等的动物。每次给予该化合物的剂量优选为约0.01μg-10mg化合物/kg，较佳地为约0.001-1mg化合物/kg，更佳地为约0.01-0.1mg化合物/kg。眼内给予这种剂量是优选的。给予本发明的化合物的次数优选为每天约1-6次，较佳地为每天约2-4次。
本发明的另一方面涉及预防或治疗功能性肠道疾病例如腹泻的方法，即将安全有效量的该化合物给予患或者可能患腹泻的人或较低等的动物。每次给予该化合物的剂量优选为约0.001-10mg化合物/kg，较佳地为约0.01-5mg化合物/kg，更佳地为约0.1-1mg化合物/kg。口服这种剂量是优选的。给予本发明的化合物的次数优选为每天约1-6次，较佳地为约每天约2-4次。
组合物和方法的实施例下列不起限定作用的实施例用于阐述使用本发明的组合物和方法。
实施例A口服片剂组合物成分 每片含量(mg)本发明的化合物320.0微晶纤维素(Avicel PH 102) 80.0磷酸二钙 96.0热解二氧化硅(Cab-O-Sil) 1.0硬脂酸镁 3.0总计＝ 200.0
鼻塞病人吞服一片药片，鼻塞症状基本上消除。
实施例B咀嚼片组合物成分 每片含量(mg)本发明的化合物115.0甘露醇 255.6微晶纤维素(Avicel PH 101) 100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac)199.5人造橙味调味剂 4.2糖精钠 1.2硬脂酸 15.0硬脂酸镁 3.0FD&C黄色#6染料 3.0热解二氧化硅(Cab-O-Sil) 2.7总计＝ 600.0鼻塞病人咀嚼和吞服一片药片，鼻塞症状大大减轻。
实施例C舌下片组合物成分 每片含量(mg)本发明化合物2 2.00甘露糖醇 2.00微晶纤维素(Avicel PH 101) 29.00薄荷调味剂 0.25糖精钠 0.08总计＝ 33.33
鼻塞病人舌下放置一片药片，让其溶解，鼻塞症状迅速基本消除。
实施例D滴鼻液组合物成分 组份(％w/v)本发明的化合物30.20苯扎氯铵 0.02硫柳汞 0.002d-山梨醇 5.00甘氮酸 0.35香料 0.075纯水 适量总计＝ 100.00将0.1毫升的组合物用泵喷入鼻塞病人的每一鼻孔。鼻塞基本上消除。
实施例E鼻内用凝胶组合物成分组份(％w/v)本发明的化合物10.10苯扎氯铵 0.02硫柳汞 0.002羟丙基甲基纤维素(Metolose 1.0065SH4000)香料 0.06氯化钠(0.65％)盐水 适量总计＝ 100.00鼻塞病人每一鼻孔用滴管涂敷0.2毫升的组合物。鼻塞基本上消除。
实施例F吸入气雾剂组合物成分组份(％w/v)本发明的化合物25.0酒精 33.0抗坏血酸 0.1薄荷醇 0.1糖精钠 0.2推进剂(F12，F114) 适量总计＝ 100.00从计量吸入器喷射气雾剂组合物两次让气喘病人吸入。气喘症状被有效地缓解。
实施例G眼部外用组合物成分组份(％w/v)本发明的化合物40.10苯扎氯铵 0.01EDTA 0.05羟乙基纤维素(Natrosol M)0.50偏亚硫酸氢钠 0.10氯化钠(0.9％) 适量总计＝ 100.0
将0.1毫升的组合物直接滴入青光眼病人眼内。眼内压明显下降。
实施例H口服液组合物成分 含量/15毫升剂量本发明的化合物315mg扑尔敏 4mg丙二醇 1.8g乙醇(95％) 1.5ml薄荷 12.5ml桉叶油 7.55mg调味剂 0.05ml蔗糖 7.65g羧甲基纤维素(CMC) 7.5mg微晶纤维素和羧甲基纤维素钠 187.5mg(Avicel RC591)吐温80 3.0mg甘油 300mg山梨醇 300mgFD&C红色#40染料3mg糖精钠 22.5mg磷酸二氢钠 44mg柠檬酸钠一水合物 28mg纯水 适量总计＝ 15ml
将15毫升剂量的液体组合物给因过敏性鼻炎而鼻塞和流鼻涕的病人吞服。鼻塞和流涕症状能有效地减轻。
实施例J口服液组合物成分 含量/15毫升剂量本发明的化合物430mg蔗糖 8.16g甘油 300mg山梨醇 300mg羟苯甲酸甲酯 19.5mg羟苯甲酸丙酯 4.5mg薄荷醇 22.5mg桉叶油 7.5mg调味剂 0.07mlFD&C红色#40染料3.0mg糖精钠 30mg纯水 适量总计＝ 15ml将15毫升剂量的不含酒精的液体药剂给鼻塞病人吞服。鼻塞症状明显消除。新化合物本发明的另一方面涉及具有下列结构的新化合物
在上式中，R是未取代的具有1至约3个碳原子的链烷基或链烯基。R优选链烷基；更佳为甲基或乙基；最佳为甲基。在上式中，R′是氢或氰基或氟。
优选的新化合物是那些在上式中(1)R是甲基而R′是氢，(2)R是甲基而R′是氰基，(3)R是甲基而R′是氟的化合物。
尽管描述了本发明的具体实施例，但是对于本领域的熟练技术人员而言，很明显可以在本发明的精神和范围内对本发明作各种改动和变化。因此，在所附的权利要求书中，包括所有在本发明范围之内的这类变动。
权利要求
1.一种化合物用于制备治疗鼻塞的药剂的用途，其特征在于，该化合物具有下列结构 其中，(a)R是未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；和(b)R′选自氢；未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；未取代的具有1-3个碳原子的烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基和卤素。
2.一种化合物用于制备预防或治疗青光眼的药剂的用途，其特征在于，该化合物具有下列结构 其中，(a)R是未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；和(b)R′选自氢；未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；未取代的具有1-3个碳原子的烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基和卤素。
3.一种化合物用于制备预防或治疗腹泻的药剂的用途，其特征在于，该化合物具有下列结构 其中，(a)R是未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；和(b)R′选自氢；未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；未取代的具有1-3个碳原子的烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基和卤素。
4.一种化合物它用于制备预防或治疗气喘的药剂的用途，其特征在于，该化合物具有下列结构 其中，(a)R是未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；和(b)R′选自氢；未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；未取代的具有1-3个碳原子的烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基和卤素。
5.如权利要求1-4所述任一化合物的用途，其特征在于，R′的烷基部分是甲基。
6.如权利要求1-5所述任一化合物的用途，其特征在于，R是链烷基，更佳地为甲基。
7.如权利要求1-6所述任一化合物的用途，其特征在于，R′选自氢、甲基、乙基、甲氧基、氰基、氟、氯、和溴，更佳地选自氢、氟和氰基。
8.如权利要求1-7所述任一化合物的用途，其特征在于，该化合物是口服的。
9.如权利要求1，5-8所述任一化合物的用途，其特征在于，该化合物是局部施用于鼻组织。
10.一种化合物，其特征在于，它具有下列结构 其中，(a)R是未取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基，较佳地为甲基；和(b)R′选自氢，氟和氰基。
全文摘要
本发明涉及治疗鼻塞的方法，包括向需要这种治疗的人或较低等动物施用安全有效量的结构式(I)的化合物，其中(a)R是未取代的C
文档编号A61P27/06GK1137754SQ94194533
公开日1996年12月11日 申请日期1994年12月15日 优先权日1993年12月17日
发明者T·L·卡皮斯, S·E·波格丹 申请人:普罗克特和甘保尔公司