专利名称：支气管哮喘治疗药的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有以吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物或是其药学上能允许的盐作为有效成分的支气管哮喘治疗药。
在现代社会，由于受到例如汽车的增加而伴随的粉尘等的影响，使支气管哮喘病患者持续增加。支气管哮喘是指发作时引起支气管平滑肌的痉挛收缩的疾病，发作时陷入非常痛苦的呼吸困难状态。根据引起发作的诱因可分类为特异型、感染型及混合型，可是一般地对于由化学传递物质或其他因素形成的呼吸道过敏性亢进等体质方面的因素上加上后天的因素，成为所谓的哮喘准备状态，在此之上加上抗原刺激等诱因从而形成发病。
作为用于支气管哮喘的药品，正在使用的除了对于收缩的支气管能直接作用使之舒张的支气管扩张药之外，还有抗过敏药、去痰药、付肾皮质类固醇药及抗焦虑药等。作为被广泛使用的药剂中一种的抗过敏药是指可阻碍与过敏有关的组织胺等化学传递物质的游离或合成，或是拮抗其游离或合成的药品。即这样的抗过敏药并不是扩张发作时收缩的气管、改善呼吸困难的直接治疗药物，而是做为因化学传递物质的参与而引发的哮喘症状发病的预防药品使用。与此相反的支气管扩张剂，作为缓解哮喘发作时呼吸困难症状的速效治疗药而被使用。
对于特开昭63—45279号公报中记载的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物，该公报的药理试验(PCA试验)中清楚地记载有，该物质基于对组织胺等化学传递物质的游离抑制作用或拮抗作用，从而具有抗过敏的作用。
本发明人等对用于哮喘发作的速效治疗方面有效的、具有支气管扩张作用的物质进行了持续的研究，结果发现了吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物具有优良的支气管扩张作用，从而完成了本发明。
本发明的目的为提供一种能够通过支气管扩张作用来缓解哮喘发作时的呼吸困难症状的速效支气管哮喘治疗药。
在本发明的支气管哮喘治疗药中，含有作为有效成分的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物，是由下面的通式(A)所表示的化合物。 [式中，R1及R2分别表示相同的或者不同的氢原子、烷基或苄基，R3为氢原子、羟基、二烷基氨基亚甲基氨基或是—NH—X，其中X表示氢原子、烷基、链烯基、羟基、氨基、羟烷基、苄基或是酰基，R4表示氢原子、烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、苄氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧磺酰基、氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基或是磺基，R5表示氢原子、烷基或氨基。]上述通式(A)中，作为R1或R2中的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基等直链或支链的碳数1到6的烷基。
R3中作为二烷基氨基亚甲基氨基中的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为表示R3的—NH—X中X基的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等的直链或支链碳数为1到4的烷基，作为链烯基可以是乙烯基、1—丙烯基、2—丙烯基、1—丁烯基、2—丁烯基、3—丁烯基、仲丁烯基等直链或支链的碳数为2到4的链烯基，作为羟烷基的可以是在甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基上以羟基取代后的羟烷基，作为酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等直链或支链的碳数为1到4的酰基及苯甲酰基。
作为R4中的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基，卤素可以是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等、烷氧羰基可以是与甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链的碳数为1到4的烷氧基结合的羰基，作为烷氧磺酰基可以是与上述的直链或支链的碳数1到4的烷氧基结合的磺酰基，另外，作为二烷基氨基磺酰基中的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
作为R5中的烷基，可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
用通式(A)表示的上述化合物中，以下的化合物为新化合物，同时具有支气管扩张作用及抗过敏作用，作为对于各种过敏疾病或支气管哮喘的治疗及预防药物的非常有用。1)通式(I)所表示的化合物 [式中Ra1及Rb1分别表示相同的或不同的烷基，Rc1表示氨基或烷氨基，Rc1表示烷基。]2)通式(2)所表示的化合物 [式中Ra2及Rb2分别表示相同的或不同的烷基，Rd2表示烷氧羰基。]3)通式(3)所表示的化合物 [式中Rc3表示氨基、烷氨基或苄氨基。]4)通过式(4)所表示的化合物 [式中Ra4及Rb4表示其中一个为氢原子且另一个为烷基，Rc4表示氨基或烷氨基。]5)通式(5)所表示的化合物 [式中Ra5及Rb5分别表示不同的烷基，Rc5表示氨基或烷氨基。]6)通式(6)所表示的化合物 [式中Ra6表示氢原子或烷基，Rc6表示氨基烷氨基或苄氨基。]7)通式(7)所表示的化合物 [式中Ra7及Rb7分别表示相同的或不同的烷基，Rc7表示酰氨基、烷氨基、苄氨基或二烷基氨基亚甲基氨基。]8)通式(8)所表示的化合物 [式中Ra8及Rb8分别表示相同的或不同的烷基，Xc表示氢原子、烷基或酰基，Yd表示烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、苄氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧磺酰基、氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基或磺基。]上述通式(1)中，作为Ra1或Rb1的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为Rc1的烷氨基中的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为Re1烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
上述通式(2)中，作为Ra2或Rb2的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为Rd2的烷氨基中的烷基可以是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
上述通式(3)中，作为Rc3的烷氨基中的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
上述通式(4)中，作为Ra4或Rb4的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为Rc4的烷氨基中的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
上述通式(5)中，作为Ra5或Rb5的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为Rc5的烷氨基中的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
上述通式(6)中，作为Ra6或Rb6的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为Rc6的烷氨基中的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
上述通式(7)中，作为Ra7或Rb7的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为Rc7的酰氨基中的烷基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为烷氨基中的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1至4的烷基，作为二烷基氨基亚甲基氨基中的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
上述通式(8)中，作为Ra8或Rb8的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基等直链或支链的碳数为1到6的烷基。作为Xc的烷基可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。作为酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等直链或支链的碳数为1到4的酰基。
作为Yd的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基，作为卤素可以是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，作为烷氧羰基可以是与甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链的碳数1到4的烷氧基结合的羰基，作为烷氧磺酰基可以是与上述相同的直链或支链的碳数1到4的烷氧基结合的磺酰基，另外，作为二烷基氨基磺酰基中的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的碳数为1到4的烷基。
本发明的化合物中，特别优选的化合物如下。化合物11，3—二甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物25—氨基—1，3—二甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物35—氨基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物45—氨基—1—异丁基—3—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物51，3—二甲基—5—甲氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物61，3—二乙基—5—甲氨基吡啶并[2，3 d]嘧啶—2，4—二酮化合物75—烯丙氨基—1，3—二甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物81，3—二甲基—5—异丙基氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物91，3—二甲基—5—羟氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物101，3—二甲基—5—肼基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物111，3—二甲基—5—(2—羟基乙基)氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物121，3—二甲基—5—羟基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物137—氨基—1，3—二甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物146—氨基—1，3—二甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物157—氨基—1，3—二甲基—5—羟基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物161，3—二甲基—5—叔丁氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物177—氨基—1—异丁基—3—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物185—氨基—1，3—二乙基—6—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物195—氨基—1，3—二乙基—6—氟吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物205—氨基—6—溴—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物215—氨基—1，3—二乙基—6—羟基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物221，3—二乙基—5—异丙氨基—6—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物231，3—二乙基—5—二甲氨基亚甲基氨基—6—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物245—乙酰氨基—1，3—二乙基—6—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物255—苄氨基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物261，3—二乙基—5—异丙氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物275—氨基—1，3—二乙基—7—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物281，3—二乙基—5—异丙氨基—7—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物295—氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物305—氨基—3—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物315—氨基—3—乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物325—氨基—1—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物335—氨基—1—乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物345—氨基—3—乙基—1—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物355—氨基—1—乙基—3—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物365—氨基—1—苄基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物375—氨基—1—苄基—3—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物385—氨基—1—苄基—3—乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物395—异丙氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物405—异丙氨基—3—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物413—乙基—5—异丙氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物425—异丙氨基—1—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物431—乙基—5—异丙氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物443—乙基—5—异丙氨基—1—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物451—乙基—5—异丙氨基—3—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物461—苄基—5—异丙氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物471—苄基—5—异丙氨基—3—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物481—苄基—3—乙基—5—异丙氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物495—苄氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物501—苄基—5—苄氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物515—乙酰氨基—1，3—二甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物525—苯甲酰氨基—1，3—二甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物531，3—二甲基—5—二甲基氨基亚甲基氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物545—乙酰氨基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物555—苯甲酰氨基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物561，3—二乙基—5—二甲基氨基亚甲基氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物575—氨基—6—苄氧基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物585—氨基—6—氰基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物595—氨基—1，3—二乙基—6—乙氧羰基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物605—氨基—6—羧基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物615—氨基—1，3—二乙基—6—甲氧磺酰基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物625—氨基—6—氨基磺酰基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物635—氨基—1，3—二乙基—6—二乙氨基磺酰基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物645—氨基—1，3—二乙基—6—磺基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物655—氨基—1，3—二乙基—6—硝基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物665，6—二氨基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物677—氨基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物687—氨基—1，3—二乙基—6—乙氧羰基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物691，3—二乙基—5—甲酰氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮化合物701，3—二乙基—5—甲酰氨基—6—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮本发明的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物包括上述用通式(A)表示的化合物其药学上所允许的盐，如与盐酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、醋酸、卤代醋酸、丙酸、羟基乙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、P—甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等形成的酸加成盐，或者是与钠、钾等碱金属、钙、镁等碱土金属或铝等金属形成的盐。
本发明的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物包括其金属配位化合物，例如与锌、镍、钴、铜、铁等形成的配位化合物。这些盐或金属配位化合物可通过公知的方法，由游离的本发明中的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物来制造或相互转换。
另外在本发明的化合物中存在顺—反异构体、光学异构体、构象异构体等立体异构体的情况下，或是以水合物状态存在的情况下，本发明还包括其所有的立体异构体及水合物。
有关本发明化合物的制造方法，根据特开昭63—45279号公报记载的方法，或是按照该方法即可以制造。另外，有关新化合物的更具体的制造方法，在以下的实施例中详细说明。实施例1(1)将3g的1—苄基—5—氯吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮与1g的重氮化钠溶解于30ml二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌10小时。将反应液加入到400ml的水中，将析出的结晶过滤干燥后，溶于150ml的甲醇中，加入0.5g10％的钯—碳、在氢气存在的条件下、室温下搅拌15小时。除去催化剂，将滤液浓缩，将残渣溶于1N盐酸中，用氯仿洗净后，水层用20％氢氧化钠中和。析出的结晶用氯仿萃取，将有机层浓缩后，得到的结晶用乙酸乙酯重结晶，得到1.5g的化合物36。熔点291.5—292℃NMR(DMSO-d6)5.30(s，2H)，6.40(d，1H)，7.16-7.32(m，5H)，7.62(b s，1 H)，7.90(d，1H)，8.19(bs，1H)，11.45(bs，1H).
将1—取代、3—取代或1，3—二取代—5—氯吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮进行相同处理，得到以下化合物。(化合物32)熔点＞300℃NMR(DMSO-d6)3.38(s，3H)，6.39(d，1H)，7.58(bs，1H)，7.94(d，1H)，8.16(bs，1H)，11.33(bs，2H).(化合物33)熔点＞300℃NMR(DMSO-d6)1.13(t，3H)，4.12(q，2H)，6.39(d，1H)，7.57(b s，1H)，7.95(d，1H)，8.17(bs，1H)，11.32(bs，1H)。(化合物34)熔点211—212℃NMR(DMSO-d6)1.14(t，3H)，3.46(s，3H)，3.91(q，2H)，6.42(d，1H)，7.62(bs，1H)，7.95(d，1H)，8.26(bs，1H).(化合物35)熔点246—247℃NMR(DMSO-d6)1.16(t，3H)，3.24(s，3H)，4.20(q，2H)，6.42(d，1H)，7.60(bs，1H)，7.96(d，1H)，8.25(bs，1H)。(化合物37)熔点187—188℃NMR(DMSO-d6)3.26(s，3H)，5.37(s，2H)，6.44(d，1H)，7.16-7.33(m，5H)，7.66(bs，1H)，7.92(d，1H)，8.23(bs，1H).(化合物38)熔点187—188℃NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H)，3.93(q，2H)，5.37(s，2H)，6.45(d，1H)，7.16-73(m，5H)，7.68(bs，1H)，7.90(d，1H)，8.29(bs，1H).(2)将5g的5—氯—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮与3.5g的异丙基胺溶于20ml的DMF中，室温下搅拌12小时。将反应液加入到冰水中，将析出的结晶过滤干燥后，以硅胶柱精制，得到4.9g的化合物26。熔点118—119℃NMR(DMSO-d6)1.12(t，3H)，1.18(t，3H)，1.22(d，6H)，3.75-3.88(m，1H)，3.85(q，2H)，4.21(q，2H)，6.41(d，1H)，7.96(d，1H)，8.91(d，1H)，11.47(bs，1H).
使用1—取代—、3—取代—或1，3—二取代—5—氯吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮与各种取代胺类反应，以相同的方法制得以下化合物。(化合物25)熔点111—112℃NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H)，1.17(t，3H)，3.93(q，2H)，4.21(q，2H)，4.56(d，2H)，6.45(d，1H)，7.2-7.4(m，5H)，8.05(d，1H)，9.57(t，1H).(化合物42)熔点215.8—216.6℃NMR(DMSO-d6)1.22(d，6H)，3.39(s，3H)，3.81(dq，1H)，6.48(d，1H)，8.06(d，1H)，8.99(d，1H)，11.45(bs，1H).(化合物43)熔点227—228℃NMR(DMSO-d6)1.14(t，3H)，1.21(d，6H)，3.82(dq，1H)，4.13(q，2H)，6.48(d，1H)，8.07(d，1H)，9.00(d，1H)，11.43(bs，1H)。(化合物44)熔点141.0—141.5℃NMR(DMSO-d6)1.14(t，3H)，1.23(d，6H)，3.47(s，3H)，3.84(d q，1H)，3.92(q，2H)，6.52(d，1H)，8.08(d，1H)，9.10(d，1H).(化合物45)熔点95—96.5℃NMR(DMSO-d6)1.16(t，3H)，1.23(d，6H)，3.24(s，3H)，3.84(d q，1H)，4.21(q，2H)，6.51(d，1H)，8.08(d，1H)，9.10(d，1H)。(化合物46)熔点205—206℃NMR(DMSO-d6)1.22(d，6H)，3，82(m，1H)，5.31(s，2H)，6.49(d，1H)，7.16-7.33(m，5H)，8.02(d，1H)，9.01(d，1H)，11.56(bs，1H).(化合物47)熔点128—129℃NMR(DMSO-d6)1.23(d，6H)，3.26(s，3H)，3.84(dq，1H)，5.39(s，2H)，6.52(d，1H)，7.15-7.33(m，5H)，8.04(d，1H)，9.12(d，1H).(化合物48)熔点136—137℃NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H)，1.23(d，6H)，3.84(dq，1H)，3.94(q，2H)，5.39(s，2H)，6.52(d，1H)，7.15-7.3(m，5H)，8.03(d，1H)，9.13(d，1H).(化合物50)熔点223.4—224.6℃NMR(DMSO-d6)4.57(d，2H)，5.31(s，2H)，6.44(d，1H)，7.16-7.42(m，10H)，7.99(d，1H)，9.49(t，1H)，11.59(bs，1H).(化合物51)熔点196—197℃(化合物52)熔点243—244℃(化合物53)熔点149—150℃(化合物54)熔点141—142℃(化合物55)熔点191—192℃(化合物56)熔点100—101℃(化合物69)熔点163—164℃实施例2将7.5g的化合物46与1g的10％钯—碳加入到600ml的醋酸中，在50℃下搅拌15小时。在反应液中加入活性碳，加热回流30分钟后，滤去不溶物，将滤液浓缩。在残渣中加入乙醇，过滤得到结晶，将结晶干燥得到5g的化合物39。熔点＞300℃NMR(DMSO-d6)1.21(d，6H)，3.78(dq，1H)，6.39(d，1H)，7.94(d，1H)，8.79(d，1H)，11.18(bs，2H).
将化合物36，37，38，47，48及50进行同样处理，得到以下化合物。(化合物29)熔点＞300℃NMR(DMSO-d6)6.30(d，1H)，7.50(bs，1H)，7.84(d，1H)，8.01(bs，1H)，11.69(bs，2H).(化合物30)熔点＞300℃NMR(DMSO-d6)3.17(s，3H)，6.34(d，1H)，7.55(bs，1H)，7.83(d，1H)，8.09(bs，1H).(化合物31)熔点＞300℃NMR(DMSO-d6)1.11(t，3H)，3.85(q，2H)，6.33(d，1H)，7.55(bs，1H)，7.83(d，1H)，8.10(bs，1H)，11.38(bs，1H).(化合物40)熔点240.5—241℃NMR(DMSO-d6)1.22(d，6H)3.17(s，3H)，3.81(dq，1H)，6.41(d1H)，7.96(d，1H)，8.90(d，1H)，11.48(bs，1H).(化合物41)熔点249.5—250℃NMR(DMSO-d6)1.16(t，3H)，1.22(d，6H)，3.8(dq，1H)，3.85(q，2H)，6.41(d，1H)，7.96(d，1H)，8.9(d，1H).(化合物49)熔点＞300℃NMR(DMSO-d6)4.54(d，2H)，6.34(d，1H)，7.22-7.42(m，5H)，7.92(d，1H)，9.27(t，1H)，11.21(bs，1H)，11.25(bs，1H)实施例3(1)用5—氯—1，3—二乙基—6—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮替代上述的实施例1(1)中的1—苄基—5—氯吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮，进行与实施例1(1)相同的反应，得到化合物18。熔点178—180℃NMR(DMSO-d6)1.14(t，3H)，1.15(t，3H)，2.03(s，3H)，3.93(q，2H)，4.19(q，2H)，7.0(bs，1H)，7.91(s，1H)，8.67(bs，1H).(2)用5—氯—1，3—二乙基—6—甲基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮替代上述实施例1(2)中的5—氯—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮，进行与实施例1(2)相同的反应得到化合物22。熔点119.5—120.0℃NMR(DMSO-d6)1.14(t，3H)，1.16(t，3H)，1.20(d，6H)，2.29(s，3H)，3.93(q，2H)，4.19(q，2H)，4.2(dq，1)，7.94(s，1H)，9.71(d，1H).实施例4将2.3g的化合物3溶于60ml的四氯甲烷中，加入0.76ml的吡啶与1.6g的溴，加热回流1.5小时。将反应液浓缩后，在残渣中加入水，过滤后得到结晶。用水洗后，用乙醇进行重结晶，得到3.0g的化合物20。熔点154—155℃NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H)，1.18(t，3H)，3.93(q，2H)，4.17(q，2H)，7.18(bs，1H)，8.31(s，1H)，8.94(bs，1H)实施例5(1)将3g的化合物18溶于10ml的DMF中，加入8.3ml的二甲基甲酰氨二甲基缩醛，在110℃下加热搅拌一液，将反应液浓缩后，在残渣中加入己烷，过滤后得到结晶，用己烷进行重结晶，得到2.8g的化合物23。另外，将化合物23用硅胶柱处理后，用石油醚与苯的混合溶剂进行重结晶，得到化合物70。(化合物23)熔点174—175℃NMR(DMSO-d6)1.10(t，3H)，1.18(t，3H)，2.05(s，3H)，3.01(s，6H)，3.89(q，2H)，4.25(q，2H)，7.40(s，1H)，8.19(s，1H).(化合物70)熔点142—143℃(2)将2g的化合物18加入200ml的醋酐中，加热回流一夜。充分放冷后，在析出的结晶中加入乙醚，过滤得到结晶，用乙醇进行重结晶，得到1.6g化合物24。熔点157—158℃NMR(DMSO-d6)1.12(t，3H)，1.25(t，3H)，2.14(s，3H)，2.20(s，3H)，3.91(q，2H)，4.30(q，2H)，8.79(s，1H).实施例6(1)用1，3—二乙基—7—甲基—5—(P—甲苯磺酰氧基)吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮替代上述实施例1(1)中的1—苄基—5—氯吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮，进行与实施例1(1)相同的反应得到化合物27。熔点 198.5—199.0℃NMR(DMSO-d6)1.13(t，3H)，1.16(t，3H)，2.27(s，3H)，3.91(q，2H)，4.19(q，2H)，6.28(s，1H)，7.48(bs，1H)，8.16(bs，1H).(2)用1，3—二乙基—7—甲基—5—(P—甲苯磺酰氧基)吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮替代上述实施例1(2)中的5—氯—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮，进行与实施例1(2)相同的反应，得到化合物28。(化合物28)熔点92—93℃NMR(DMSO-d6)1.13(t，3H)，1.16(t，3H)，1.22(d，6H)，2.34(s，3H)，3.82(dq，1H)，3.91(q，2H)，4.20(q，2H)，6.40(s，1H)，8.99(d，1H).实施例7将6.29的5—氯—1，3—二乙基—6—氟吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮与50m128％的氢氧化铵置于简易聚合装置中，在150℃下加热2小时。放冷后，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥后将溶剂蒸馏除去。将制得的结晶以乙醇进行重结晶，得到4.59化合物19，熔点201—202℃NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H)，1.16(t，3H)，3.92(q，2H)，4.18(q，2H)，7.69(bs，1H)，8.17(d，1H)，8.31(bs，1H).
将5—氯—1，3—二乙基—6—苄氧基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮用上述方法进行相同处理，得到化合物57。熔点213—215℃NMR(DMSO-d6)1.14(t，3H)，1.15(t，3H)，3.92(q，2H)，4.16(q，2H)，5.19(s，1H)，6.9-7.0(bs，1H)，7.3-7.6(m，5H)，7.94(s，1H)，8.3-8.4(bs，1H).实施例8将5g的化合物57悬浮于300ml的甲醇中，在500mg 10％的钯—碳存在下，在室温下进行接触还原。约1小时后，当苄氧基体(化合物57)结晶消失时，除去催化剂，蒸馏除去溶剂。将残渣结晶用乙醇进行重结晶，得到化合物211.4g。熔点；213—215℃NMR(DMSO-d6)1.14(t，3H)，1.15(t，3H)，3.92(q，2H)，4.16(q，2H)，6.5-7.0(bs，1H)，7.71(bs，1H)，7.9-8.3(bs，1H)，9.63(s，1H).实施例9在4.2g氰化钾及0.7g二醋酸钯及3.3g三苯膦中加入30ml的DMF，在氩气存在的条件下室温下搅拌30分钟后，加入20ml溶有10g溴体(化合物20)的DMF溶液。将反应液在90℃下搅拌24小时，注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，残渣用硅胶柱精制后，用苯进行重结晶，得到3.5g的化合物58。熔点193—195℃NMR(DMSO-d6)1.15(t，3H)，1.17(t，3H)，3.92(q，2H)，4.20(q，2H)，8.04(bs，1H)，8.54(s，1H)，9.06(bs，1H).实施例10(1)在溶有1g5—氨基—1，3—二乙基—6—乙氧羰基—7—甲硫基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮的乙醇溶液中加入拉奈镍，加热回流5小时。用硅藻土除去催化剂，将滤液浓缩，残渣用硅胶柱精制，得到的结晶用乙醇重结晶，得到6.0g化合物59。熔点144—145℃NMR(DMSO-d6)1.16(t，3H)，1.18(t，3H)，1.32(t，3H)，3.93(q，2H)，4.23(q，2H)，4.30(q，2H)，8.49(d，1H)，7.86(s，1H)，9.36(d，1H)(2)将0.56g化合物59加入到10ml乙醇、1g氢氧化钾及10ml水的混合物中，加热回流10分钟。将反应液用醋酸调成酸性，将析出的结晶过滤，水洗后得到0.46g化合物60熔点264—266℃NMR(DMSO—d6)1.16(t，3H)，1.18(t，3H)，1.32(t，3H)，3.93(q，2H)，4.23(q，2H)，8.70(d，1H)，8.72(s，1H)，9.28(d，1H).实施例11(1)将1g的化合物3加入到3ml的氯磺酸中，在100℃下搅拌2小时。将反应液加入到冰水中，将析出的结晶过滤后，用水洗得到1.1g的5—氨基—6—氯磺酰基—1，3—二乙基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮。(2)将上述生成物3g溶于30ml四氢呋喃与20ml甲醇中，加入用300mg的钠及10ml的甲醇调制的甲醇钠溶液，搅拌30分钟。在反应液中加入醋酸调成酸性后，将溶剂蒸馏除去，在残渣中加入水，用氯仿萃取，有机层用硫酸钠干燥后将溶剂蒸馏除去。残渣用硅胶柱精制后，用甲醇进行重结晶，得到2.1g化合物61。熔点156—157℃NMR(DMSO—d6)1.16(t，3H)，1.20(t，3H)，3.77(s，3H)，3.93(q，2H)，4.24(q，2H)，7.28(bs，1H)，8.55(s，1H)，9.51(bs，1H).(3)将上述(1)的生成物用氨水、二乙基铵、氢氧化钠进行同样处理，分别得到化合物62、63及64。(化合物62)熔点236—238℃NMR(DMSO—d6)1.16(t，3H)，1.18(t，3H)，3.94(q，2H)，4.22(q，2H)，7.19(bs，1H)，7.61(bs，2H)，8.50(s，1H)，9.41(bs，1H).(化合物63)熔点168—169℃NMR(DMSO-d6)1.07(t×2，3H×2)，1.15(t，3H)，1.19(t，3H)，3.25(q×2，2H×2)，3.92(q，2H)，4.23(q，2H)，7.34(bs，1H)，8.49(s，1H)，9.39(bs，1H).(化合物64)熔点＞320℃NMR(DMSO—d6)1.13(t，3H)，1.15(t，3H)，3.92(q，2H)，4.19(q，2H)，7.46(d，1H)，8.30(s，1H)，8.87(d，1H)，实施例12(1)将40ml的硝酸与40ml的浓硫酸混合液用冰水浴冷却，加入10g化合物3。反应液冷却至室温后搅拌1小时，再于50℃下搅拌1小时后，将其加入到冰水中，用氯仿萃取。将有机层用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到的结晶用甲醇重结晶，得到9.1g的1，3—二乙基—5—硝基氨基吡啶并[2，3—d]嘧啶—2，4—二酮。(2)将上述生成物5.3g溶于20ml硫酸中，在50℃下搅拌3小时。将反应液加入冰水中用28％的氨水中和后，用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥后，将溶剂蒸馏除去，得到的粗结晶用甲醇重结晶，得到3.3g的化合物65。熔点169—170℃NMR(DMSO-d6)1.17(t，3H)，1.20(t，3H)，3.94(q，2H)，4.26(q，2H)，8.81(bs，1H)，9.15(s，1H)，9.94(bs，1H).(3)将2.9g化合物65溶于60ml乙酸乙酯中，加入0.5g10％的钯—碳，在氢气存在条件下室温下搅拌1小时。用硅藻土除去催化剂，将滤液浓缩，析出的结晶用甲醇重结晶，得到1.6g化合物66。熔点；198—199℃NMR(DMSO-d6)1.14(t×2，3H×2)，3.92(q，2H)，4.15(q，2H)，4.62(bs，1H)，7.64(s，1H)，6.5-8.5(bs，2H).实施例13将6—氨基—5—甲酰基—1，3—二乙基尿嘧啶按特开昭63—45279号公报中的实施例5同样处理，得到化合物67。熔点203—204℃NMR(DMSO-d6)1.13(t，3H)，1.19(t，3H)，3.91(q，2H)，4.18(q，2H)，6.32(b，1H)，7.20(bs，2H)，7.88(d，1H).实施例14将3.0g的6—氨基—1，3—二乙基尿嘧啶与3.4g的2—乙氧亚甲基—2—氰基醋酸乙酯在氩气存在条件下，170℃下搅拌1小时。冷却后加入甲醇，过滤得到结晶，将干燥后得到的混合物用闪蒸塔精制后，用乙醇重结晶得到化合物68。熔点203—204.5℃NMR(DMSO-d6)1.13(t，3H)，1.20(t，3H)，1.34(t，3H)，3.89(q，2H)，4.16(q，2H)，4.29(q，2H)，7.98(bs，1H)，8.12(bs，1H)，8.52(s，1H).
下面对本发明中的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物的支气管扩张作用进行详细说明。
使土拨鼠放血致死，摘出其气管，将其沿着气管软骨切开，将4片宽约1mm的气管切片用丝线联结，作为气管平滑肌标本。将标本充满台式溶液，将其置于通有95％氧气和5％二氧化碳混合气体的马格纳斯槽内(31℃)，加上0.5g的拉力使其悬垂。放置0.5—1小时后，当基线稳定后，用组织胺二盐酸盐使之收缩，用等张转换器记录其等张性收缩。
对于被检验药品的支气管扩张作用的研究，以其对于收缩剂引起的持续收缩反应的舒张作用作为指标。即用浓度为10-4M的组织胺二盐酸盐使平滑肌的持续收缩反应达到一定程度后，用浓度为10-5M的被检验药品使之舒张，求出对于持续收缩值的舒张率，根据此舒张率的强度进行活性评价。
用经被检验药品作用舒张后的长度除以用组织胺二盐酸盐作用后收缩的支气管平滑肌的长度，其值即为舒张率。
下表1表示的是实验结果中的一例。
表1<
(2)抗过敏作用本发明化合物的抗过敏作用通过小鼠被动皮肤过敏反应(PCA)来评价。
在背部剃去毛的一组6只Wister系的雄性小鼠(6周)的背部皮内4个地方，给以用生理盐水稀释的抗DNP—Asc(2，4—二硝基苯基—Ascaris)溶液，使之产生被动过敏反应。被检验药品经口给药1小时后，静脉内给以DNP—Asc溶液(5mg/ml)与2％的偶氮盐溶液的当量混合物，使之产生PCA反应。30分钟后断头放血处死小鼠，切下蓝色斑部分，测定其漏出色素量。即用2N的氢氧化钾水溶液将皮肤溶解，加入2N的磷酸水溶液及丙酮，离心分离后，将所得上清液在620nm下通过测定其吸光度求得色素量，进而求得色素漏出的抑制率。
其结果，经口给以本发明化合物20mg/kg的给药组，与对照组相比较，可以观察到具有显著的抑制色素漏出的作用。(3)对于LTD4诱发的支气管收缩反应的抑制作用本发明化合物对于LTD4诱发的支气管收缩反应的抑制作用，根据采用哈特莱系雄性土拨鼠的Konzett and Rossler法的变换方法进行测定[Japan.J.Pharmacol.，Vol.30,537(1980)]。
其结果，对于由LTD4诱发产生的土拨鼠支气管的收缩反应，口服给以由通式(8)所表示的本发明的化合物，经过5小时后，可观察到与给药1小时后相同的强抑制作用。但是对于在本发明的化合物的7位上没有取代基的已知化合物情况下，给药5小时后几乎看不到支气管收缩抑制作用。该延长作用持续时间的效果，被认为是由通式(8)所表示的本发明化合物的7位上具有取代基这种构造上的特点所引起的。
通过以上药理实验结果，可清楚地知道本发明的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物具有优良的支气管扩张作用。对于特开昭63—45279号公报中记载的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物，已知其具有如前所述的抗过敏作用，该作用虽然能抑制并预防组织胺等化学传递物质质引起的哮喘症状的发病，但却不能扩张收缩的支气管，治疗呼吸困难。即本发明提供了一种能够直接作用于收缩的支气管平滑肌，使之舒张进而缓解哮喘发作时的呼吸困难症状的治疗药物，不只对于过敏性哮喘，对内因性哮喘的治疗均可应用，是一种有用性很高的支气管扩张药。
另外以一般式(1)到(8)表示的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物为新化合物，这些新化合物同时具有优良的支气管扩张作用及抗过敏作用，作为用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、过敏性皮肤疾病算各种过敏性疾病或支气管哮喘等的治疗药，是效果极高的物质。另外，用通式(8)表示的化合物具有持续时间长的特征，作为一种可减少每日给药次数及给药量的药品，其优点很多。[处方例]本发明化合物，可与适当的药用载体或稀释剂组合制成医药，可通过通常的任何方法制成制剂，可按用于口服或非口服给药途径的固体、半固体、液体或气体的剂形要求进行配药。
在配药处方中，也可使用本发明化合物的其药学上能允许的盐，本发明化合物即可单独也可适当组合使用，另外也可作为其他的医药活性成分的配合剂使用。
作为口服给药制剂，可以直接使用或与适当的添加剂如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉等常用赋形剂一起，以结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等作为粘合剂，以玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钠等作为崩解剂，以滑石粉、硬脂酸镁等作为润滑剂，配合其他的增量剂、润湿剂、缓冲剂、保存剂、香料等，可制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
作为注射剂，可制成水性溶剂或非水性溶剂，例如制成注射用蒸馏水、生理盐水、林格氏液、植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇等的溶液，或制成悬浊液。
另外根据患者的状态或疾病的种类，还可制成用于治疗的上述各种剂形之外的合适剂形，例如吸入剂、气雾剂、栓剂、软膏、湿敷剂、滴眼剂等适当的制剂。
本发明化合物的理想给药量根据给药对象、剂形、给药间隔等而变化，为达到理想效果，一般成人通常每日给以1到1000mg，优选的是能将5到500mg分为1次到数次口服给药。
另外对于注射剂等非口服给药的情况，由于受吸收等的影响，可给以上述口服给药量的3到10分之一。
以下表示含有以本发明化合物作为有效成分的医药组成物的处方例，本发明并未因此而受到限定。
>(充填入设计成每次吸入相当于10mg粉末的吸入容器中)
权利要求
1.一种含有以通式(A)所表示的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物或其药学上可允许的盐中的至少一种作为有效成分的支气管哮喘治疗剂， [式中，R1及R2分别表示相同的或者不同的氢原子、烷基或苄基，R3为氢原子、羟基、二烷基氨基亚甲基氨基或是—NH—X，其中X表示氢原子、烷基、链烯基、羟基、氨基、羟烷基、苄基或是酰基，R4表示氢原子、烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、苄氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧磺酰基、氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基或是磺基，R5表示氢原子、烷基或氨基。]
2.用通式(1)表示的化合物及其药学上可允许的盐， [式中Ra1及Rb1分别表示相同的或不同的烷基，Rc1表示氨基或烷氨基，Re1表示烷基。]
3.用通式(2)表示的化合物及其药学上可允许的盐， [Ra2及Rb2分别表示相同的或不同的烷基，Rd2表示烷氧羰基。]
4.用通式(3)表示的化合物及其药学上可允许的盐， [式中Rc3表示氨基，烷氨基或苄氨基。]
5.用通式(4)表示的吡啶并[2，3—d]嘧啶衍生物及其药学上可允许的盐， [式中Ra4及Rb4表示其中一个为氢原子且另一个为烷基，Rc4表示氨基或烷氨基。]
6.用通式(5)表示的化合物及其药学上可允许的盐， [式中Ra5及Rb5分别表示不同的烷基，Rc5表示氨基或烷氨基。]
7.用通式(6)表示的化合物及其药学上可允许的盐。 [式中Ra6表示氢原子或烷基，Rc6表示氨基烷氨基或苄氨基。]
8.用通式(7)表示的化合物及其药学上可允许的盐， [式中Ra7及Rb7分别表示相同的或不同的烷基，Rc7表示酰氨基、烷氨基、苄氨基或二烷基氨基亚甲基氨基。]物及其药学上可允许的盐。
9.用通式(8)表示的化合物及其药学上可允许的盐。 [式中Ra8及Rb8分别表示相同的或不同的烷基、Xc表示氢原子、烷基或酰基、Yd表示烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、苄氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧磺酰基、氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基或磺基。]
全文摘要
本发明提供了一种具有支气管扩张作用的速效哮喘治疗药。含有以通式(A)所表示的化合物及其药学上可允许的盐作为有效成分的支气管哮喘治疗剂。本发明支气管哮喘治疗剂可通过优良的支气管扩张作用缓解哮喘发作时的呼吸困难症状，不只对于过敏性哮喘，对内因性哮喘、外因性哮喘及尘埃性哮喘等各种支气管哮喘的治疗上均可使用。
文档编号A61K31/60GK1120436SQ9510704
公开日1996年4月17日 申请日期1995年6月16日 优先权日1994年6月17日
发明者古河和人, 长谷川泰介 申请人:日本脏器制药株式会社